A Neurobiologia do Apego ao Bebê - Trauma e Perturbação das

Interações entre Pais e Bebês.

Department of Psychology, Center for Neuroscience, New York University, New York, NY,
United States, 2 Emotional Brain Institute, The Nathan S. Kline Institute for Psychiatric
Research, Orangeburg, NY, United States, 3 Child and Adolescent Psychiatry, New York
University Langone School of Medicine, New York, NY, United States

A literatura clínica e animal mostrou que a adversidade repetida no início da

vida, especialmente relacionada à dinâmica cuidador-bebê, afeta o desenvolvimento
do cérebro, levando a comportamentos desadaptativos e problemas de saúde. O
impacto imediato dessa adversidade repetida com o cuidador ainda não é totalmente
compreendido, independente da qualidade do cuidado oferecido ao bebê, incluindo
experiências traumáticas. Este artigo tem como objetivo revisar a literatura atual sobre
trauma infantil no contexto da vinculação, com foco na pesquisa em animais, a fim de
entender melhor os mecanismos e aplicar esses conhecimentos ao desenvolvimento
infantil. Estudos em roedores mostraram o papel crucial do estresse crônico, e o
hormônio corticosterona (CORT), na infância, especialmente quando emparelhado
com a mãe, como um fator causal de patologia infantil na amígdala cerebral. Além
disso, esses estudos indicaram que alterações induzidas pelo estresse podem parecer
estáveis, evidenciando patologia em circuitos cerebrais relacionados à emoção,
comportamento social e medo. Compreender o papel dos hormônios do estresse no
desenvolvimento típico do bebê e em sua perturbação pode fornecer informações
importantes sobre os efeitos específicos do trauma em diferentes idades e identificar
marcadores precoces de patologia na vida adulta.
Palavras-chave: adversidade, ligação traumática, vinculação, amortecimento
social, abuso infantil, díade mãe-bebé, stress, eixo hipotálamo-pituitária-adrenal.

A literatura clínica atual e a literatura animal de apoio têm mostrado que a

adversidade repetida e profunda no início da vida, especialmente quando
experimentada dentro da díade cuidador-bebê, interrompe a trajetória do
desenvolvimento cerebral para induzir a expressão tardia de comportamento e
patologia desadaptativos. O que é menos compreendido é o impacto imediato das
adversidades repetidas durante o início da vida com o cuidador, especialmente porque
o apego ao cuidador ocorre independentemente da qualidade do cuidado recebido
pelo bebê, incluindo experiências de trauma. O foco do presente artigo é revisar a
literatura atual sobre trauma infantil no apego, com ênfase na pesquisa com animais
para definir mecanismos e traduzir pesquisas sobre o desenvolvimento infantil. Em
todas as espécies, os efeitos de traumas repetidos com a figura de apego são sutis no
início da vida, mas a presença de estresse agudo pode revelar alguma patologia,
como foi destacado por Bowlby e Ainsworth na década de 1950. Através da literatura
neurocomportamental de roedores, discutimos o importante papel das elevações
repetidas do hormônio do estresse corticosterona (CORT) na infância, especialmente
se pareadas com a mãe (não quando os filhotes estão sozinhos) como alvo da
amígdala e causador na patologia infantil. Também mostramos que, após as
alterações induzidas, os lactentes na linha de base parecem estáveis, embora a
elevação aguda do hormônio do estresse revele patologia nos circuitos cerebrais
importantes na emoção, no comportamento social e no medo. Sugerimos que uma
compreensão abrangente do papel dos hormônios do estresse durante o
desenvolvimento típico do lactente e a interrupção elevada do CORT desse
desenvolvimento típico fornecerão informações sobre a identificação específica da
idade dos efeitos do trauma, bem como uma melhor compreensão dos marcadores
precoces de patologia na vida adulta.
Introdução
Sabemos há décadas que a adversidade no início da vida durante um período
sensível aumenta robustamente a vulnerabilidade a transtornos físicos e mentais,
como tem sido replicado em outras espécies animais (Sorokin, 1942; Scott, 1949;
Wolff, 1949; Dollard e Miller, 1950; Selye, 1950; Lehmann, 1952; Bowlby, 1953, 1958;
Praia e Jaynes, 1954; Fisher, 1955; Levine et al., 1957; Lorenz, 1958; Hess, 1959;
Denenberg e Whimby, 1963; Hinde e Spencer-Booth, 1971; Cicchetti e Toth, 1995;
Evans e Porter, 2009; Chen et al., 2021; Tronick et al., 2021). Desde então, uma
literatura robusta surgiu documentando o impacto onipresente da adversidade no início
da vida no cérebro da vida adulta, abrangendo quase todos os níveis de análise,
desde genes e epigenética, neurotransmissores e hormônios, até neurociência em
nível de sistemas com análise de região de interesse (ROI) em diversas espécies
altriciais (Kim et al., 1999; Kaufman et al., 2000; McEwen, 2003; Fish et al., 2004; de
Kloet et al., 2005; Rogosch e Cicchetti, 2005; Andersen et al., 2008; DiCorcia e
Tronick, 2011; Bliss-Moreau et al., 2013; Khan et al., 2015; Tost et al., 2015; Tronick e
Hunter, 2016; Doherty et al., 2017; Demers et al., 2018; Lester et al., 2018; Reck et al.,
2018; Teicher, 2018; Gur et al., 2019; Perry et al., 2019; Sullivan e Opendak, 2020;
Smith e Pollak, 2021). Está bem estabelecido que, embora alguma adversidade possa
produzir resiliência e comportamentos adaptativos a condições adversas posteriores, a
exposição repetida à adversidade no início da vida vai além dessa programação
adaptativa para produzir comportamentos desadaptativos e transtornos psiquiátricos
(Stevens et al., 2009; Daskalakis et al., 2013; Meyer e Lee, 2019; Yu et al., 2019; Ellis
et al., 2020; Frankenhuis et al., 2020; Nelson et al., 2020; Sideli et al., 2020; Boyce et
al., 2021). Embora tenha ficado claro que a adversidade repetida afeta imediatamente
o cérebro da criança durante a infância (Graham et al., 1999, 2015, 2016; Tottenham,
2013), o que permaneceu elusivo é nossa compreensão do impacto agudo da
adversidade infantil repetida durante a infância, especialmente em contextos sociais
versus não sociais e seu mecanismo causal.
 Trauma Infantil em um Contexto Social (Apego) e Emergência de
Patologia na Velhice
Como observado pela primeira vez por Bowlby, o apego se forma
independentemente da qualidade do cuidado. No entanto, o trauma associado à figura
do apego tem sido enfatizado como particularmente influente em contextos vulneráveis
associados à patologia da velhice (Canetti et al., 1997; Maestripieri, 1998; McEwen,
2003; Zeanah et al., 2003; Ziabreva et al., 2003; Adam et al., 2004; Benoit, 2004; Fish
et al., 2004; Pryce et al., 2004; Lyon-Rute, 2008; Gunnar et al., 2015; Callaghan e
Tottenham, 2016; Pô, 2016; Callaghan B. L. et al., 2019; Erickson et al., 2019;
Opendak et al., 2019; Perry et al., 2019; Raineki et al., 2019; Tottenham et al., 2019;
Twohig et al., 2021). De fato, autorrelatos de pacientes que experimentaram
adversidade no início da vida no contexto de "violação interpessoal" apresentaram o
nível mais alto de sintomas de depressão e ansiedade autorrelatados, sugerindo a
importância do contexto social na experiência de um evento traumático (Chu et al.,
2013). Pesquisas adicionais sugerem que os impactos do trauma na trajetória de
desenvolvimento emergem lentamente ao longo da vida: enquanto a ansiedade
emerge no início do desenvolvimento, a maioria dos outros transtornos psiquiátricos
emerge em torno da periadolescência, como ilustrado na Figura 1 (Gurley et al., 1996;
Weems e Costa, 2005; Ghandour et al., 2019).
Figura 1
GRÁFICO 1. Experiências de trauma
no início da vida produzem expressão
tardia da patologia ao longo da vida.
A idade de início dos sintomas de
ansiedade, TDAH e transtornos de
conduta aparece na infância,
enquanto o abuso de substâncias,
esquizofrenia e transtornos de humor
geralmente começam a surgir
lentamente por volta da adolescência.

