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Jornal da Sociedade de Fertilidade do Oriente Médio 22 (2017) 255–259

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Jornal da Sociedade de Fertilidade do Oriente Médio

página inicial da revista: www.sciencedirect.com

Artigo original

O efeito da melatonina nas alterações histológicas do ovário no modelo de síndrome

dos ovários policísticos induzidos em camundongos
a b a c
Majid Ahmadi , Ayoob Rostamzadeh , Fardin Fathi , Mohsen Mohammadi , Mohammad Jafar Rezaie a,ÿ
aDepartamento de Ciências Anatômicas e Genética, Faculdade de Medicina, Universidade de Ciências Médicas do Curdistão, Sanandaj, Irã bDepartamento de Anatomia
e Neurociência, Faculdade de Medicina, Universidade de Ciências Médicas de Shahrekord, Shahrekord, Irã cDepartamento de Biotecnologia Farmacêutica, Faculdade
de Farmácia, Universidade de Lorestan de Ciências Médicas, Khorramabad, Irã

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: Introdução: Antioxidantes podem ser usados como tratamento adjuvante da síndrome dos ovários policísticos (SOP).
Recebido em 27 de fevereiro de 2017 A melatonina (MT) é um dos antioxidantes mais utilizados atualmente.
Aceito em 26 de março de 2017
Objetivo: Neste estudo, é investigado o efeito da MT nas alterações histológicas do ovário no modelo experimental da síndrome
Disponível online em 12 de abril de 2017
dos ovários policísticos.
Métodos: Neste estudo, 30 camundongos NMRI fêmeas imaturos foram divididos em 5 grupos, incluindo: (1) grupo controle
Palavras-chave:
recebeu água destilada, (2) recebeu uma dose de 10 mg/kg MT por 5 dias, (3) recebeu Dehidroepiandrostenediona (DHEA) na
Melatonina
dose de 6 mg/kg por 20 dias para induzir a SOP, (4) após a indução da SOP receberam MT na dose de 10 mg/kg por 5 dias e
Desidroepiandrostenediona
(5) receberam 6 mg/kg de DHEA e 10 mg/kg kg MT por 20 dias simultaneamente.
Síndrome dos ovários policísticos
Antioxidante
Resultados: Foi realizada a avaliação das características do tecido ovariano como camada granulosa, teca, número e diâmetro
de cistos e folículos. A SOP causou redução significativa no número de folículos antrais e corpo lúteo e aumento no número de
folículos primordiais, primários, pré-antrais e císticos em comparação com o grupo controle (P < 0,05). Além disso, MT resultou
em um aumento significativo na espessura da camada granulosa no grupo 4 (P <0,001) e no grupo 5 (P = 0,001) e uma redução
significativa na espessura da camada da teca entre os grupos 4 e 5 em comparação com o grupo 3 ( P < 0,001).

Conclusão: Esses achados indicam que o MT tem um efeito protetor sobre os danos aos ovários policísticos induzidos pelo
DHEA, embora o mecanismo não esteja claro. É provável que isso esteja acontecendo pela redução do dano oxidativo.

