Farmacologia dos Canais Iónicos

1 – Canais de K+ dependentes de voltagem e arritmias

Torsades de Pointes (TdP)
A TdP é um tipo de taquiarritmia ventricular que surge normalmente na sequência de
prolongamento do intervalo QT. Pode resultar de LQTS (long QT syndrome) congénito ou adquirido.

Em termos de evolução clínica, pode cessar espontaneamente ou evoluir para fibrilação

ventricular e paragem cardíaca com morte súbita.

O LQTS congénito tem variadas causas, mas importa destacar nesta UC o papel de numerosos
fármacos (antiarrítmicos, antibióticos, anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos e neurolépticos)
na génese de LQTS adquirido.

Embora seja um fenómeno raro, é importante ser estudado por estar associado a fármacos
amplamente utilizados, sendo perigoso e potencialmente fatal.

LQTS adquirido e TdP: mecanismo

No coração, as correntes outward de potássio (especialmente IKr e IKs) são responsáveis pela
repolarização dos cardiomiócitos.

Alguns fármacos causam inibição dos canais delayed rectifier de K+ (IKr e IKs), prolongando o
potencial de ação, o que pode ter efeitos pró-arrítmicos (por activação precoce de correntes
despolarizantes e eventual fenómeno de reentrada e Torsades de Pointes).

Estes fenómenos arrítmicos são mais comuns nas células M (conjunto de cardiomiócitos
ventriculares) e na rede de His-Purkinje, visto serem mais suscetíveis ao prolongamento do
potencial de ação.

Fármacos que causam TdP: antiarrítmicos

Curiosamente, esta é a classe de fármacos mais vulgarmente implicada em Torsade de
Pointes e outras arritmias ventriculares.

Estes fármacos dividem.se em 3 grupos: 1A, 1C e 3.

Os fármacos do tipo 1A podem causar TdP não dependente da dose (ex. quinidina,
procainamida, disopiramida, ajmaline), tendo sido reportados casos de TdP para todos os fámacos
do grupo. A incidência de TdP dentro do grupo é muito concordante.

Os fármacos do tipo 3 podem causar TdP dependente da dose (ex. sotalol, dofetilide),
contrariamente ao grupo 1A. Foram reportados casos de TdP para todos os fármacos do grupo. A
incidência de TdP é variável dentro do grupo (ex. amiodarona menor do que sotalol). A amiodarona
(e azimilide) causa TdP maioritariamente em pacientes com fatores de risco.
Fármacos que causam TdP: anti-histamínicos
Alguns anti-histamínicos não sedativos/ de segunda geração podem causar TdP,
especialmente terfenadina e astemizole.

TdP pode ocorrer com doses excessivas ou em doses normais se combinadas com fármacos
que aumentam o intervalo QT ou que inibem o citocromo P450 (imidazole, antifúngicos, macrólidos)
ou em pacientes com comorbilidades (insuficiência hepática ou LQTS congénito, por exemplo).

Dentro dos anti-histamínicos, temos fármacos de alto risco (terfenadina e astemizole), baixo
risco (azelastine e mizolastine) e outros que provavelmente não estão associados a TdP (loratadina,
cetirizina, ebastina e fexofenadina).

Fármacos que causam TdP: antimicrobianos

Dentro dos antimicrobianos, houve já relatos de prolongamento do intervalo QT e TdP com a
administração de antibióticos (macrólidos e fluoroquinolonas), antifúngicos e antimaláricos,
embora tais consequências sejam raras.

Dentro dos macrólidos, a eritromicina e claritromicina aumentam o QT de forma semelhante

aos antiarrítmicos e anti-histamínicos.

No grupo das fluoroquinolonas, a sparfloxacina pode causar TdP dependente da dose, em

pacientes de risco.

Já os antifúngicos cetoconazole e itraconazole aumentam o QT por bloqueio do IKr e inibem

o CYP3A4, não devendo, portanto, ser combinados com outros fármacos que aumentem o intervalo
QT.

Por fim, os antimaláricos quinidina e halofantrina causam aumento do QT dependente da

dose, devendo haver monitorização com ECG. O risco de TdP está aumentado na IR.