O início tardio da psicopatologia induzida por traumas precoces tem

apresentado o desafio de identificar as raízes precoces dos transtornos psiquiátricos
na vida adulta. No entanto, mais recentemente, uma ênfase na expressão sutil
específica da idade de transtornos psiquiátricos na velhice sugere que há sintomas
precoces de disfunção que servem como marcadores de patologia na vida adulta
(Shear et al., 2006; Bittner et al., 2007; Pinho, 2007; Zeanah et al., 2016; Bushnell et
al., 2020; Creswell et al., 2020; Ouro et al., 2020; Ciuhan e Iliescu, 2021; Cuijpers et
al., 2021; Donmez e Ucur, 2021; Havens et al., 2021; Smith e Pollak, 2021). Por
exemplo, um marcador confiável de patologia no início da vida é observável por meio
do aumento da expressão de medo e ansiedade, que às vezes é diagnosticado como
um transtorno de ansiedade (Jovanovic et al., 2014; Grossmann e Jessen, 2017;
Creswell et al., 2020). Notavelmente, há tipicamente um contexto social para esse
medo e ansiedade no início da vida, observável por meio do medo excessivo de
estranhos, novos ambientes e angústia após a separação dos cuidadores (ou seja,
Ansiedade de Separação) e isso é prejudicial o suficiente para interromper as
experiências típicas da infância diária (Lebowitz et al., 2018). Esses comportamentos
alterados no início da vida estão correlacionados com alterações ubíquas no cérebro,
incluindo circuitos cerebrais límbicos importantes na regulação da emoção, cognição e
estresse (Cicchetti e Toth, 1995; Graham et al., 1999; Teicher et al., 2002; Grossman
et al., 2003; Carpenter et al., 2004; Green et al., 2010; Sher e Vilens, 2010; Schumann
et al., 2011; Di Martino et al., 2014; Rinne-Albers et al., 2015; Hanson et al., 2018).

Para desvendar ainda mais as correlações entre a adversidade no início da

vida e um contexto social com a patologia da vida adulta, recorremos à pesquisa com
animais com uma abordagem translacional. Embora alguns possam sugerir que o
apego pai-bebê é exclusivo dos humanos, John Bowlby, o pai da Teoria do Apego, foi
fortemente influenciado pela pesquisa animal sobre apego. As discussões de Bowlby
com pesquisadores de animais, especificamente com etólogos que estudam roedores,
primatas não humanos e impressão aviária (Lorenz, 1958; Harlow e Zimmermann,
1959; Hess, 1959; Kovach e Hess, 1963; Seay e Harlow, 1965; Hinde e Spencer-
Booth, 1971; Suomi et al., 1971; Lorenz et al., 1982; Hinde, 2005; van der Horst et al.,
2008), levou-o a postular que o apego é filogeneticamente preservado entre espécies,
apoiando ainda mais a utilidade da pesquisa entre espécies para informar a
compreensão do desenvolvimento infantil. Apesar do fato de que a pesquisa em
animais não pode capturar a complexidade das experiências de desenvolvimento da
criança, ela pode nos permitir identificar redes e circuitos cerebrais homólogos
observados em animais e humanos que suportam as características fundamentais do
circuito de apego, realizando procedimentos invasivos que investigam mecanismos
causais de apego típico e atípico.

