CÂNCER DE PÂNCREAS

Daniel da Motta Girardi

Gustavo dos Santos Fernandes
Patricia Izetti
Ricardo Vilela
Luiza Dib

INTRODUÇÃO
O pâncreas apresenta funções exócrinas e endócrinas, e 95% dos tumores malignos
se originam do pâncreas exócrino. Adenocarcinoma é a principal histologia e será tema
deste capítulo. Dentre os tumores exócrinos, 90% têm origem no ducto pancreático, e 85%
deles são adenocarcinomas ductais. Entre os tipos histológicos menos frequentes, estão o
carcinoma de células acinares, o pancreatoblastoma, o carcinoma sólido pseudopapilífero e
o cistoadenocarcinoma seroso.1 As neoplasias endócrinas do pâncreas serão abordadas em
capítulo específico.
O câncer de pâncreas é a neoplasia mais letal do trato gastrointestinal. No momento do
diagnóstico, menos de 20% dos casos são ressecáveis; os demais são irressecáveis ou metas-
táticos.2 A detecção precoce e o tratamento cirúrgico são as únicas opções curativas, porém
as taxas de recorrência beiram os 80%, e a sobrevida global (SG) em cinco anos para esses
pacientes é de apenas 14%.2 Apenas 20% a 30% das recorrências são locais; a maioria recorre
sistemicamente.3 No cenário metastático, ou de neoplasia inoperável, a doença é fatal e
mesmo com a incorporação de novas drogas nas últimas décadas, a sobrevida mediana
permanece inferior a um ano.4
O tabagismo é um dos principais fatores de risco para o câncer de pâncreas. Estima
se que 26% a 30% dos casos estejam relacionados ao tabagismo.5 O risco de desenvolvi-
mento da doença também aumenta com a idade: 80% dos casos ocorrem em pacientes
entre 60 e 80 anos; raramente ocorre antes do 40 anos de idade.5 A obesidade [índice de
massa corporal (IMC) > 30] também aumenta o risco em 2,08 vezes em relação a pessoas
com IMC < 25.5 Diabetes, tanto do tipo I quanto do tipo II, aumenta em cerca de duas vezes
o risco desenvolver a doença.5 Outros fatores com resultados contraditórios em estudos são
a infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) e a ingestão excessiva de carne processada.5
Cerca de 5% a 10% dos casos podem estar relacionados a uma causa hereditária.5 Indiví-
duos com pelo menos dois parentes de primeiro grau com câncer de pâncreas têm o dobro

1
2 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

de risco de desenvolvimento da doença.5 Além disso, várias síndromes familiares estão

associadas com câncer de pâncreas, sendo as principais: síndrome de Lynch, síndrome de
PeutzJeghers, mutações do BRCA2, síndrome de LiFraumeni, síndrome familiar atípica do
múltiplo melanoma mole e adenoma familiar polipoide.5

EPIDEMIOLOGIA
O câncer de pâncreas é responsável por 2% das neoplasias malignas e corresponde a 4%
do total de mortes por essa doença. Em cerca de dois terços dos casos, o tumor acomete a
cabeça pancreática e em um terço, o corpo e a cauda.6
Os casos de câncer de pâncreas têm aumentado com o passar dos anos, sendo regis-
trado um aumento de 87% da estimativa de incidência ao longo do período de 2005 a 2012.
Foram estimados, para 2012, 6.284 casos, atingindo de maneira semelhante homens e
mulheres (51% dos casos ocorrem em homens).7 A incidência estimada da doença varia de
acordo com a idade, passando de 10 casos para cada 100.000 habitantes entre os 40 e 50
anos para 116 para cada 100.000 habitantes acima dos 80 anos.6 As maiores taxas de inci-
dência foram encontradas nas regiões Sul e Sudeste, seguidas pelo CentroOeste e, final-
mente, pelo Nordeste e Norte.7

EXAMES PARA ESTADIAMENTO:

