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LIDERANDO A CIÊNCIA E A PRÁTICA DA NUTRIÇÃO
CLÍNICA
Sociedade Americana de Nutrição Parenteral e En-
teral
sobre Seções
Resumo
A tiamina é uma vitamina solúvel em água também conhecida como vitamina B1. Sua
forma biologicamente ativa, pirofosfato de tiamina (TPP), é um cofator no metabolismo de
macronutrientes. Além de seus papéis de coenzima, o TPP desempenha um papel na
estrutura e função nervosa, bem como no metabolismo cerebral. Os sinais e sintomas de
de!ciência de tiamina (TD) incluem acidose láctica, neuropatia periférica, ataxia e
alterações oculares (por exemplo, nistagmo). Os sintomas mais avançados incluem
confabulação e perda de memória e/ou psicose, resultando na encefalopatia de Wernicke
e/ou na síndrome de Korsako" de Wernicke, respectivamente. O clínico de suporte
nutricional deve estar ciente dos pacientes que podem estar em risco de TD. Os fatores de
risco incluem os pacientes com desnutrição devido a 1 ou mais etiologias relacionadas à
nutrição: diminuição da ingestão de nutrientes, aumento das perdas de nutrientes ou
diminuição da absorção de nutrientes. Cenários clínicos como insu!ciência cardíaca
inexplicável ou acidose láctica, insu!ciência renal com diálise, alcoolismo, fome,
hiperemesis gravídica ou cirurgia bariátrica podem aumentar o risco de TD. Pacientes que
estão gravemente doentes e precisam de suporte nutricional também podem estar em
risco de TD, especialmente aqueles que recebem dextrose intravenosa vazia de repleção
de tiamina. Além disso, entender o papel da tiamina como um potencial agente terapêutico
para diabetes, alguns erros inatos do metabolismo e doenças neurodegenerativas justi!ca
mais pesquisas. Este tutorial descreve a absorção, digestão e metabolismo da tiamina.
Questões relacionadas à tiamina na prática clínica serão descritas e sugestões de prática
baseadas em evidências para a prevenção e tratamento da TD serão discutidas.
Digestão e Absorção
A tiamina (vitamina B1) é uma vitamina solúvel em água encontrada em muitos produtos
alimentícios, incluindo carne (com carne de porco sendo a melhor fonte de tiamina), legumes,
sementes de girassol, vegetais e produtos de grãos integrais ou enriquecidos.7 Nas plantas, a
tiamina existe em sua forma livre. Em produtos de origem animal, >95% da tiamina é
encontrada em sua forma fosforilada e biologicamente ativa, pirofosfato de tiamina (TPP)
(também conhecido como difosfato de tiamina [TDP]).8 Acredita-se que a absorção de tiamina
dos alimentos seja alta9; no entanto, a tiamina é rapidamente destruída em um ambiente
alcalino com pH >8 ou com altas temperaturas. Além disso, vários alimentos e bebidas contêm
fatores anti-tiamina, prejudicando a absorção de tiamina.78-9 Por exemplo, o peixe cru contém
tiaminases, que catalisam a clivagem da tiamina, destruindo sua atividade. No entanto, essas
tiaminases são labeis pelo calor, de tal forma que cozinhar peixe torna as tiaminases inativas.
Outros fatores anti-tiamina, que inativam a tiamina por um processo oxioredutor, incluem
polihidroxifenóis. Esses polihidroxifenóis são estáveis ao calor e incluem ácidos tânicos e
ca"eico encontrados em café, chá, nozes de betel, mirtilos, correntes negras, couve de
Bruxelas e repolho roxo.9 O processo destrutivo desses compostos pode ser facilitado pela
presença de cátions divalentes, cálcio e magnésio, e pode ser evitado pela redução de
compostos como a vitamina C.