Sociedade de Fertilidade do Oriente Médio 2017. Produção e hospedagem por Elsevier BV Este é um artigo de
acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1. Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a causa mais comum de infertilidade
(20% dos casais inférteis) e 6–8% das mulheres sofrem desse distúrbio endócrino
na idade reprodutiva; esta desordem foi descoberta por Stein e Leventhal pela
primeira vez em 1935 [1,2].
Vários estudos têm mostrado que esta síndrome pode causar anormalidades
histológicas como aumento ovariano bilateral de mais de 10 mm, presença de mais
de 12 folículos de tamanho menor que 10 mm no estroma denso central, aumento
da espessura da bainha folicular e estroma devido ao aumento
angiogênese, vasculogênese, fluxo sanguíneo ovariano e, consequentemente,
redução ou anovulação crônica e infertilidade [3,4].
Revisão por pares sob responsabilidade da Middle East Fertility Society.
ÿ Autor correspondente em: Departamento de Anatomia, Faculdade de Medicina,
Universidade de Ciências Médicas do Curdistão, Código Postal 6618634683, Sanandaj, Irã.
Endereço de e-mail: rezaiemjafar@gmail.com (MJ Rezaie).
As mulheres com síndrome dos ovários policísticos apresentam uma ampla gama
de sintomas clínicos, mas geralmente procuram orientação médica devido a três
distúrbios que incluem menstruação irregular, infertilidade e sintomas associados
ao aumento de andrógenos, como hirsutismo e acne [5] . Vários métodos de
tratamento foram propostos para a síndrome dos ovários policísticos, como
mudança de estilo de vida, cirurgia e uso de medicamentos. Agora, a forma mais
reconhecida de tratamento é o uso de medicamentos como citrato de clomifeno,
metformina, letro zol e tamoxifeno [6]. Considerando os efeitos colaterais desses
medicamentos, é importante identificar e preparar medicamentos alternativos. No
entanto, extensas pesquisas para encontrar novos tratamentos mostraram que o
estresse oxidativo, a inflamação e a ativação de células endoteliais no ovário
desempenham um papel importante na patogênese da SOP e levam ao
desenvolvimento de lesões ateroscleróticas nos ovários. Portanto, foi encontrada
uma correlação positiva entre a redução do estresse oxidativo e o aumento da
maturação oocitária em mulheres com SOP e infertilidade. Parece que os
antioxidantes reduzem o estresse oxidativo de diferentes maneiras e como

http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2017.03.009 1110-5690/ 2017

Middle East Fertility Society. Produção e hospedagem por Elsevier BV
Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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resultado, eles podem melhorar o prognóstico da SOP [7]. A melatonina (MT) é um peso intraperitoneal [18]. Para confirmar a indução da SOP, três camundongos foram
dos antioxidantes que estão em foco nos dias de hoje. A MT e seus metabólitos são sacrificados e seus ovários foram separados do tubo espiral do oviduto. Em seguida,
potentes antioxidantes que removem os radicais livres e aumentam a expressão de a gordura excessiva foi cuidadosamente dissecada sem danificar o tecido ovariano
várias enzimas antioxidantes [8]. O consumo de MT em camundongos de laboratório sob alça e os ovários foram colocados dentro do fixador para fazer o procedimento
protege as células contra danos oxidativos. Na verdade, reduz o estresse oxidativo histotécnico [19].
de várias maneiras [9].
MT, N-acetil-5-metoxi-triptamina, que é uma mina lipofílica de Indola, é sintetizada