 Tomografia computadorizada (TC) de abdome: além de estadiamento, permite
definir a ressecabilidade do tumor (acurácia de 80% a 90%).8 O exame trifásico (fase
arterial, arterial tardia e venosa) é a modalidade mais indicada com sensibilidade
de 89% a 97%.9
 Ressonância nuclear magnética (RNM): pode ser utilizada na impossibilidade
de realização do exame tomográfico. Parece ter auxílio na detecção de lesões
pequenas que têm a visualização mais difícil pela tomografa.9
 Tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia por emissão de pósi-
trons/tomografia computadorizada (PET/CT): vêm sendo usadas de maneira cres-
cente para diagnóstico e estadiamento, porém ainda não são usadas de rotina. A
PET/CT é mais sensível do que a PET sozinha e pode auxiliar na detecção de
doença metastática inicial. 9 O estudo PETPANC, apresentado na Sociedade
Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2016, demonstrou sensibilidade
de 92,7% e especificidade de 75,8% para o diagnóstico. Além disso, foi associado
à melhora do estadiamento, evitando uma ressecção fútil em 20% dos pacientes
com intenção cirúrgica inicial. Nesse trabalho, a análise de custo efetividade se
mostrou favorável para a realização de PET para diagnóstico e estadiamento do
câncer de pâncreas.10
 Ultrassonografia endoscópica (EUS): não é necessária de rotina, sendo empre-
gada de forma complementar à TC de abdome para melhor avaliação de invasão
vascular e/ou de linfonodos. Pode auxiliar também na realização de biópsia
durante a investigação inicial.
 CÂNCER DE PÂNCREAS 3

 Laparoscopia de estadiamento não é rotina em todos os centros, mas pode ser

utilizada, especialmente em pacientes com risco elevado de doença disseminada e
em pacientes com dúvidas em relação à ressecabilidade.
 Radiografa de tórax: usada para avaliação de acometimento pulmonar. A tomo-
grafia de tórax sem contraste é uma alternativa à radiografa para o estadiamento.

Tabela 1. Estadiamento para câncer de pâncreas (AJCC- 7a edição)

Tumor Primário (T)
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado ao pâncreas < 2cm
T2 Tumor limitado ao pâncreas > 2cm
T3 Tumor se estende além do pâncreas, sem acometer tronco celíaco ou artéria mesentérica superior
T4 Tumor se estende além do pâncreas, acometendo acometer tronco celíaco ou artéria mesentérica superior

Linfonodos regionais (N)

N0 Ausência de linfonodo regionais metastáticos
N1 Presença de linfonodo regionais metastáticos

Metástase à distância
M0 Sem evidência de metástase a distância
M1 Presença de metástase a distância

Agrupamento TNM para câncer de pâncreas

Estádio T N M
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1-3 N1 M0
III T4 Qualquer N M0
IV Qualquer T Qualquer N M1

TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALIZADA RESSECÁVEL

Após cuidadosa avaliação inicial e estadiamento, o câncer de pâncreas pode ser divi-
dido em ressecável, marginalmente ressecável (borderline) e irressecável (localmente avan-
çados e metastáticos).11 Os tumores marginalmente ressecáveis são aqueles em estádio III
4 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