Fármacos que causam TdP: antidepressivos tricíclicos

Também os antidepressivos amitriptilina, doxepina, desipramina, imipramina e clomipramina
foram implicados na génese de TdP, estando esta dependente da relação com o metabolismo rápido
ou lento pelas enzimas microssomais hepáticas.

Fármacos que causam TdP: neurolépticos

Os neurolépticos podem estar associados a prolongamento do intervalo QT, TdP e
morte súbita em doses terapêuticas e overdose.

Os fármacos geralmente implicados são fenotiazinas, tioridazina, haloperidol,

clorpromazina, trifluoperazina, periciclina, proclorperazina e flufenazina.

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 A tioridazida é o fármaco mais potente, podendo causar bradicardia, bloqueio AV,
prolongamento acentuado do QT, taquicardia e fibrilação ventricular (em doses tóxicas) e TdP (em
doses normais ou tóxicas).

Fármacos que causam TdP: pró-cinéticos

A cisaprida (composto semelhante à procainamida), que foi, entretanto,
descontinuada por poder causar TdP, era usada para o refluxo gastroesofágico e gastroparesia.

Prevenção de TdP causada por fármacos

Para evitar a TdP causada por fármacos, não se devem exceder as doses recomendadas e deve
evitar-se o uso em pacientes de risco (ex. doença cardíaca prévia) e a conjugação com fármacos
inibidores do citocromo P450, prolongadores do intervalo QT e fármacos que causam distúrbios
eletrolíticos.

Deve ser feita a monitorização dos níveis de potássio aquando do uso concomitante de
diuréticos não poupadores de potássio e ECG antes e depois do início ou aumento de dose.

Tratamento da TdP causada por fármacos

Após diagnóstico de TdP causada por fármacos, deve-se: parar a utilização do fármaco,
restabelecer a concentração de potássio (4,5-5 mmol/L) e dar magnésio intravenoso (1-2g).

Em casos resistentes, pode haver necessidade de instalar um pacemaker temporário.

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2 – Corrente “pacemaker” ou “funny” e angina de peito

Corrente funny (If)

O pacemaking cardíaco é o resultado da atividade elétrica das células
pacemaker, que, por sua vez, são determinadas pela interação de diversas correntes
iónicas, bombas e trocadores iónicos, todos contribuindo ultimamente para a geração
de potenciais de ação espontâneos e repetitivos. Dos mecanismos que estão na base
daquilo que é necessário para que este pacemaking ocorra, a corrente “funny” ocupa
um lugar de destaque. A corrente “pacemaker” ou “funny” (If) é uma corrente de
entrada mista de sódio e potássio, tendo sindo primeiramente descoberta ao nível do
nó sino-auricular, sendo, no entanto, também expressa funcionalmente ao nível do nó
auriculoventricular e no sistema de condução. O seu papel centra-se na geração de
atividade espontânea cardíaca e na modulação da frequência cardíaca.
O seu nome, “funny”, foi-lhe atribuído como resultado das propriedades
invulgares desta corrente comparativamente a outros sistemas conhecidos na época,
nomeadamente:
- Permeabilidade mista a Na+ e K+;
- Ativação pela hiperpolarização;
- Cinética de ativação e desativação lenta.

Para além da If da fase inicial da

despolarização diastólica, o potencial de ação
é também da responsabilidade de correntes na
fase tardia: Ca2+ tipos L e T. As correntes de K+
são responsáveis pela fase de repolarização. O
MDP (Maximum diastolic potential) ocorre
quando as correntes IK e If se igualam.

Canais f
Os canais f possuem como subunidades
estruturais os canais de nucleotídeos cíclicos ativados
por hiperpolarização (isoformas HCN1 a 4). A HCN4
expressa-se maioritariamente no nó sino-auricular e,
numa escala menor, HCN2 no tecido de condução.
Estes canais são ativados pela hiperpolarização (no
limiar de -45mV e completamente a -110 mV) e via
AMPc (modulação autonómica).

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 Na modulação autonómica, a estimulação beta-adrenérgica leva à ativação da
Adenil Cíclase e consequente aumento do AMPc. Por sua vez, o AMPc ativa os HCN,
promovendo o aumento do declive da fase inicial da curva de despolarização diastólica.
Tal culmina no aumento do cronotropismo e diminuição da duração da diástole. Uma
estimulação colinérgica gera efeitos opostos.
A clonagem dos canais f revelou a existência de um domínio de ligação
nucleótico cíclico no terminal C das isoformas de HCN, através do qual o cAMP se liga,
facilitando a abertura do canal através da deslocação a curva de probabilidade de
abertura do canal para voltagens mais positivas.