principalmente pela glândula pineal. A MT, em ritmo circadiano, é secretada durante 2.2. Administração de MT
a noite com altos níveis em todas as espécies.
Em mamíferos, incluindo humanos, o ritmo MT é produzido por um relógio circadiano MT foi injetado por via intraperitoneal por 5 dias, todos os dias 10 mg/kg de peso
endógeno no núcleo supraquiasmático e afeta o eixo hipotálamo-hipófise-gônada corporal. A duração e a dose de MT foram decididas com base em estudos anteriores
[10]. Os receptores MT foram identificados nas células nervosas do hipotálamo, que realizados em ratos e camundongos [20,21].
governa a liberação de gonadotrofinas da glândula pituitária, na glândula pituitária,
nas gônadas masculinas e femininas e em outros órgãos reprodutivos [11-13] . Em
2.3. análise histológica
mamíferos, a MT pode afetar a função reprodutiva por meio da ativação dos
receptores no eixo hipotalâmico hipofisário gonadal [14]. A MT também é encontrada
Os ovários de ambos os camundongos foram removidos para exame histológico.
no fluido dos folículos ovarianos [15]. O aumento de MT no fluido folicular leva a
Após fixação das amostras de tecido em solução de Buin por 16 a 14 horas, as
uma menor incidência de danos oxidativos no interior do folículo. A redução do
amostras foram desidratadas com soluções alcoólicas com níveis crescentes de 20
estresse oxidativo aumenta a fertilização e a gravidez em mulheres que não puderam
a 100% em cada uma por 45 minutos a uma hora e, em seguida, foram clarificadas
engravidar devido à má qualidade dos ovócitos [11].
em álcool xileno (50:50), xileno (três vezes) e incluídos em parafina. As amostras
foram cortadas com um micrótomo de 5 lm de diâmetro e os cortes foram colocados
em lâminas. Após a desparafinação dos cortes e sua cedência com soluções
O receptor MT em células de ovário de ratos, camundongos e porcos foi encontrado,
alcoólicas com teores redutores, foram pintados por hematoxilina e diferenciados
o que sugere que ele tem um efeito direto na maturação do oócito [11,13].
com solução ácido-alcoólica e posteriormente corados [22].
Recentemente, estudos in vitro mostraram que a MT desempenha um papel
importante no desenvolvimento ideal do ovo e na ovulação e tem um impacto positivo
Na etapa final, os cortes de tecido retirados dos ovários foram observados em
no desenvolvimento embrionário inicial [16]. Curiosamente, a concentração de MT
microscópio óptico com aumento de 40 e contados os diferentes grupos foliculares.
em folículos grandes é maior do que em folículos pequenos. Níveis elevados de MT
Além disso, mediu-se a espessura da camada teca e da granulosa dos folículos
em folículos grandes provavelmente protegem as células da granulosa dos radicais
antrais. Para avaliar as alterações no tecido ovariano, as estruturas ovarianas foram
que são induzidos durante a ovulação [17]. Considerando as questões acima, o
categorizadas em 6 grupos com base na morfologia: folículos primordiais (PRIF),
efeito inibitório da MT na secreção de gonadotrofina hipofisária e na inibição do
folículos primários (PF), folículos pré-antrais (PAF), folículos antrais (AF), folículos
estresse oxidativo intrafolicular, e considerando o fato de que nenhum relato foi
císticos (CF) e Corpo lúteo (CL) e suas alterações nos ovários foram examinados
encontrado até a realização deste estudo, o efeito da MT nas alterações histológicas
[23].
na síndrome dos ovários policísticos induzidos foi analisado.