com envolvimento menor que 180 graus da artéria mesentérica superior ou tronco celíaco
ou com pequeno envolvimento da artéria hepática, da veia mesentérica superior, da veia
porta ou da confluência desses vasos. 11 Aqueles considerados irressecáveis são os que
envolvem em mais de 180 graus a artéria mesentérica superior ou o tronco celíaco ou no
caso de qualquer outro envolvimento vascular não passível de reconstrução.11
Para os tumores ressecáveis, o tratamento padrão consiste em ressecção cirúrgica,
realizada por equipe cirúrgica especializada, seguida de quimioterapia adjuvante, sendo
esse o único tratamento potencialmente curativo. Dessa forma, o tratamento cirúrgico
radical nesse cenário sempre deve ser oferecido a todos os pacientes. A quimioterapia adju-
vante é considerada o tratamento padrão após a cirurgia. A radioterapia tem papel questio-
nável. O uso da gencitabina baseia-se no estudo de fase III CONKO-001, que demonstrou
ganho em SG para o braço que recebeu seis ciclos de gencitabina adjuvante em relação ao
grupo que permaneceu em observação (22,8 meses vs. 20,2 meses, p = 0,005); em cinco
anos a SG estimada era de 21% versus 9%, respectivamente12 (grau de recomendação 1iA).
O uso de quimioterapia adjuvante com 5-fuorouracil (5-FU) e leucovorin (LV) foi
avaliado no estudo ESPAC-1, com ganho em SG para o braço que recebeu quimioterapia
versus o braço de observação13 (grau de recomendação 1iA). O estudo de fase III ESPAC-3
comparou os esquemas de 5-FU e LV com gencitabina. Nesse estudo, que incluiu 1.088
pacientes, não foi observada diferença estatística em SG para os dois braços (23 vs. 23,6
meses para os braços de 5-FU + LV e gencitabina, respectivamente; p = 0,39); mais pacientes
no grupo 5-FU e LV apresentaram efeitos adversos sérios em comparação com os que rece-
beram gencitabina (14% vs. 7,5%, p < 0,001)14 (grau de recomendação 1iD).
O estudo ESPAC-4 comparou, em 730 pacientes, a combinação de capecitabina +
gencitabina versus gencitabina monodroga. Houve ganho estatisticamente significativo em
SG para o braço da combinação em relação ao braço controle (28,0 vs. 25,5 meses, p =
0,032), com SG em cinco anos de 28,8% para o braço combinação versus 16,3% para o braço
que recebeu gencitabina monodroga15 (grau de recomendação 1iA).
No congresso da ASCO de 2018 foi apresentado o estudo de fase III PRODIGE 24/
CCTG PA.6. O estudo randomizou 493 paciente submetidos à ressecção de neoplasia de
pâncreas para gencitabina ou FOLFIRINOX modificado adjuvante por seis meses. A SG foi
maior no braço que recebeu mFOLFIRINOX [54.4 vs. 34.8 meses, HR = 0.66, intervalo de
confiança (IC) 95%, 0.49-0.89] assim como a sobrevida livre de doença que foi de 21.6 vs. 12.8
meses, HR = 0.59 (IC 95%, 0.47-0.74) 16 (grau de recomendação 1iA).
O papel da quimiorradioterapia (QRT) adjuvante é bastante debatido nessa doença e
ainda controverso. Estudos iniciais da década de 1980, com número pequeno de pacientes,
como o do Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) (grau de recomendação 1iiA),
demonstraram que o uso da QRT com 5-FU (mantendo-se a droga por um período de dois
anos) apresentou ganho em SG em relação ao grupo observação (20 vs. 11 meses).17 Outros
estudos maiores não conseguiram reproduzir os mesmos resultados, sendo incapazes de
demonstrar ganho em SG para QRT.13,18,19 O estudo LAP07 avaliou o papel da QRT versus
quimioterapia em pacientes sem evidência de progressão após quatro meses de quimiote-
rapia de indução. Nesse estudo não foi observada diferença em SG para QRT em compa-
ração com quimioterapia (16,5 vs. 15,2 meses, respectivamente; p = 0,83)20 (grau de reco-
mendação 1iD).
 CÂNCER DE PÂNCREAS 5

Para os tumores potencialmente ressecáveis, a terapia de conversão pode ser consi-