Na Teoria do Apego, Bowlby destaca que a qualidade do cuidado que um

bebê recebe estabelece a qualidade do apego e, consequentemente, a interação
social do bebê com os pais (Spitz, 1960; Bowlby, 1965, 1969; van der Horst et al.,
2008). Embora historicamente se pensasse que o apego do bebê ao cuidador era
inato, agora entendemos que o apego é um processo aprendido que pode ocorrer
entre indivíduos não biologicamente relacionados, exemplos dos quais podem ser
vistos em casos de adoção de bebês pequenos (van den Dries et al., 2009; Raby e
Dozier, 2019). Usando a pesquisa de etólogos sobre impressão de aves em pintinhos,
Bowlby postulou que as crianças também tinham um circuito de aprendizagem de
apego dentro de seu cérebro. Especificamente, a pesquisa em filhotes recém-
eclodidos mostrou que o aprendizado era um mecanismo evolutivo que sustentava o
vínculo com o pai. Isso forneceu uma estrutura que permitiu que os pesquisadores de
apego precoce considerassem novas características de apego em crianças. Por
exemplo, a pesquisa de impressão mostrou que a característica crítica da
aprendizagem do apego não se baseava em um comportamento específico de cuidado
parental, mas sim através do simples movimento do alvo de apego do bebê (Hess,
1959). Além disso, embora exista uma predisposição biológica para o apego a objetos
semelhantes a pássaros, o objeto em movimento não precisava se aproximar de um
comportamento de cuidado, e o objeto em movimento poderia ser quase qualquer
objeto (ou seja, caixa, outra espécie) para apoiar o aprendizado de apego no pintinho
(Sambraus e Sambraus, 1975; Beaver et al., 1976). Além disso, o mais surpreendente
é que, durante esse período sensível de impressão, pintinhos chocantes realmente
produziram um apego à figura de apego em movimento (Hess, 1964; Sullivan, 2012),
ilustrando ainda que o apego se forma independentemente da qualidade do cuidado,
inclusive na experiência da dor.

Embora esse mecanismo de apego na impressão possa parecer contraintuitivo,

de um ponto de vista evolutivo, a pressão de seleção provavelmente favoreceu
características robustas da figura de apego e aumentou a probabilidade de
sobrevivência de um filhote. De modo geral, esta pesquisa apoia a noção de que,
independentemente da qualidade do cuidado parental recebido, um bebê formará um
vínculo. Como será discutido mais detalhadamente a seguir, essa associação de dor e
apego em bebês também pode ser observada em roedores, cães, primatas não
humanos e crianças, onde o cuidado parental abusivo suporta apego robusto (Kim et
al., 1999; Rincón Cortés et al., 2013). Em humanos, diversos cuidados em diferentes
culturas apoiam o apego entre a criança e os cuidadores, sugerindo que as pressões
evolutivas sobre o apego humano provavelmente não se concentraram em um
comportamento parental específico para apoiar a formação do apego (Bornstein et al.,
2017; Abraham e Feldman, 2018; Keller, 2018; Lansford, 2021). Dentro dessa visão,
não é muito surpreendente que os baixos níveis de cuidado parental (privação,
negligência) e maus-tratos do cuidador apoiem o apego (Cicchetti e Toth, 1995;
Raineki et al., 2010; Granqvist et al., 2017). Além disso, é importante destacar que o
cuidado parental não é um comportamento, mas muitos comportamentos, cada um
com funções específicas, incluindo nutrir, alimentar, proteger, recuperar e arrumar,
cada um com sua própria circuitaria neural em homens e mulheres (Numan, 1988;
D'Cunha et al., 2011; Wu et al., 2014; Elyada e Mizrahi, 2015; Kohl et al., 2017;
Pawluski et al., 2017; Abraham e Feldman, 2018; Fang et al., 2018; Keller et al., 2019;
Pontes, 2020; Maguire et al., 2020; Carcea et al., 2021).

Em resumo, pesquisas com animais humanos e não humanos descrevem um

período sensível no início da vida em que o aprendizado do apego ocorre
independentemente da qualidade dos cuidados que o bebê recebe, incluindo nutrição
e maus-tratos. Esse sistema de apego tem benefícios a curto prazo, pois os bebês
sempre se apegam (Perry e Sullivan, 2014). No entanto, os maus-tratos no início da
vida induzem efeitos prejudiciais onipresentes no cérebro e no comportamento no final
da vida, com os efeitos mais proeminentes do trauma no início da vida adiados até a
periadolescência (Kessler et al., 2007; Schmelzle-Lubiecki et al., 2007; Rincón Cortés
e Sullivan, 2010, 2014; Rincón Cortés et al., 2013; Tzanoulinou e Sandi, 2015; Perry et
al., 2019; Murthy e Gould, 2020). Embora o trauma experimentado durante o processo
de desenvolvimento cerebral possa perturbar o processo de desenvolvimento,
evidências crescentes também sugerem que o processamento do trauma dentro dos
circuitos de apego infantil pode integrar o trauma ao apego e alterar os circuitos
cerebrais emocionais.