2.4. Análise estatística

2. Materiais e métodos
Os testes Kolmogorov-Smirnov, Kruskal Wallis, ANOVA, Levene, Tukey e SPSS
Neste estudo, foram utilizados trinta ratos NMRI com 14 dias de idade. Para versão 20 foram utilizados para análise estatística dos dados. Valor de p inferior a
adaptar os animais, eles foram mantidos em suas gaiolas por uma semana em 0,05 foi considerado significativo.
condições de laboratório, incluindo 2 ± 21 C, 12 horas de luz, livre consumo de
comida e água e boa ventilação. Em seguida, os camundongos foram pesados e
divididos aleatoriamente em 5 grupos (cada grupo consistia em 6 camundongos). 3. Resultados
Grupo controle: os camundongos deste grupo receberam água destilada por via
intraperitoneal como solvente MT. Os grupos de controle do tratamento: para
Ao analisar a morfologia histológica dos ovários no grupo de controle e no
estudar os efeitos da MT nas mudanças nos ovários e no poder de ovulação dos
grupo de tratamento de controle, diferentes folículos foram observados, incluindo
oócitos em circunstâncias normais, este grupo recebeu 10 mg/kg de MT por via
folículos graafianos com uma espessa camada de células da granulosa e corpo
intraperitoneal por 5 dias. Grupo de doença: Para induzir SOP, este grupo recebeu
lúteo. Vários folículos císticos com uma camada muito fina de granulosa que é
Dehidroepiandrostenediona (DHEA) (6 mg/kg) por 20 dias por via intraperitoneal.
propriedade dos folículos císticos foram observados nos ovários do grupo da doença.
Grupo tratamento: após a indução da síndrome dos ovários policísticos em
Neste grupo, foram observados apenas alguns corpos lúteos que indicam a ovulação.
camundongos deste grupo, eles foram tratados por MT por via intraperitoneal por 5
Portanto, com base nas observações do tecido ovariano, a injeção de DHEA em
dias. O grupo de prevenção: para estudar os efeitos da MT na prevenção da indução
camundongos por 20 dias resultou na criação de folículos císticos e diminuição do
da síndrome dos ovários policísticos, os camundongos deste grupo receberam ao
número de folículos antrais e corpo lúteo e anovulação ou ovulação muito baixa
mesmo tempo 6 mg/kg de DHEA e 10 mg/kg de MT por 20 dias. No final do
(devido à redução no número de corpos lúteos lúteo) neste grupo. Estudos
experimento, os camundongos foram pesados e mortos por deslocamento cervical e
morfológicos no grupo de tratamento da doença em comparação com o grupo da
seu abdômen foi aberto em condições estéreis e seus ovários foram removidos para
doença mostraram que o MT durante 5 dias resultou em aumento do número de
estudo morfológico/morfométrico.
folículos, redução do número de folículos císticos (3 ± 1,41 vs. 33,83 ± 1,60) e
aumento do número de CL (7,16 ± 2,31 vs. 0,16 ± 0,40). Além disso, injetar MT com
DHEA ao mesmo tempo no grupo de prevenção em comparação com o grupo de
doença mostrou uma redução no número de folículos císticos (5,66 ± 1,63 vs. 33,83
2.1. Método de indução da síndrome dos ovários policísticos ± 1,60) e um aumento no número de corpos lúteos (5 ± 1,41 Em contraste, 0,16 ±
0,40) (Fig. 1). 10 mg/kg MT por dia não criou uma mudança significativa no
Para induzir o fenótipo da síndrome do ovário policístico em camundongos
imaturos (aproximadamente 22–21 dias de idade), eles foram tratados por 20 dias
com injeções diárias de DHEA na dose de 6 mg/kg de corpo
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Fig. 1. Fotomicrografia de ovários nos diferentes grupos estudados (coloração de Hematoxilina e Eosina). (a) seção ovariana do grupo controle com folículos saudáveis em crescimento e corpo lúteo (*) (aumento: 40).
(b) área em caixa em a, mostra o folículo de Graaf no grupo controle (ampliação: 100). (c) seção ovariana do grupo de tratamento (ampliação: 40). (d) a área em caixa em c mostra o folículo de Graaf no grupo de
tratamento (ampliação: 100). (e) seção ovariana do grupo de doenças com vários folículos semelhantes a cistos (#) (aumento: 40). (f) área em e, representa diferentes folículos no grupo da doença (ampliação: 100). (g)
seção ovariana do grupo de tratamento da doença (ampliação: 40). (h) área delimitada em g, observando vários folículos junto com CL no grupo de tratamento da doença (ampliação: 100). (i) secção ovariana do grupo
de prevenção (ampliação: 40). (j) área em caixa em i, observando vários folículos junto com CL no grupo de prevenção (ampliação: 100). Seta mostrando a camada de células da granulosa, seta de dupla face mostrando
uma camada compacta de células da teca. Barra de escala 100 lm.

alterações dos tecidos ovarianos no grupo controle de tratamento em o número médio de PF, PAF, AF e folículos císticos no grupo de
comparação com o grupo controle (Tabela 1). O uso de DHEA para tratamento da doença mostrou uma diminuição significativa em
criar modelos da síndrome do ovário policístico em camundongos de comparação com o grupo de prevenção, enquanto o número médio de
laboratório reduziu o número de folículos AF e CL e aumentou o CL no grupo de tratamento e prevenção da doença aumentou em
número de folículos PRIF, PF, PAF e císticos, em comparação com um comparação com o grupo da doença (P < 0,05). Além disso, o número
de folículos
grupo controle. Essas mudanças foram estatisticamente significativas (P < 0,05). O PRIF, PAF e CL no grupo de prevenção diminuiu significativamente

Tabela
1 Comparação dos números índices das variáveis estudadas com base nos grupos estudados.