derada, embora não existam resultados com nível elevado de evidência. Entre as opções,
estão a QRT com fuoropirimidinas ou a quimioterapia sistêmica. Uma análise retrospectiva
de 170 pacientes, dos quais 40 foram considerados limítrofes para ressecção cirúrgica, 34
completaram a QRT de conversão com capecitabina, alcançando 46% de ressecabilidade
nesse grupo.21 Outra análise retrospectiva unicêntrica com 26 pacientes com doença margi-
nalmente ressecável demonstrou que 46% dos pacientes conseguiram ser operados após o
tratamento neoadjuvante. O tratamento mais comumente empregado foi quimioterapia
baseada em gencitabina22 (grau de recomendação 3D). Recentemente, no congresso da
ASCO de 2018, o estudo PREOPANC-1 avaliou o papel da QRT neoadjuvante para paciente
com tumores borderline ressecáveis. Um total de 246 pacientes foi randomizado para
cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante versus QRT neoadjuvante com gencitabina
seguido de quimioterapia adjuvante. A SG foi maior no braço que recebeu QRT pré-opera-
tória (17.1 vs. 13.5 meses; HR 0.71; p = 0.047) assim como a sobrevida livre de doença (11.2 vs.
7.9 meses; HR 0.67; p = 0.010).23 (grau de recomendação 1iA)

Tabela 2. Esquemas de tratamento adjuvante para câncer de pâncreas

Quimioterápicos Dose Intervalo
Gencitabina 1000 mg/m2 D1, D8, D15 a cada 28 dias
(por 6 ciclos)

5-FU 5-FU: 425 mg/m2 D1-D5 a cada 28 dias

Leucovorin Leucovorin: 20 mg/m2 D1-D5 (por 6 ciclos)

Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m2 D1, D8, D15 a cada 28 dias

Capecitabina Capecitabina: 1660 mg/m2 D1-D21 (por 6 ciclos)

mFOLFIRINOX: a cada 14 dias

5-FU 5-FU: 2400 mg/m2 D1 (46h) (por 12 ciclos)
Leucovorin Leucovorin: 400 mg/m2 D1
Irinotecano Irinotecano: 150 mg/m2 D1
Oxaliplatina Oxaliplatina 85 mg/m2 D1

TRATAMENTO DA DOENÇA AVANÇADA

O benefício da quimioterapia sistêmica sobre o tratamento paliativo exclusivo foi
demonstrado em uma metanálise que incluiu 50 estudos com mais de 7.000 pacientes,
demonstrando redução de 63% na mortalidade em um ano [hazard ratio (HR) = 0,37; p <
0,00001]24 (grau de recomendação 1iA).
O tratamento com gencitabina foi consolidado no estudo de fase III, em que 126
pacientes foram randomizados para tratamento com gencitabina ou 5-FU. Avaliando-se o
desfecho de benefício clínico (que envolvia fatores como controle álgico, performance status
e ganho de peso), melhores resultados foram observados com a gencitabina (23,8% vs. 4,8%,
p = 0,0022), com discreto ganho na SG mediana (5,65 vs. 4,41 meses, p = 0,0025)25 (grau de
recomendação 1iC).
6 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Diversas outras drogas foram avaliadas em combinação com gencitabina e comparadas