Hormônio do estresse corticosterona pode revelar patologia induzida por

trauma na infância

Os impactos mais notáveis dessa adversidade estão dentro de um contexto

social em que as crianças apresentam ansiedade de separação aumentada,
diminuição da capacidade de acalmar e medo alterado, todos associados ao aumento
agudo dos hormônios do estresse. De fato, níveis aumentados de hormônios do
estresse têm consistentemente demonstrado afetar negativamente o desenvolvimento
neurocomportamental (Cicchetti e Toth, 1995; Teicher et al., 2002; de Kloet et al.,
2005; Bosquet Enlow et al., 2014; Rahman et al., 2016; Bonacquisti et al.,
2020; Khoury et al., 2021). No entanto, a literatura mais recente tem destacado a
importância do pai (ou outro cuidador importante) em atenuar o aumento do hormônio
do estresse do bebê (ou seja, tamponamento social). Especificamente, a pesquisa
apoia que o apego seguro aos cuidadores fornece um porto seguro que pode proteger
uma criança das implicações negativas do aumento do estresse e impedi-lo de
comprometer o funcionamento, mas o apego infantil associado a um cuidador
maltratado está associado à redução do tamponamento social (Cicchetti e Toth,
1995; Gunnar e Fisher, 2006; Fries et al., 2008; Evans e Porter, 2009; Pechtel e
Pizzagalli, 2011; Gunnar et al., 2015; Hanson et al., 2015; McLaughlin et al.,
2015; Sanchez et al., 2015; Drury et al., 2016; Koss et al., 2016; Howell et al.,
2017; Raineki et al., 2019; Opendak et al., 2020; Perry et al., 2020; Shakiba e Raby,
2021; Smith e Pollak, 2021). Em outras palavras, uma razão para o alto estresse na
infância é devido ao trauma dos bebês, mas também é devido à incapacidade dos
bebês de usar os pais para amortecer socialmente sua resposta ao estresse – ambos
os quais podem produzir altos níveis de hormônios do estresse durante a infância.

Para investigar melhor o papel do estresse na modulação da resposta à

adversidade, experimentos sobre experiências de adversidade em diferentes
contextos de cuidado foram realizados. As primeiras pesquisas sobre o
desenvolvimento infantil mostraram que o aumento do estresse poderia revelar um
comportamento interrompido em relação ao cuidador, e isso foi aproveitado por
Ainsworth no desenvolvimento do Procedimento de Situação Estranha (SSP)
(Ainsworth e Bell, 1970). O SSP foi projetado por Ainsworth para avaliar o estilo de
apego das crianças a um cuidador: após repetidas separações e reencontros com seu
cuidador e um estranho, o reencontro final com o cuidador mediu o quão bem a
criança poderia ser aliviada pela figura do apego para definir apego seguro versus
inseguro.

Uma categoria adicional foi posteriormente adicionada aos estilos de apego de

Ainsworth e denominada apego desorganizado, uma forma de apego na qual a criança
exibe comportamentos sociais intensos dirigidos pelos pais que são contraditórios,
combinados com expressões de confusão e apreensão, e imobilidade/congelamento
(Main e Solomon, 1990; Granqvist et al., 2017). O apego desorganizado também é o
único estilo de apego ligado à patologia da velhice, indicando a importância de
compreender o papel que desempenha nas raízes da doença mental (Jacobvitz e
Hazen, 1999; Lyons-Ruth e Jacobvitz, 1999; Allen, 2001; Cassidy e Mohr,
2001; Bakermans-Kranenburg e van Ijzendoorn, 2009).

A literatura sobre roedores tem mostrado que, no ninho natural com a mãe,
filhotes criados com adversidade ainda apresentam comportamento social típico com a
mãe, pelo menos quando não estão sendo ativamente maltratados (Opendak et al.,
2020), sugerindo semelhante ao SSP humano, que potencialmente algum estresse é
necessário para descobrir a patologia. Para testar isso, desenvolvemos um teste de
SSP de roedores e comparamos diretamente os dados de roedores criados por
adversidade com os dados de SSP de crianças coletadas em crianças de risco no
laboratório de Mary Dozier (Opendak et al., 2020). Como ilustrado na Figura 2, do 8º
ao 12º dia pós-natal (NP), os ratos lactentes foram criados por uma rato-mãe provida
de material insuficiente para a construção do ninho, induzindo o manuseio áspero dos
filhotes (ou seja, pisando e arrastando filhotes, mas os comportamentos nutritivos
permanecem em um nível semelhante ao dos filhotes criados controle). No PN13-14,
os filhotes criados com adversidade apresentaram déficits sociais no último reencontro
da SSP com a mãe, como evidenciado pelos filhotes que apresentaram
comportamento de aproximação-evitação em relação à mãe. Esses resultados
comportamentais de SSP em roedores parecem coincidir com os resultados de SSP
da criança, fornecendo ainda um caminho para a pesquisa translacional entre
espécies para descobrir mecanismos causais. Para entender melhor o papel do
estresse na descoberta de marcadores infantis de patologia na velhice, potenciais de
campo local corticais (LFPs – sistema de telemetria sem cabos, registros habilitados e
não perturbados) foram medidos e a variável de estresse foi investigada por meio da
manipulação farmacológica da corticosterona.

Figura 2

GRÁFICO 2. Usando o
Procedimento de Situação
Estranha (SSP) (Ainsworth,
1978), Mary Ainsworth foi
capaz de descobrir
patologia comportamental
em crianças através de uma
série de separações
estressantes e reencontros
da criança com o pai ou um
estranho. Isso foi modelado
em filhotes de ratos
(Opendak et al., 2020) e
ilustrou a linha do tempo de
criação de adversidades com cama baixa versus criação de controle a partir de pós-natal (PN) 8–12 e testes usando o
Procedimento de Situação Estranha de Roedores (SSP) em PN13-14 quando o hormônio do estresse corticosterona
(CORT) dos filhotes criados com adversidade permanece elevado. O procedimento de criação adversa proporciona à
mãe cama limitada e a incapacidade de construir ninhos, o que induz o manejo áspero do filhote (ou seja, pisar ou
arrastar filhotes), mas não altera o nível de cuidado com a nutrição (Opendak et al., 2019). Durante o reencontro final
do teste SSP com a mãe, os filhotes criados pelo controle permaneceram com a mãe mesmo quando injetados com
um inibidor de CORT chamado metirapona (MET) ou soro fisiológico. O MET também impactou o comportamento
social em filhotes criados com adversidade, exibindo comportamento de aproximação, quase revertendo o impacto do
estresse no filhote na reunião final do SSP. No entanto, filhotes criados com níveis naturalmente elevados de CORT
têm interação social reduzida com a mãe, o que é destacado pela falta de comportamento de abordagem na condição
de injeção de soro fisiológico.