A tiamina livre e não fosforilada é absorvida pelas células da mucosa intestinal.8,9 Uma vez
dentro da célula da mucosa, a tiamina é frequentemente encontrada em sua forma
fosforilada.8 No entanto, como a absorção de tiamina através da célula da mucosa precisa
estar em sua forma desfosforilada, as fosfatases intestinais hidrolisam os fosfatos antes da
absorção. O intestino delgado tem um sistema duplo de absorção de tiamina. Em baixas
concentrações (<2 µM), a absorção da vitamina é um processo ativo, mediado por portadores
e saturável, dependente de uma ATPase dependente de sódio. O mecanismo de transporte
ativo é um no lado soroal da célula.9 Em altas concentrações (dose >2,5 mg para um ser
humano), a absorção é via difusão passiva.8,13,14 Outros estudos demonstraram que a tiamina
pode ser absorvida por transporte mediado por portadores independente de sódio.11,15 Dois
transportadores de proteínas tiamina, ThTr1 e ThTr2, da família de genes SLC19, foram
caracterizados.9 Ambos os portadores foram isolados da membrana basolateral do intestino,
onde o transporte de tiamina ocorre por um sistema antiporto tiamina/H+.1516-17 Defeitos
no gene SLC codi!cando para ThTr1 mostraram causar TD.17
A absorção enteral da tiamina depende do estado nutricional geral, bem como da ingestão de
álcool. A desnutrição pode reduzir a absorção de tiamina intestinal em ~70%, diminuindo os
níveis séricos de 30% a 90% abaixo do nível mais baixo estabelecido para indivíduos
normais.18,19 Além disso, o álcool sozinho pode diminuir a absorção em 50% em um terço dos
pacientes que não estão desnutridos.20 O etanol interfere no mecanismo de transporte ativo
dependente de sódio da tiamina da célula mucosa através da membrana basolateral, mas não
da membrana de fronteira com escova.9
Thomson et al18 relataram que a quantidade máxima de tiamina oral absorvida foi de 4,77 mg
por dose, atingindo um platô quando 20 mg foi administrado a pacientes alcoólicos e
desnutridos. No entanto, esses investigadores usaram uma dose máxima de apenas 50 mg, e
as conclusões foram baseadas na excreção urinária de tiamina. Em contraste, um estudo
recente com adultos saudáveis demonstrou que altas concentrações sanguíneas de tiamina
são rapidamente alcançadas com doses de cloridrato de tiamina oral de até 1.500 mg.13
Distribuição
A tiamina no sangue está tipicamente em sua forma livre, ligada à albumina ou encontrada
como a forma de tiamina monofosfato (TMP).9,21 O transporte de tiamina para o glóbulo
vermelho (eritrócitos) e/ou glóbulos brancos (leucócitos) ocorre via difusão facilitada.8 Os
eritrócitos e leucócitos contêm aproximadamente 90% da tiamina total no sangue,
predominantemente na forma de TPP.22 Quando as concentrações da vitamina são baixas, o
transporte para outros tecidos requer um mecanismo de transporte ativo dependente de
sódio, semelhante à absorção entérica. No entanto, altas concentrações de tiamina são
absorvidas nos tecidos por difusão passiva.8,9 A concentração de tiamina total (tiamina livre
mais seus ésteres de fosfato no sangue total) é de 5–12 µg/dL.8
Uma proteína de ligação especí!ca para tiamina, proteína de ligação à tiamina (TBP), foi
identi!cada no soro de rato, que se acredita ser uma proteína transportadora especí!ca e
regulada hormonalmente que é essencial para a distribuição da tiamina em tecidos críticos.8
Embora os papéis especí!cos dos TBPs em humanos permaneçam incertos, agora há
evidências crescentes a favor da existência de TBPs com papéis especí!cos no sistema
nervoso, possivelmente na regulação da liberação de neurotransmissores.23
A tiamina livre ou TMP pode atravessar as membranas celulares e pode ser encontrada em
#uidos extracelulares, plasma e líquido cefalorraquidiano.8,9 A tiamina é transportada para
células de mamíferos por transportadores especí!cos e imediatamente fosforilada para sua
forma de difosfato por pirofosfoquinase citosólica.23 Após a absorção do trato gastrointestinal,
a maior parte da tiamina livre é transportada pelo sangue portal para o fígado e fosforilada
para sua forma ativa, TPP.9 Dentro da célula, a TPP pode ser fosforilada pela TDP quinase, para
formar trifosfato de tiamina, ou pode ser transformada em derivados adenilados.23 No
entanto, o destino mais óbvio para o TPP livre de citossólico é a hidrólise para TMP, que
requer a ação da tiamina fosforilase.8,9,23 TMP pode ser reciclado em tiamina livre ou pode ser
excretado.