com a mesma de maneira isolada, sem que nenhum estudo revelasse ganho de sobrevida.
Um dos únicos estudos em que a combinação foi superior à gencitabina monodroga foi o
estudo que avaliou a associação com erlotinibe. Embora positivo, esse esquema não é muito
utilizado devido ao benefício pequeno (6,24 vs. 5,91 meses; p = 0,038) associado a maior
custo e maior toxicidade26 (grau de recomendação 1iA).
Outro estudo que avaliou um esquema de poliquimioterapia versus gencitabina foi o
trabalho que avaliou o papel do nab-paclitaxel. Nesse estudo de fase III, a combinação de
nabpaclitaxel com gencitabina foi superior ao braço controle em termos de SG (5,5 vs. 3,7
meses; HR: 0,72; p < 0,001) e sobrevida livre de doença (8,5 vs. 6,7 meses; HR: 0,69; p < 0,001),
à custa de maior mielotoxicidade e neuropatia periférica27 (grau de recomendação 1iA).
O esquema FOLFIRINOX (5-FU, oxaliplatina e irinotecano) é o que apresenta melhores
resultados no cenário metastático até o momento. O estudo de fase III que comparou o
esquema FOLFIRINOX com gencitabina incluiu apenas pacientes com ECOG 0 ou 1 e
pacientes com bilirrubina normal ou pouco alterada. Esse estudo demonstrou um impor-
tante ganho em SG a favor do FOLFIRINOX (11,1 vs. 6,8 meses; HR = 0,57; p < 0,001), ganho
em sobrevida livre de doença (6,4 vs. 3,3 meses; p < 0,001) e taxa de resposta (31,6% vs. 9,4%;
p < 0,001), podendo ser considerado o esquema de eleição para tratamento de primeira
linha de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático com bom performance
status28 (grau de recomendação 1iA).
Existe pouca evidência para o tratamento de segunda linha. O estudo de fase III
CONKO003 randomizou pacientes que progrediram após usar gencitabina monodroga
para os esquemas FF (5-FU infusional e leucovorin) ou OFF (adição de oxaliplatina ao
esquema FF). Esse trabalho demonstrou benefício do esquema OFF em termos de SG (26
vs. 13 semanas; p = 0,014)29 (grau de recomendação 1iA). Por outro lado, o estudo de fase III
PANCREOX randomizou 108 pacientes, que progrediram à primeira linha com gencita-
bina, para um braço contendo 5-FU + leucovorin versus outro braço com FOLFOX. Curio-
samente, o braço FOLFOX teve SG pior que o braço controle (6,1 vs. 9,9 meses).30
Outras combinações em segunda linha como GEMOX (gencitabina e oxaliplatina),
IROX (irinotecano e oxaliplatina) e CAPOX (capecitabina e oxaliplatina) foram avaliadas em
estudos de fase II, demonstrando eficácia nesse cenário (grau de recomendação 2D). Como
monoterapia, 5FU e LV, gencitabina (se não utilizada na primeira linha) e paclitaxel podem
ser considerados em casos selecionados (grau de recomendação 3D).

Tabela 3. Esquemas de tratamento paliativo para câncer de pâncreas - 1a linha

Quimioterápicos Dose Intervalo
Gencitabina 1000 mg/m D1, D8, D15
2
a cada 28 dias
FOLFIRINOX: 5-FU: 400 mg/m D1 (bólus)
2
a cada 14 dias
5-FU 5-FU: 2400 mg/m2 D1 (46h)
Leucovorin Leucovorin: 400 mg/m2 D1
Irinotecano Irinotecano: 180 mg/m2 D1
Oxaliplatina Oxaliplatina 85 mg/m2 D1
 CÂNCER DE PÂNCREAS 7

Quimioterápicos Dose Intervalo

Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m D1, D8, D15
2
a cada 28 dias
Erlotinibe Erlotinibe: 100 mg via oral continuo
Gencitabina Gencitabina: 1000 mg/m2 D1, D8, D15 a cada 28 dias
Nab-Paclitaxel Nab-Paclitaxel: 125 mg/m2 D1, D8, D15

Tabela 4. Esquemas de tratamento paliativo para câncer de pâncreas - 2a linha

Quimioterápicos Dose Intervalo
GEMOX: Gencitabina: 1000mg/m D1
2
a cada 14 dias
Gencitabina Oxaliplatina: 100 mg/m2 D1
Oxaliplatina
OFF: 5-FU: 2000 mg/m2D1, D8, D15, D22 (24h) a cada 42 dias
5-FU Leucovorin: 200 mg/m2D1, D8, D15, D22
Leucovorin Oxaliplatina: 85 mg/m2D8, D22
Oxaliplatina
CAPOX: Capecitabina: 2000mg/m2 D1-D14 a cada 21 dias
Capecitabina Oxaliplatina: 130 mg/m2 D1
Oxaliplatina
IROX: Irinotecano: 150 mg/m2 D1 a cada 14 dias
Irinotecano Oxaliplatina: 85 mg/m2 D1
Oxaliplatina
Paclitaxel 80mg/m2 D1, D8, D15 a cada 28 dias