(CORT) durante o último reencontro do SSP com a mãe (ver Figura 2 fase
após o abuso). Especificamente, os resultados deste experimento indicaram que
filhotes criados controle apresentaram uma resposta dinâmica de LFP à mãe
(amígdala e cortical) (Sarro et al., 2013; Courtiol et al., 2018), mas os filhotes criados
com adversidade exibiram resposta embotada da LFP tanto para se aproximar quanto
interagir com a mãe (Opendak et al., 2020). Para definir mecanismos causais e
explorar o papel do estresse na descoberta da patologia, diminuímos os hormônios do
estresse dos filhotes criados com adversidade durante o SSP, e isso mostrou a
reparação do comportamento social criado pela adversidade e da LFP (Opendak et al.,
2020). Durante o PSE, as mães roedoras foram anestesiadas, para garantir que o
cuidado materno não pudesse explicar as diferenças comportamentais ou neurais
entre os grupos. Com a maturação e a transição dos filhotes para a independência, a
regulação materna da LFP no cérebro do bebê começa a diminuir e destaca uma
grande diferença na resposta do cérebro infantil e adulto ao ambiente social. A
capacidade específica da idade dos hormônios do estresse e dos cuidados maternos
prévios de modular os padrões das oscilações neurais da LFP tem implicações
profundas, especificamente porque essas oscilações no início da vida foram
identificadas como um mecanismo neural robusto para a programação cerebral (Katz e
Shatz, 1996; Le Van Quyen et al., 2006).
É importante notar que a criação prolongada de adversidades impacta muitos
processos em todo o cérebro e, dependendo do nível de análise indicado, pode
potencializar ou atenuar a resposta à mãe (ou cuidadora). Por exemplo, imagens e
manipulação optogenética de filhotes após a criação de adversidades sugerem que a
amígdala dos filhotes está alterada de várias maneiras, incluindo aumentos e
diminuições na funcionalidade da amígdala basolateral (BLA) e da amígdala central
(CeA), alterações na neurogênese e um aumento na atividade neural, como indicado
por c-Fos, autorradiografia 2-DG e LTP/Ltd. (Thompson et al., 2008; Raineki et al.,
2019; Opendak et al., 2021).
Além disso, o CORT durante a infância tem um papel na ativação e
desativação da amígdala. Por exemplo, ratos jovens não podem ser condicionados
pelo medo até que estejam por volta de PN10 (Haroutunian e Campbell, 1979; Camp e
Rudy, 1988; Sullivan et al., 2000), o que se deve a esse procedimento de
condicionamento não conseguir recrutar a amígdala em filhotes menores que PN10
(Sullivan et al., 2000). No entanto, o aumento da CORT em filhotes menores que PN10
pode permitir o aprendizado do medo dependente da amígdala, seja por meio de
microinjeções sistêmicas ou intra-amígdalas (Moriceau e Sullivan, 2006; Moriceau et
al., 2006) ou aumentando naturalmente os níveis de CORT de filhotes jovens através
da criação adversa (Plotsky et al., 2005; Walker et al., 2017). Além disso, em filhotes
com mais de idade que PN10, quando o choque induz um nível de CORT alto o
suficiente para permitir a plasticidade da amígdala, o bloqueio do CORT bloqueia o
medo de aprender: o CORT pode ser bloqueado sistemicamente, com microinfusão de
um bloqueador de CORT na amígdala, por bloqueio da ativação do eixo HPA ao nível
do hipotálamo e pela presença materna (Stanton et al., 1987; Richardson et al., 1989;
Suchecki et al., 1993; Moriceau e Sullivan, 2006; Moriceau et al., 2006; Barr et al.,
2009; Upton e Sullivan, 2010). Este bloqueio do condicionamento do medo pela
presença materna foi replicado em crianças, sugerindo que esta regulação CORT da
amígdala e do limiar da expressão emocional é potencialmente uma característica
global do medo em lactentes de todas as espécies altriciais (Callaghan B. L. et al.,
2019).
Em resumo, o CORT tem um papel único em ratos lactentes que permite a
expressão emocional e a aprendizagem, isso é melhor observado pelos níveis
lentamente crescentes durante o desenvolvimento típico e seu papel permissivo na
expressão de medo na amígdala em torno da NP10. Um aumento precoce de CORT
induzido pela criação adversa pode inviabilizar essa trajetória típica de
desenvolvimento por pelo menos algumas maneiras. Primeiro, níveis atipicamente
elevados de CORT em filhotes < PN10 permitem a expressão precoce do medo
dependente da amígdala. Em segundo lugar, o CORT elevado também envolve a
amígdala em filhotes jovens pré-desmamados, um processo que interrompe o
comportamento social (Chareyron et al., 2012; Raper et al., 2014). Em geral, em
termos de desenvolvimento, níveis atipicamente altos de CORT podem potencialmente
interromper a complexa e delicada orquestração da adaptação dependente da idade
dos filhotes à vida dentro do ninho, incluindo a interrupção potencial do ritmo do
caminho para a independência.
A redução parental do aumento do estresse induzido por ameaças (ou
seja, o tamponamento social) é reduzida em bebês com educação adversa
A capacidade dos pais de reduzir a resposta de seus filhos a uma ameaça foi
destacada pela primeira vez por Bowlby, que observou que uma criança era mais
propensa a explorar um ambiente novo se os pais estivessem presentes (Bowlby,
1958, 1965). Desde então, trabalhos em psicologia do desenvolvimento têm mostrado
que esse sistema envolve a redução do aumento induzido pela ameaça dos hormônios
do estresse (Gunnar e Donzella, 2002; Perry et al., 2016), um processo às vezes
denominado tamponamento social (Kiyokawa e Hennessy, 2018). A capacidade de um
dos pais de tamponar socialmente (reduzir os hormônios do estresse sob ameaça) sua
prole foi identificada pela primeira vez em roedores infantis (Stanton et al., 1987;
Suchecki et al., 1993) e rapidamente replicado em primatas não humanos (Hennessy
et al., 2009), bem como em crianças onde o nível de tamponamento social está
correlacionado com a qualidade do apego e ansiedade (Nachmias et al., 1996; Gunnar
e Donzella, 2002; Gunnar e Quevedo, 2007; Gunnar et al., 2015; Tottenham et al.,
2019).
A pesquisa com animais tem sido útil na definição de mecanismos causais de
tamponamento social, destacando que a presença materna bloqueia a resposta da
amígdala à ameaça em ratos lactentes, bloqueando assim a plasticidade no centro
central de processamento do medo do cérebro, como visto na Figura 3 (Sullivan et al.,
2000; Moriceau e Sullivan, 2006; Moriceau et al., 2006; Barr et al., 2009).
Capitalizando a capacidade experimental de manipular a amígdala para testar a
causalidade em roedores, esses estudos mostram que, entre as idades de PN10-15,
pode-se substituir a supressão materna da amígdala com microinfusões de CORT na
BLA, ou controlar a CORT em sua fonte, o núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo
(Shionoya et al., 2007). Essa capacidade da mãe de alterar o medo dependente da
amígdala do filhote diminui à medida que o filhote começa a se preparar para a
independência.
Figura 3
GRÁFICO 3. O
desenvolvimento do aprendizado
do medo do choque do odor
dependente da amígdala ao longo
da infância em ratos é
dependente do hormônio do
estresse endógeno induzido por
choque do lactente, CORT. De
PN0 a PN9, quando os níveis de
hormônio do estresse não são
aumentados pelo choque, os
filhotes não envolvem a amígdala e não podem aprender o medo. De fato, o condicionamento odor-choque envolve o
circuito de fixação e os filhotes aprendem a se aproximar do odor previamente emparelhado com o choque. Este odor
recém-aprendido pode substituir o odor materno e apoiar a fixação do mamilo e as interações sociais com a mãe. No
PN10, o choque induz um aumento no CORT e surge o aprendizado do medo dependente da amígdala. No entanto,
entre as idades de PN10-PN15, a presença materna bloqueia a liberação de CORT induzida por choque e os filhotes
não aprendem o medo dependente da amígdala. Em vez disso, eles retornam ao período sensível e expressam uma
preferência de odor. Esse breve período de 5 dias é chamado de "Período Sensível de Transição", porque a presença
materna desativa temporariamente a plasticidade da amígdala. Na NP16, o aprendizado do medo se assemelha ao
"adulto", o aprendizado do odor e a plasticidade da amígdala estão engajados independentemente da presença
materna e do nível de CORT (Sullivan et al., 2000; Moriceau e Sullivan, 2006; Moriceau et al., 2006; Barr et al., 2009).