Justificação Clínica para a Inibição da corrente If e Redução da FC

A frequência cardíaca é dos principais determinantes das necessidades de

oxigénio e o seu aumento é responsável pelo pior prognóstico em doenças
cardiovasculares. Assim, a inibição da corrente “pacemaker” torna-se uma favorável
opção para tratamento de doenças cardíacas isquémicas. A redução do cronotropismo
conduz à diminuição da isquemia miocárdica e melhor função ventricular esquerda.
Além disso, esta redução proporciona um aumento da duração diástole, promovendo
mais fornecimento de oxigénio e melhor perfusão do subendocárdico e ventrículo
esquerdo.
Os bloqueadores beta-adrenérgicos e os antagonistas dos canais de cálcio têm
ação negativa sobre o cronotropismo. Contudo, nenhum dos tratamentos tradicionais
usados para reduzir a isquemia do miocárdio ou para melhorar a função ventricular
esquerda realmente reduzem a frequência cardíaca isoladamente, isto é, são não-
específicos, pelo que, para além de uma redução da FC, têm outros efeitos no sistema
cardiovascular, alguns dos quais podem ser intoleráveis ou mesmo deletérios em alguns
pacientes.

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 A alinidina, ZD7288, zatebradina e ivabradina são fármacos inibidores dos
canais f que foram desenvolvidos como alternativas. Os primeiros três, reduzem o
cronotropismo, mas carecem de especificidade e apresentam vários efeitos adversos
(perturbações visuais).

A ivabradina foi a última a ser desenvolvida, sendo altamente específica para

os canais If, bloqueando-os de uma forma dependente da concentração e da voltagem,
sem efeitos laterais significantes. Constitui, desta forma, uma terapêutica validada para
angina de peito crónica estável e prevenção. Ao contrário dos outros, não ocorre
alteração da duração do potencial de ação, contractilidade, pressão sanguínea ou da
resistência vascular periférica.
Este fármaco vai bloquear os canais f abertos e precisa de entrar no canal pelo
lado intracelular para atingir o seu local de ligação. Uma característica incomum do
bloqueio do canal f pela ivabradina é que a dependência acentuada da voltagem (o
bloqueio é forte na despolarização e fraco na hiperpolarização) não reflete uma
dependência da voltagem per se, mas sim uma dependência da "corrente".
Dado que a pHs fisiológicos a ivabradina apresenta uma carga positiva, as
moléculas deste fármaco são “kicked in” para o seu local de ligação por um mecanismo
que envolve interações eletrostáticas com iões permeantes durante a despolarização,
quando a corrente é outward, e são “kicked out” durante a hiperpolarização, quando a
corrente é inward. A necessidade de canais abertos para que o bloqueio ocorra,
requerendo hiperpolarização, e o bloqueio dependente da corrente, que requer

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despolarização, aparentam ser, à primeira vista, propriedades contrastantes. No
entanto, são a base para o que é descrito como o bloqueio dependente do uso, uma
propriedade segundo a qual durante a repetição de ciclos de abertura/fecho dos canais
o bloqueio se “acumula”, sendo que a extensão do mesmo é tanto maior quanto maior
for a frequência destes ciclos; ou seja, o efeito da ivrabradina é maior para FC mais
elevadas.