Número de variáveis Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 valor P

folículos primordiais 24,16 ± 1,47 9 29,66 ± 1,03 27,66 ± 1,36 27,16 ± 3,06 8,33 ± 2,06 0,028
folículos primários ± 1,89 20 10,16 ± 2,04 18,33 ± 1,63 5,83 ± 1,47 7,16 ± 1,16 0,782
Folículos pré-antrais ± 3,03 28,66 ± 2,25 35 ± 2 25,33 ± 1,75 21,16 ± 1,32 0,341
Folículos antrais* 7,66 ± 2,16 8,16 ± 2,31 6,33 ± 1,86 2,66 ± 1,47 4 ± 1,26 0,673
Folículo cístico 0 0,16 ± 0,04 33/83 ± 1,60 3 ± 1,41 5,66 ± 1,63 0/005
corpo lúteo 11,83 ± 1,47 13 ± 1,41 0,16 ± 0,40 7,16 ± 2,31 5 ± 1,41 0,060

Em relação aos folículos primordiais, a diferença entre os grupos (3, 5) P < 0,001.
Em relação aos folículos primários a diferença entre os grupos (3, 4) e (3, 5) P < 0,001.
Em relação aos folículos antrais a diferença entre o grupo (3, 4) P = 0,003, entre o grupo (3, 5) P = 0,046.
Em relação aos folículos císticos a diferença entre os grupos (3, 4) e (3, 5) P < 0,001.
Em relação ao corpo lúteo a diferença entre os grupos (3, 4) e (3, 5) P < 0,001.
*
Os valores apresentados com SD ± Média (Análise de variância e Tukey). y Os valores
apresentados com Kruskal Wallis.
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em comparação com o grupo de tratamento da doença, enquanto o número

médio de folículos císticos no grupo de prevenção mostrou um aumento em
comparação com o grupo de tratamento da doença (P <0,05). Ao medir o diâmetro
dos folículos nos ovários dos diferentes grupos, foram observadas diferenças
significativas entre os grupos. Um aumento significativo no tamanho dos folículos
foi observado entre o grupo controle (P < 0,001) e o grupo de doença devido a
cistos.
Uma redução significativa no tamanho do diâmetro dos folículos no grupo de
tratamento (P < 0,001) e prevenção (P = 0,016) t foi observada em comparação
com o grupo de doença ( Fig. 2). As medições da camada da teca nos 5 grupos
mostraram um aumento significativo na espessura da teca entre o grupo controle
e o grupo da doença (P < 0,001). No entanto, foi observada uma diminuição
significativa (P < 0,001) na espessura da camada da teca entre o grupo de
doenças e os grupos de tratamento e prevenção de doenças (Fig. 3). Ao medir a
espessura da camada granulosa nos 5 grupos, observou-se uma diminuição
significativa (P < 0,001) entre o grupo de doença e o grupo controle e um aumento
Fig. 3. A morfometria da espessura da camada da teca no ovário de vários grupos que tiveram uma
significativo entre o grupo de doença e o grupo de tratamento (P < 0,001) e o diminuição significativa no ovário do grupo de tratamento e prevenção da doença em comparação com o
grupo de prevenção (P = 0,001 ) foi observado (Fig. 4). grupo da doença (6 = n) (média ± DP). P < 0,001 *.