Especificamente, por volta da PN16, enquanto a mãe continua a diminuir o

aumento do hormônio do estresse induzido pela ameaça dos filhotes, a mãe não pode
mais suprimir a plasticidade da amígdala (Upton e Sullivan, 2010). Além disso, a ação
do CORT sobre a amígdala inicia uma cascata molecular intracelular que impacta
diretamente os mecanismos de plasticidade que bloqueiam a resposta da amígdala ao
choque e impedem o aprendizado. Como resultado, o impacto da presença materna
vai além da amígdala e afeta outras redes cerebrais importantes para o aprendizado
do medo, como a área tegmental ventral (ATV) e o córtex pré-frontal (CPF) (Sullivan et
al., 2000; Moriceau e Sullivan, 2006; Moriceau et al., 2006; Thompson et al.,
2008; Barr et al., 2009; Upton e Sullivan, 2010; Opendak et al., 2018, 2019; Robinson-
Drummer et al., 2019), que são necessários para apoiar a responsividade e a
aprendizagem da amígdala no início da vida (Thompson et al., 2008; Ehrlich et al.,
2012). Além disso, o bloqueio da presença materna vai além do aprendizado da
amígdala e do medo: a enfermagem bloqueia o aprendizado da aversão ao paladar
antes da idade de emergência funcional da amígdala nesse aprendizado (Gubernick e
Alberts, 1984; Shionoya et al., 2006) e impacta na aprendizagem do condicionamento
do piscar dependente do cerebelo (Freeman e Nicholson, 2000; Claflin et al., 2021).
Mais recentemente, a supressão materna da aprendizagem do medo tem sido
replicada em crianças; Crianças de 4 anos podem aprender com medo, mas o
aprendizado do medo é suprimido na presença dos pais (Tottenham et al., 2019). É
importante ressaltar que, uma vez que a presença materna pode bloquear a ativação
da amígdala na presença de uma ameaça em crianças, há uma forte sugestão de que
o mecanismo para a aprendizagem suprimida foi a supressão da amígdala parental
(Tottenham et al., 2012; Gee et al., 2014). Isso complementa as pesquisas da última
década, já que inúmeros estudos documentaram o impacto robusto da presença
materna no funcionamento do cérebro da criança (Parma et al., 2013; van Rooij et al.,
2017; Rogers et al., 2020).
Em resumo, dentro do desenvolvimento típico entre espécies, a presença do
cuidador reduz a resposta dos bebês ao trauma, reduzindo a liberação do hormônio do
estresse. Pesquisas com animais sugerem que a mãe bloqueia a liberação de
hormônios do estresse, bloqueando a ativação do eixo HPA e privando a amígdala de
uma dependência específica da idade do hormônio do estresse CORT. O CORT é
necessário para acionar mecanismos de plasticidade dentro da amígdala durante o
período sensível de transição (ver Figura 3), com a mãe bloqueando sua liberação,
bloqueando assim a resposta ao trauma e aprendendo sobre o trauma. O significado
evolutivo desse bloqueio materno da liberação de estresse induzido por trauma e seu
bloqueio da responsividade ao trauma pode ser proteger o cérebro infantil do efeito
disruptivo dos hormônios do estresse no início da vida (Sapolsky, 2009).
Mecanismos do Contexto Social da Patologia Traumatologista
A literatura sobre desenvolvimento infantil sugere que o sistema de
tamponamento social pais-bebê é degradado com repetidas associações trauma-pais,
o que pode ocorrer em maus-tratos (Nachmias et al., 1996; Gunnar e Donzella,
2002; Gunnar, 2003; Loman e Gunnar, 2010; Tottenham et al., 2010), e tem sido
replicado em primatas roedores e não humanos (Hostinar et al., 2014; Gunnar,
2017; Howell et al., 2017; Kiyokawa e Hennessy, 2018; Robinson-Drummer et al.,
2019; Opendak et al., 2020; Chen et al., 2021; Claflin et al., 2021; Hilberdink et al.,
2021; Keogh et al., 2021).
Para entender melhor como a qualidade do cuidado pode alterar a resposta
neurocomportamental do bebê ao trauma, podemos novamente recorrer à pesquisa
em roedores. Como ilustrado na Figura 4, a adversidade no início da vida, se ocorrer
na presença da figura de apego, interrompe o desenvolvimento neurocomportamental
equivalente a maus-tratos (amígdala, hipocampo), enquanto a adversidade no início
da vida, quando o filhote de rato está sozinho, tem menos impacto (apenas
hipocampo). Especificamente, investigamos o impacto materno nas respostas
neurocomportamentais de filhotes criados com adversidade usando um paradigma de
criação de adversidade encurtado de 90 min/dia por 5 dias (PN8-12), pois isso foi
suficiente para produzir os efeitos patológicos de manipulações de criação de
