Expressão quantitativa da toxicidade: Expressão quantitativa da toxicidade:

Dose-
Dose-resposta Dose-
Dose-resposta
OBJECTIVOS „ A toxicologia baseia-
baseia-se no princí
princípio que existe uma
Perceber a relaç
relaç
relação entre a reacç
reacção tó
tóxica (a resposta) e a
„ relação quantitativa entre a exposiç
exposição a uma
substância tó
tóxica e o efeito induzido.
induzido. quantidade de substância tó
tóxica recebida (a dose).

„ Compreender quais os tipos de curvas dose-

dose-resposta
NÍVEL PONTO FINAL
„ Interpretar curvas dose-
dose-resposta Molecular Inibição de um enzima
Celular Velocidade de proliferação, apoptose
„ Perceber o conceito de dose limiar Tecido ou órgão Aparecimento de tumores
Organismo Sobrevivência, qualidade de vida

„ Perceber a relaç
relação entre a dose eficaz e a dose letal ou tó
tóxica:
margem de seguranç
segurança e indice terapêutico

„ Perceber o conceito de hormese

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Forma da relação dose-resposta Premissas na obtenç

obtenção da relaç
relação dose-
dose-resposta

Dosagem Resposta
100 100 1. A resposta está
está relacionada causalmente com o composto.
composto.
90 90
(mg/kg) (%) 80 80 2. A magnitude da resposta está
está relacionada com a dose.
dose.
0,01 1 70 70 a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto quí químico
% R esp o sta

% R esp o sta

0,1 2 60 60
1 9 50
interage para produzir a resposta
50
4 29 40 40 b) A resposta tó
tóxica e a sua magnitude é funç
função da concentraç
concentração do
11 50 30 30 composto no local de actuaç
actuação
29 71 20 20
50 84 10 10 c) A concentraç
concentração no local de actuaç
actuação está
está relacionada com a dose
100 95 0 0 3. Existe um mémétodo de mediç
medição que permite quantificar a
200 98 0 200 400 600 800 1000 0,001 0,1 10 1000
toxicidade e um meio preciso de exprimir a toxicidade
1000 100 Dosagem (mg/kg) Dosagem (mg/kg)
100
90
80
70

% Resposta
Dosagem= dose em relação ao peso do animal 60
50
40
30
20
10
0
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (m g/kg)

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

1
 A resposta tó
tóxica é funç
função da concentraç
concentração do A resposta tó
tóxica é funç
função da concentraç
concentração do
composto no local de actuaç
actuação composto no local de actuaç
actuação
k1
R+T ⎯⎯
←⎯⎯
k2
→ RT Se a resposta ao efeito (e) é proporcional à concentraç
concentração de RT,
então:
R= receptor
T= composto tó
tóxico
e=k3[RT]
RT= complexo receptor-
receptor-composto tóxico;
k1 e k2 são as constantes de velocidade para a formaç
formação e dissociaç
dissociação do A resposta má
máxima (E
(Emax) ocorre quando todos os receptores estão
complexo ocupados:

Então temos que:

[R ] [T ] = k = K T Kt = cte de dissociaç Emax= k3 [Rt]
100
90
2
dissociação do complexo
[RT ] k 1
80
70

% Resposta
[RT ] Emax [T ]
60
50
Se [R
[Rt]=[R] + [RT], então Então:
Então: e = Emax e=
[R ] K T + [T ]
40
30

[RT ] = [T ]
t 20
10

[R t ] K T + [T ]
0
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (m g/kg)

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Medição das relações dose-resposta Curvas dose-resposta graduais (graded)

„ a resposta de um indiví
indivíduo a diversas doses de um Os grá
gráficos de curvas dose-
dose-
quí
químico resposta graduais:

„ Mostram a relaç
relação dose-
dose-resposta
„ Esta resposta é gradual (graded
(graded)) porque é medida numa escala para sujeitos testes individuais
contí
contínua para um largo intervalo de doses. „ Descrevem a actividade
toxicoló
toxicológica (ou farmacoló
farmacológica)
básica de um dado composto:
afinidade a receptores,
receptores,
„ a distribuiç
distribuição de respostas a doses diferentes numa potência,
potência, eficá
eficácia e
populaç
população de indiví
indivíduos. variabilidade.
variabilidade.
„ Os grá
gráficos de curvas dose-
dose-
resposta quantitativas també
também
„ Este tipo de tratamento é necessá
necessário quando o ponto final ilustram a interacç
interacção entre
medido é um efeito do tipo tudo ou nada (Quantal
(Quantal).
). diversos compostos.

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2
 Curvas dose-
dose-resposta graduais Utilidade das curvas dose-
dose-resposta graduais
Potência, eficá
eficácia, declive e variabilidade

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Curvas dose-
dose-resposta quantais
Utilidade das curvas dose-
dose-resposta graduais (“Tudo ou nada”
nada”)
Curvas de distribuiç
distribuição de frequência de resposta

Interacções entre xenobióticos

(Hipersensíveis) (Resistentes)

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3
 Curvas dose-resposta quantais Curvas dose-resposta quantais
Curvas cumulativas de distribuiç
distribuição de frequência de resposta Curvas com unidades probit

média ± 1 SD - 68,3% da população

média ± 2 SD - 95,5% da população
média ± 3 SD - 99,7% da população

NED – Normal Equivalent Deviations

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Curvas dose-resposta quantais Expressão da dosagem:

Curvas com unidades probit massa versus área de superfí
superfície
Massa Dosagem Dose Área de Dosagem
(g) (mg/kg) (mg/animal) superfície (mg/cm2)
(cm2)

Murganhos 20 100 2 46 0,043

Ratos 200 100 20 325 0,061
Cobaios 400 100 40 565 0,071
Coelhos 1500 100 150 1270 0,118
Gatos 2000 100 200 1380 0,145
Macacos 4000 100 400 2980 0,134
Cães 12000 100 1200 5770 0,207
Humanos 70000 100 7000 18000 0,388

A área de superfície é proporcional à (massa corporal)2/3

A mesma dose dada a humanos e a murganhos numa base de massa

(mg/kg) será cerca de 10 vezes superior em humanos do que em
murganhos, se for expressa por área de superfície (mg/cm2).

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4
 Forma da curva dose-resposta Forma da curva dose-resposta
Nutrientes essenciais Hormese

HORMESE - relação dose-resposta em

que há efeitos benéficos ou estimulantes
a doses baixas, mas efeitos adversos a
doses altas,

Curva dose-resposta em U.

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Forma da curva dose-resposta Forma da curva dose-resposta

Dose limiar Dose limiar
„ NOAEL (No Observed Adverse
Effect Level) = Nível de efeito
adverso não observado. Dose
mais alta experimental onde
não se observa efeito adverso

„ LOAEL (Lowest Adverse

Observed Effect Level) = Nível
mínimo de efeito adverso
observado. Dose mais baixa
experimental onde se observa
efeito adverso

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5
 Comparaç
Comparação das diferentes respostas à dose
Índice terapêutico e margem de seguranç
segurança

„ Índice Terapêutico = LD50/ED50 ou TD50/ED50

„ Margem de seguranç
segurança = LD1/ED99 ou TD1/ED99

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