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 3 – Canais Epiteliais de Sódio
Os canais epiteliais de sódio – ENaCs - encontram-se
expressos nas membranas luminais das células do Tubo Distal e
Ducto Coletor. São compostos por 3 subunidades: α ou δ, β e γ,
sendo que existem várias variantes moleculares das mesmas,
mas que, na sua maioria, não parecem ter qualquer associação
significativa com a génese de quadros de hipertensão. Estes
canais são seletivamente permeáveis ao sódio, promovendo a
sua reabsorção. Aquando da entrada de sódio para o interior das células tubulares renais,
desencadeia-se uma despolarização da membrana luminal, com consequente geração de uma
diferença de potencial transepitelial luminal negativa que promove a secreção de potássio para o
lúmen tubular.
Existem dois fatores que justificam um possível papel crucial dos ENaCs na génese de
hipertensão:
• Localização no nefrónio: distalmente à localização dos ENaCs no nefrónio não existe mais nenhum
mecanismo/transportador capaz de reajustar uma eventual perda do balanço na reabsorção do
sódio ocorrida à conta dos ENaCs
• Regulação pela aldosterona: aldosterona promove o aumento da reabsorção de sódio e excreção
de potássio (conduz a um aumento da expressão dos ENaCs por ligação aos recetores dos
mineralocorticoides)
Para além da aldosterona (regulador fisiológico major dos ENaCs), existem ainda outros
modeladores dos canais epiteliais de sódio:
• Insulina: em concentrações elevadas pode ativar o ENaC, sobre estimulando a reabsorção de sódio
e secreção de potássio; associado, por exemplo, a níveis elevados de insulina em casos de obesidade
com insensibilidade à insulina
• Plasmina: origina-se a partir do plasminogénio anormalmente filtrado em condições que cursam
com albuminúria (ex.: DM tipo II), tendo capacidade de ativar proteoliticamente os ENaCs dos
ductos coletores
No que conta ao mecanismo do envolvimento dos ENaCs na génese de hipertensão, foi
proposto um Two-Hit Model para a explicação do mesmo. Este modelo diz-nos que são necessárias
que duas condições se verifiquem para que um quadro de hipertensão se instale. Por um lado,
temos de ter um aumento da reabsorção de sódio num local proximal do nefrónio ou ao nível do
próprio ENaC. Por outro lado, é necessário que se verifique uma falha na parte da adaptação da
secreção da aldosterona às maiores quantidades de sódio que estão a ser reabsorvidas. Este último
fator leva a que o ENaC fique a operar a um nível inapropriadamente elevado.

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 Sendo assim, ou estamos perante um caso de pressões arteriais normais porque a reabsorção
de sódio a nível renal está normal [1.] ou, estando aumentada, é colmatada com uma diminuição
proporcional da secreção de aldosterona com efeitos a nível do ENaC que conduzem a uma menor
reabsorção de sódio [2.]. Estaremos
perante uma situação de hipertensão
quando, face a uma reabsorção
aumentada de sódio, não temos um
ajuste adequado na diminuição da
secreção de aldosterona [3.]. Este
último caso pode ocorrer, por exemplo,
numa situação de hiperaldosterenismo
primário.

O ENaC pode ainda estar envolvido na génese da hipertensão por mecanismos não
relacionados com a aldosterona, nomeadamente como acontece na Síndrome de Liddle. Esta
caracteriza-se por ser uma condição autossómica dominante em que ocorrem mutações nos genes
SCNN1B ou SCNN1G, com alterações nas subunidades β e γ que fazem com que os ENaCs não sejam
internalizados ou degradados. Isto conduz a um aumento do número destes canais epiteliais com
consequente aumento da reabsorção de sódio e génese de uma hipertensão severa resistente às
terapias convencionais

Farmacologia
Como uma das opções terapêuticas indicadas para situações de Hipertensão temos os
diuréticos (segunda classe mais prescrita de anti hipertensores). Por definição, estes são fármacos
que aumentam o fluxo urinário, sendo que, para serem clinicamente úteis, também devem
aumentar a excreção de sódio e de um outro ião (normalmente o cloro). Existem diversas classes
de diuréticos:
• Inibidores da Anídrase Carbónica – acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida
• Diuréticos Osmóticos – glicerina, isosorbida, manitol, ureia
• Diuréticos de Ansa – furosemida, bumetadina, ácido etacrínico, torsemida
• Inibidores do Simporter Na+/Cl-
• Tiazídicos – hidroclorotiazida
• Tipo Tiazídicos – clortalidona, indapamida
• Diuréticos Poupadores de Potássio
• Inibidores dos ENaCs – triamtereno, amilorida
• Antagonistas da aldosterona – espironolactona, eplerenona
• Inibidores dos canais catiónicos não-específicos – carperitide, nesiritide, ularitide