adversidades de cama baixas (Strüber et al., 2014; Doherty et al., 2017; Walker et al.,
2017). Esse procedimento encurtado permitiu aumentos ou diminuições
farmacológicas repetidos dos níveis de CORT dos filhotes, incluindo o aumento do
CORT durante a criação de controle e o bloqueio do CORT durante a criação adversa
– isolando assim o impacto do CORT nas respostas neurocomportamentais dos bebês
independentemente da experiência de cuidado materno (Raineki et al., 2019; Opendak
et al., 2020). Esse experimento desconstruiu ainda mais o papel da mãe, removendo o
comportamento materno e permitindo que os filhotes interagissem com uma mãe
anestesiada, ou apenas um objeto inanimado, ao mesmo tempo em que manipulava
os níveis de CORT dos filhotes (Raineki et al., 2019). Como ilustrado na Figura 4, os
filhotes foram testados no PN13 quanto ao comportamento social em relação à mãe,
bem como déficits na amígdala e hipocampo (volume, neurogênese, c-Fos, LFP).
Todos os grupos com CORT aumentado (injeções repetidas de CORT ou
naturalmente elevado da criação adversária) apresentaram déficits de volume no
hipocampo, independentemente do contexto social. No entanto, os déficits da
amígdala foram dependentes tanto da presença do CORT quanto da presença da
mãe, independentemente de ela apresentar ou não comportamento materno (isto é,
anestesiada). É importante notar que este estudo fornece evidências de que a
disfunção da amígdala requer a co-ocorrência de CORT aumentado e um contexto
social, enquanto a disfunção do hipocampo depende de CORT em contextos sociais e
não sociais. Experimentos adicionais mostraram que a eliminação temporária da
amígdala disfuncional com microinjeções de muscimol reparou o comportamento
social para destacar um papel causal da amígdala nos déficits de comportamento
social infantil (Rincón Cortés e Sullivan, 2010; Raineki et al., 2012, 2019; Opendak et
al., 2020). A significância desses resultados é a identificação de uma via patológica
combinada contexto social-corticosterona que tem como alvo a amígdala, o que foi
demonstrado replicando as condições necessárias e suficientes fora do ninho que não
envolviam o comportamento materno. Separar os muitos déficits induzidos por maus-
tratos, que estão altamente correlacionados com o comportamento materno aberrante,
é fundamental para identificar intervenções e tratamentos direcionados para patologias
no início da vida.
Figura 4

GRÁFICO 4. Esta figura ilustra a

adversidade do início da vida. Se a
adversidade no início da vida ocorre
na presença da figura de apego, ela
interrompe o desenvolvimento
neurocomportamental equivalente a
maus-tratos (amígdala, hipocampo).
Enquanto a adversidade no início da
vida, quando o filhote de rato está
sozinho, tem menos impacto (apenas
hipocampo). O impacto do estresse
no cérebro e no comportamento em
filhotes criados por adversidade.
Com 5 condições experimentais
diferentes, pode-se separar o impacto do cuidado parental, a presença parental e o impacto do estresse no
desenvolvimento dos filhotes. Os filhotes recebem condições experimentais no 8º dia pós-natal (PN8). Os filhotes na
primeira condição são criados com adversidade (maltratados) e não recebem nenhuma injeção ou uma injeção de soro
fisiológico. O segundo grupo de filhotes de controle é tipicamente criado e recebe uma injeção de CORT. O terceiro
grupo de filhotes está na presença de uma mãe anestesiada. A mãe nessa condição não está apresentando nenhum
comportamento, mas ainda está presente e não está praticando maus-tratos nem cuidando de cuidados. Esses filhotes
também recebem uma injeção de CORT. O quarto grupo é outra condição de filhote maltratado e recebe um
bloqueador CORT. O quinto grupo de filhotes está sozinho (sem presença materna) e recebe uma injeção de CORT.
Após manipulações variadas, os filhotes são avaliados no PN13. Filhotes maltratados, filhotes de controle e filhotes
com mãe anestesiada mostram impactos semelhantes no comportamento e na funcionalidade cerebral: o
comportamento social é diminuído, o volume da amígdala é diminuído, a atividade da amígdala c-Fos é aumentada e o
volume do hipocampo é diminuído. O quarto grupo de filhotes maltratados que recebem bloqueio de CORT não
apresentam interrupção no comportamento ou na funcionalidade cerebral. O quinto grupo de filhotes sem mãe
apresenta diminuição do volume hipocampal. Isso sugere que a amígdala é sensível à exposição repetida a altos níveis