É estimado que até 7% dos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas apresentem

mutação nos genes BRCA1 ou 2. O estudo de fase III POLO incluiu 154 pacientes com
mutação germinativa no gene BRCA e câncer de pâncreas metastático que não haviam
apresentado progressão de doença após 16 semanas de quimioterapia baseada em platina.
Os pacientes foram randomizados para olaparibe 300 mg duas vezes ao dia ou placebo.
Houve benefício em sobrevida livre de progressão para o braço de olaparibe. Baseado
nesses resultados, foi aprovado nos Estados Unidos terapia de manutenção com olaparibe
para pacientes com câncer de pâncreas e mutação germinativa no BRCA ou PALB2 e que
não apresentaram progressão de doença durante tratamento de primeira linha31. Esta medi-
cação não tem aprovação no Brasil para esta indicação até o momento.

TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA
A radioterapia, quando indicada de forma adjuvante em combinação com a quimiote-
rapia, deve ser prescrita em doses entre 45 e 50,4 Gy, com fracionamento de 1,8 a 2 Gy por
dia.32 Para os casos de tratamento definitivo, pode-se optar pelas mesmas doses, mas com
reforço sobre a doença grosseira até um total de 54 a 59,4 Gy.
Em relação às doses de SBRT (stereotactic body radiation therapy), ainda não se tem um
esquema de escolha. Há grande variação de esquemas de fracionamento entre os estudos
8 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

de fase II publicados até o momento, entre eles: 30 Gy em três frações,33 45 Gy em três

frações,34 25 Gy em cinco frações35 ou 33 Gy em cinco frações.36
O planejamento radioterápico do câncer de pâncreas deve ser realizado de forma
conformacional tridimensional, com base em imagens tomográficas. O volume alvo de
tratamento em casos de tumores ressecados deve incluir o leito operatório, anastomoses
e drenagem linfática de alto risco. Já no caso de tumores irressecáveis, devem-se incluir a
doença grosseira (volume tumoral grosseiro – GTV) e regiões de drenagem [volume alvo
clínico (CTV) nodal], com reforço de 9 Gy sobre a região do GTV. Em relação à drenagem
linfática, para tumores da cabeça do pâncreas, deve-se garantir a inclusão dos linfonodos
celíacos, portahepáticos, pancreaticoduodenais e suprapancreáticos no volume alvo de
tratamento (CTV nodal). Para tumores do corpo/cauda, devem-se incluir os linfonodos
portahepáticos, pancreaticoduodenais, suprapancreáticos laterais e do hilo esplênico.

ESTUDOS EM ANDAMENTO
Há vários estudos estão em andamento para câncer de pâncreas. Na doença locali-
zada, dois estudos comparam esquemas de adjuvância com três drogas versus gencitabina:
um avalia o esquema FOLFOXIRI versus gencitabina (NCT02355119) e o outro, o esquema
FOLFIRINOX versus gencitabina (NCT02172976). Outro estudo de fase III avalia a combi-
nação de FOLFIRINOX com radiocirurgia para tumores localmente avançados e irressecá-
veis (NCT01926197). Outro estudo compara a gencitabina adjuvante versus FOLFIRINOX
perioperatório (NCT02172976).
Na doença metastática, destacamos um estudo avaliando o papel do nimotuzumabe
(anticorpo monoclonal anti-EGFR – receptor do fator de crescimento epitelial) asso-
ciado à gencitabina como primeira linha de tratamento em pacientes KRAS selvagem
(NCT02395016). Na segunda linha, um estudo avalia o papel do nab-paclitaxel associado à
gencitabina versus o esquema OFF, após falha com a gencitabina (NCT02506842).
No cenário de doença metastática, alguns estudos têm abordado diferentes estra-
tégias de imunoterapia associada à quimioterapia: um deles compara a droga AM0010
com FOLFOX versus FOLFOX sozinho como segunda linha após falha com a gencitabina
(NCT02923921) e outro avalia a droga GV1001 associada à gencitabina + capecitabina versus
gencitabina + capecitabina sozinhos em primeira linha (NCT02854072).
 CÂNCER DE PÂNCREAS 9

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