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Diuréticos Poupadores de Potássio
A característica da poupança de potássio
prende-se com o facto de os fármacos em causa
conduzirem direta ou indiretamente a uma menor
atividade dos ENaCs. Quando comparados com
suplementos de potássio, os diuréticos poupadores de
potássio são mais eficientes na manutenção dos níveis
de potássio sérico e intracelular.
A adição da toma de um diurético poupador de
potássio evita a ectopia ventricular esquerda e morte
súbita potencialmente causadas pelos diuréticos
tiazídicos e tipo tiazídicos. Para além disso, já foi
demonstrado que a associação de amilorida ou
triamtereno à hidroclorotiazida reduz eventos
cardiovasculares, quando comparado com um
placebo. Em casos de hipertensão resistente, tanto a
espironolactona como a amilorida demonstraram ser
úteis como adjuvantes à terapia já instituída, sendo que, quando tomadas as duas em conjunto,
estas demonstraram ter efeitos aditivos, sem ocorrência de interações farmacológicas. Isto é
relevante, nomeadamente para certas populações como as dos indivíduos negros onde a
hipertensão é mais prevalente e menos controlada.

Inibidores dos ENaCs

Tanto a amilorida como o triamtereno causam uma inibição
direta dos ENaCs, culminando com um aumento da excreção de
sódio e diminuição da excreção de potássio. Para além disto, a toma
destes diuréticos está associada a um aumento secundário da
secreção de aldosterona e de renina.
Estudos demonstraram que, para além de baixar a tensão
arterial, a amilorida também diminui a excreção e ativação do
plasminogénio na urina e o rácio albumina/creatinina, sendo um
adjuvante relevante na medicação para o tratamento de hipertensão
resistente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo II e
microalbuminuria.
Indicações: Hipertensão com perda de potássio e/ou magnésio; Síndrome de Liddle
Contra-indicações: Hipercalémia (> 5mmol/l); Uso concomitante de ACEIs ou ARBs; Falência renal
avançada; Gravidez (principalmente no caso do triamtereno)
Efeitos adversos: Aumento dos níveis séricos de K+, Cl-, H+; Náusea, flatulência, rash cutâneo;
nefrolitíase (com triamtereno)

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Antagonistas da Aldosterona
Tanto a espironolactona como a eplerenona inibem competitivamente a ligação da
aldosterona aos MR, bloqueando os efeitos biológicos da aldosterona. Sendo assim, atuam no
sentido de atenuar a reabsorção de sódio e água. A espironolactona e a eplerenona constituem os
únicos diuréticos que não necessitam de passar para o lúmen tubular para exercer os seus efeitos.
A Espironolactona exerce, então, o seu efeito anti hipertensor via dois mecanismos: por um
lado, pela sua ação nos recetores dos mineralocorticoides ao nível da junção do Tubo Contornado
Distal com o Ducto Coletor; por outro lado, pela atuação direta nos recetores das arteríolas, onde
antagoniza a vasoconstrição mediada pela aldosterona. Estudos demonstraram que a
espironolactona reduz a mortalidade total e morte súbita em casos de insuficiência cardíaca
avançada. Já em pacientes em hemodiálise, apesar de não alterar a tensão arterial, diminui o
outcome primário de morte e hospitalização por eventos cardiovasculares. A Espironolactona está
ainda associada a outros benefícios não relacionados com a tensão arterial: redução da proteinúria
na “doença renal proteinúrica”; redução de albuminúria em diabetes tipo I; normalização da
hipertrofia ventricular esquerda no aldosterenismo primário e “low-renin hypertension”; prevenção
de ativação simpática induzida por clortalidona e resistência à insulina em indivíduos hipertensos.
Indicações: Hipertensão com perda de potássio e/ou magnésio; Hipertensão resistente;
Aldosteronismo primário e excesso de outros mineralocorticoides; Insuficiência cardíaca congestiva
Contra indicações: Ginecomastia e Libido diminuído em homens (com espironolactona)

Mudanças relativas ao estado baseline no que conta a pressões arteriais sistólica e diastólica, níveis plasmáticos de
atividade de renina e aldosterona, níveis plasmáticos de potássio e creatinina durante o tratamento