de CORT e experiências adversas, enquanto o hipocampo não é.

Conclusão
A pesquisa em crianças é o padrão-ouro para a compreensão do
desenvolvimento neurocomportamental e uma referência crítica para a compreensão
da expressão neurocomportamental da patologia. No entanto, embora as técnicas de
imagem cerebral sejam ferramentas poderosas, a resolução é baixa e modelos de
causalidade inferencial são frequentemente usados em vez de definir mecanismos
causais dentro do cérebro, o órgão do comportamento. Isso combinado com limitações
éticas que exploram a resposta do bebê ao trauma limitam nossa compreensão do
cérebro em desenvolvimento. No entanto, o surgimento de pesquisas robustas em
animais em redes cerebrais para definir circuitos neurais e eventos extracelulares e
intracelulares, mostra que os cérebros dos bebês são de fato imediatamente alterados
em resposta ao trauma e ainda mais alterados por traumas repetidos via programação
cerebral. A pesquisa com animais não humanos preenche uma lacuna em nossa
compreensão do cérebro da criança quando questões clinicamente relevantes são
abordadas e muitas vezes constrói pontes entre domínios básicos e clínicos que
podem transcender jargões e vieses dentro dos domínios de pesquisa.
Dentro do desenvolvimento típico, nossa literatura atual sobre pesquisa
translacional bidirecional em crianças e outros bebês de espécies altriciais mostra que
o estresse frequente produz um aumento nos hormônios do estresse, que é reduzido
pela presença dos pais para inibir as respostas à ameaça. Modelos animais
mostraram a base neural disso, destacando uma rede cerebral envolvendo supressão
do controle hipotalâmico da liberação do hormônio do estresse e inibição da liberação
de dopamina (DA) do VTA, para suprimir moléculas de plasticidade da amígdala e
interromper a expressão e o aprendizado do medo (Opendak et al., 2019, 2021). Mais
importante, em adultos roedores, o CORT apenas modula o medo dependente da
amígdala, mas serve como um interruptor para ligar e desligar o medo em bebês.
Para o desenvolvimento atípico, revisamos a literatura de roedores com
repetidas experiências de adversidade infantil ilustrando esse sistema de supressão
parental dos hormônios do estresse, onde a amígdala é muito atenuada e o
aprendizado do medo não é bloqueado. Além disso, esse sistema disfuncional que
está preservando altos níveis de estresse no bebê quando com a mãe (tamponamento
social falhado), também interrompe o comportamento social com a mãe.
Em última análise, este sistema inicia uma via patológica do desenvolvimento
do cérebro que visa especificamente e interrompe o desenvolvimento da amígdala
para produzir processamento disfuncional duradouro da mãe dentro das redes
cerebrais infantis. Sugerimos que uma melhor compreensão desses papéis
específicos da idade do CORT e sua disfunção fornece informações sobre a
identificação específica por idade dos efeitos do trauma relacionados ao ORTT
elevado e, potencialmente, uma melhor compreensão dos marcadores precoces da
patologia tardia e dos mecanismos que iniciam o caminho para a patologia.
A presença da mãe, mesmo sem apresentar qualquer forma de comportamento
(isto é, anestesiada), reduziu o aumento do estresse induzido pela ameaça em bebês
com educação adversa, e isso é conhecido como tamponamento social. A capacidade
do cuidador de amortecer socialmente destaca o papel instrumental do contexto social
de adversidade e como o apego a um cuidador pode afetar como um bebê reagirá ao
trauma.
Aprofundar a compreensão do desenvolvimento típico e atípico induzido por
repetidas adversidades no início da vida, especialmente dentro de um contexto social,
é crucial para projetar tratamentos intervencionistas específicos para a idade que
tenham eficácia em aliviar os impactos deletérios do trauma durante a infância na
saúde mental e física que sabidamente continuam na vida adulta. O trauma no início
da vida, especialmente no âmbito familiar, está emergindo como um dos fatores mais
potentes da psicopatologia na velhice, sendo importante compreender os mecanismos
de ação entre os fatores de risco que aumentam a vulnerabilidade à psicopatologia.
Para revisões dessa abordagem translacional, ver Callaghan e Richardson (2011),
Casey e colaboradores (2011), Malter Cohen e colaboradores (2013), Sarro e
colaboradores (2014), Callaghan B. e colaboradores (2019), Meyer e Lee (2019),
Opendak e Sullivan (2019), Patel e colaboradores (2019).
Contribuição dos autores
NN, RMS e RMZ: conceituação, pesquisa, redação — elaboração de rascunho
original, edição e criação de figuras. SW, AU, BY e AS: edição, pesquisa e desenho de
figuras. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do
manuscrito.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health grant R37HD083217
(RMS) e NYU Wasserman e DURF fellowships (NN).
Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer
relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial
conflito de interesses.
Nota do editor
Todas as reivindicações expressas neste artigo são exclusivamente dos
autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as
da editora, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado
neste artigo, ou reivindicação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido
ou endossado pelo editor.