4. Discussão

Neste estudo, o fenótipo síndrome do ovário policístico foi criado e os efeitos

da MT no desenvolvimento do crescimento folicular e melhora desta doença com
base em observações morfológicas e morfométricas foram investigados. Além
disso, o efeito da administração de MT sozinho e em combinação com DHEA no
tecido ovariano foi examinado. Para induzir o fenótipo da SOP, uma variedade de
métodos hormonais e não hormonais pode ser usada, como: letrozol [24], valerato
de estradiol [25], propionato de testosterona [13] e enantato de testosterona [26].
Além disso, é possível induzir a SOP através da exposição do animal de
laboratório à luz uniforme [27]. Em alguns estudos, camundongos transgênicos
são usados para induzir SOP [28]. Uma das vantagens dos modelos animais
criados por andrógenos é que os andrógenos externos levam a danos duradouros
ao tecido ovariano e à reparação dos sintomas Hallmark da SOP nesses modelos
Fig. 4. A morfometria da espessura da camada granulosa nos ovários dos diferentes grupos que observa
[18] . Neste estudo, considerando os resultados positivos de Sander et al. [29] ao um aumento significativo no ovário do grupo de tratamento e prevenção da doença em comparação com
usar DHEA para induzir fenótipo de SOP, esse andrógeno foi usado. Portanto, o o grupo da doença (6 = n) (média ± DP). P < 0,001 *, P = 0,001 **.
presente estudo mostrou que uma dose de 6 mg/kg de DHEA por via intraperitoneal
em camundongos, leva a alterações nas alterações foliculares e morfológicas do
ovário. A MT como a mais importante secreção da glândula epifisária é um concentração é muito alta no núcleo da célula e mantém a estrutura do DNA
antioxidante altamente eficaz e neutraliza os radicais livres [30]. Devido ao seu contra agentes prejudiciais [30]. O estudo mostrou que tomar 10 mg/kg de MT
pequeno tamanho e altas propriedades lipofílicas da MT, ela atravessa a simultaneamente com DHEA por 5 dias diminuiria os efeitos adversos do DHEA
membrana celular com muita facilidade e se dispersa ao redor da célula [31]. Isso nos ovários. Portanto, parece que a melhora no processo de tratamento da
é ovulação no quinto grupo (grupo de prevenção) por MT e DHEA se deve às
propriedades antioxidantes de MT. Da mesma forma, Mohammad Ghasemi et al.
mostraram em um estudo que tomar MT em camundongos tratados com nicotina
reduz os danos ao ovário e protege a foliculogênese ovariana [32]. Assim, parece
que o MT reduziu os efeitos colaterais do DHEA neste estudo. A dosagem de
MT neste estudo foi baseada em estudos semelhantes de Atessahin, Guneli e
Mohammadghasemi em camundongos [21,32,33]. O resultado do estudo
qualitativo nos grupos de tratamento e prevenção corresponde aos sintomas de
SOP neste grupo.

É provável que essas alterações e o processo de preservação da ovulação com

melhor maturidade no quarto e quinto grupo em relação ao terceiro grupo possam
ser decorrentes dos seguintes mecanismos: (i) fortes propriedades antioxidantes
da MT; pois pode ativar a atividade ou a expressão gênica de enzimas
antioxidantes, como superóxido dismutase, glutationa redutase e glutationa per
oxidase [30]. (ii) Propriedades anti-apoptóticas de MT; seu efeito foi demonstrado
em diferentes tecidos em vários experimentos [21,32]. (iii) Propriedades
antiproliferativas de MT [32], estudos anteriores em camundongos mostraram que
existe uma relação inversa entre MT e receptor de GnRH e MT diminui a secreção
de LH e FSH [34]. Além disso, relatórios anteriores indicaram que MT tinha
Fig. 2. A morfometria do diâmetro folicular nos diferentes grupos de ovário que tiveram uma redução
significativa no grupo de tratamento e prevenção da doença em comparação com o grupo da doença (n
= 6) (média ± DP). P < 0,001 *, P = 0,016 **.
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efeitos antiproliferativos tanto nas células produtivas [35] quanto em outras células
[36,37]. No entanto, os mecanismos acima não são comprovados e para comprová-
los são necessários mais estudos sobre celular, molecular, imuno-histoquímica e
endocrinologia.
5. Conclusão
Em resumo, o presente estudo mostrou que a injeção de 6 mg/kg de DHEA por
via intraperitoneal leva a alterações na morfologia e no número de folículos
ovarianos para induzir a síndrome dos ovários policísticos.
A injeção intraperitoneal de 10 mg/kg de MT por 5 dias durante e após a indução
do fenótipo SOP diminuiu significativamente as alterações adversas do DHEA na
morfologia do ovário e, considerando suas propriedades antioxidantes, teve um
efeito protetor eficaz na estrutura natural do ovário de camundongos . Este estudo
sugere que a MT pode ser eficaz para uso clínico na insuficiência ovariana para
prevenir o desenvolvimento de SOP e também após sofrer desta síndrome.
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Reconhecimento
Esta pesquisa foi apoiada pela Universidade de Ciências Médicas do Curdistão,
Sanandaj, Irã (concessão nº 1392/014ak). Agradecemos por fornecer apoio
financeiro.
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