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4 - Canais de Ca2+ dependentes da voltagem, epilepsia e dor neuropática (ligandos
da subunidade α2δ: gabapentina, pregabalina)
Canais de Ca2+ Dependentes da Voltagem
Os Canais de Ca2+ Dependentes da
Voltagem são ativados pela
despolarização da membrana e estão
envolvidos em várias vias de sinalização,
secreção, contração, neurotransmissão,
transcrição de genes, etc.
São constituídos por uma
subunidade α1 com 4 domínios
homólogos, cada um com 6 segmentos
transmembranares (Segmentos S1-S4:
zona de deteção de voltagem e
Segmentos S5-S6: poro). Para além da
subunidade α, temos como subunidades auxiliares as seguintes: β, γ e α2δ. A subunidade β é uma
proteína intracelular que medeia a modulação da subunidade α1, a subunidade Ὑ é uma
glicoproteína com 4 segmentos transmembranares e a subunidade α2δ consiste numa proteína α2
extracelular N-glicosilada ligada a uma proteína transmembranar δ(delta). A gabapentina e
pregabalina ligam-se a esta subunidade.
Existem 10 subtipos da subunidade α1 codificadas por 10 genes homólogos de 3 famílias
diferentes. Para cada subunidade α1 existe uma subunidade α2δ. Existem 4 subtipos da subunidade
α2δ, mas a Gabapentina e a pregabalina ligam-se apenas ao 1º (principal) e ao 2º subtipo,
bloqueando os canais que os possuem, diminuindo a libertação de neurotransmissão e atenuando
a excitabilidade pós-sináptica. A arginina 217 é necessária para a ligam-se destes fármacos à
subunidade.

Epilepsia
É um grupo de transtornos neurológicos crónicos que afetam 1% da população mundial e são
caracterizados por crises epiléticas de duração e intensidade variável, que vão desde episódios de
curta duração e praticamente impercetíveis até longos períodos de agitação vigorosa. As crises
resultam de um desequilíbrio entre os mecanismos excitatórios e inibitórios, com predomínio dos
excitatórios.

Dor neuropática
É Provocada por disfunção do sistema nervoso central ou periférico. Tem várias causas como
danos na espinal medula, diabetes, infeções (ex.: HIV, Herpes Zooster), esclerose múltipla,
cancro...). Nesta patologia, a via nervosa está danificada e emite sinais anormais ao cérebro, devido
a uma desregulação da atividade das células nervosas, que são interpretados como dor.

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Gabapentina e Pregabalina
São derivados do GABA. A Gabapentina inicialmente foi sintetizada como agente GABA
mimético que conseguisse ultrapassar a BHE e a Pregabalina surgiu posteriormente, apresentando
o mesmo perfil farmacológico.
Não atuam nos recetores GABA,
nem são convertidos
metabolicamente em GABA,
contudo, interferem com a
libertação de GABA das
estruturas sinápticas.
Mecanismo de ação
(a) Num neurónio com
funcionamento normal, os
canais de Ca2+ abrem-se na
resposta a potencias de
ação, permitindo o influxo
de cálcio que faz com que
haja libertação de
neurotransmissores para a
sinapse.
(b) Em circunstâncias de
hiperexcitabilidade ou
condições patológicas, os
canais de cálcio abrem mais
rápido e de forma sustentada repetidamente, o que leva a excesso de influxo de cálcio,
aumentando de forma marcada a libertação de neurotransmissores.
(c) A ligação da Gabapentina e da Pregabalina à subunidade α2δ, modifica
alostericamente os canais de cálcio e reduz o excesso de influxo de cálcio. De realçar
que este fenómeno só acontece quando os canais estão sensibilizados, ou seja, em
situações patológicas, poupando o resto do organismo saudável.
Farmacocinética
A absorção no trato digestivo e distribuição através da barreira hematoencefálica dependente
do transportador de L-aminoácidos e têm pouca variação interindividual na absorção oral. Não
induzem enzimas hepáticas, nem são metabolizadas, não se ligam a proteínas plasmáticas e não
interagem com outros fármacos. São eliminadas por via renal, com semivida de 6 horas. Têm poucas
reações adversas, podendo dar sonolência, ataxia, tonturas e cefaleias.

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Uso Terapêutico
 Epilepsia
 Crises parciais, com ou sem generalização.
 Dor neuropática
 Neuropatia diabética, pós-terapêutica, trigeminal, associada a neoplasias e à
esclerose múltipla.
 Condições neurológicas e psiquiátricas
 Perturbações do movimento, enxaquecas (profilaxia), dependência da cocaína,
desordens bipolares e perturbações do sono.

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