As concentrações de tiamina são geralmente maiores no coração (0,28–0,79 mg/100 g), rins
(0,24–0,58 mg/100 g), fígado (0,20–0,76 mg/100 g) e cérebro (0,14–0,44 mg/100 g), com
concentrações cerebrais retidas por mais tempo.8 Não há armazenamento apreciável de
tiamina em nenhum tecido; a meia-vida da tiamina em humanos foi estimada em 9,5–18,5
dias.8,9 A retenção total de tiamina em um adulto saudável é de aproximadamente 0,11 mmol
(30 mg), com 40% armazenado nos tecidos musculares.21 O pool total limitado de tiamina,
juntamente com sua meia-vida curta e necessidade constante para uso em processos
metabólicos resulta na necessidade de consistência consistente ingestão de tiamina.24
Metabolismo
A tiamina desempenha papéis essenciais de coenzima e não coenzima no corpo,
especi!camente na transformação de energia, síntese de pentoses e nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato (NADPH) e condução de membrana e nervosa.9 Na transformação de
energia, a tiamina é um cofator para várias enzimas envolvidas em reações de
descarboxilação (remoção de grupos carboxila ou dióxido de carbono) e reações de
desidrogenação (remoção de grupos hidroxila; Figura 1). 8,9 O TPP serve como um cofator para
várias enzimas que desempenham um papel no metabolismo oxidativo e não oxidativo de
carboidratos. No metabolismo oxidativo, o TPP é necessário para o complexo multienzimático
mitocondrial piruvato desidrogenase (PDH), responsável pela conversão de piruvato em acetil
coenzima A (ACoA).9 Três enzimas compõem o complexo PDH: uma pirovato descarboxilase
dependente de TPP, uma dihidrolipolilo transacetilase dependente de ácido lipóico e uma
dihidrolipoli desidrogenase dependente de FAD (ribo#avina). A ação do PDH requer os papéis
de 4 vitaminas, incluindo tiamina (vitamina B1), ribo#avina (vitamina B2), niacina (vitamina B3)
e ácido pantotênico (vitamina B5).8,9 Magnésio e trifosfato de adenosina (ATP) também são
necessários.9 O TD diminui a capacidade do piruvato de entrar nas mitocôndrias através do
complexo PDH, fazendo com que o piruvato se converta em lactato através da enzima
citosólica lactato desidrogenase.8,9 Portanto, um possível sinal de TD pode ser acidose
láctica25,26 devido à incapacidade do piruvato de entrar nas mito e sofrer metabolismo
aeróbico onde o ACoA inicia sua oxidação através do ciclo de Krebs.
Metabolismo do cérebro
A tiamina foi identi!cada no cérebro de mamíferos, nas membranas sinaptossomal e nos
nervos colinérgicos.8 Na função nervosa, os efeitos protetores da tiamina foram descritos. A
tiamina protege os neurônios da retina contra a toxicidade do glutamato29 e promove a
sobrevivência dos neurônios do hipocampo em culturas de alta densidade celular.30 O papel
da tiamina na transmissão nervosa pode ser 2 vezes maior: a tiamina tem atividade catalítica
no mecanismo da permeabilidade de Na+ e o TPP está envolvido na manutenção da carga
negativa !xa na superfície interna da membrana.8 Além disso, a tiamina e/ou alguns de seus
ésteres de fosfato facilitam a neurotransmissão, provavelmente pela potenciação da liberação
dos neurotransmissores acetilcolina,31,32 dopamina,33 e norepinefrina.32
A !siopatologia cerebral relacionada à TD pode ser devida aos papéis não coenzimas da
tiamina dentro da estrutura e função nervosa e/ou papéis de coenzima prejudicados
necessários para PDH e α-KGDH.23,25 Ainda não está claro se o papel da coenzima da tiamina
na transcetolase é importante no metabolismo cerebral.8 Outros investigadores relataram que
a transcetolase, presente nos neurônios mielinizados, é responsável pela manutenção das
bainhas de mielina.34 As aberrações na função nervosa observadas na TD podem, portanto,
ser devidas à falta de energia, uma diminuição da quantidade de acetilcolina e/ou a uma
redução na transmissão do impulso nervoso.25,35,36
Diminuição das atividades do cérebro α-KGDH foram relatadas entre pacientes com
TD25,3536-37 Além disso, a diminuição das atividades do α-KGDH pode resultar em
comprometimento do metabolismo energético do cérebro e no acúmulo de lactato no
cérebro, ambos os quais podem contribuir para a diminuição do status energético nas áreas
afetadas do cérebro, resultando em morte celular neuronal irreversível.3637-38
O aumento da in#amação cerebral, como evidenciado pelo aumento das citocinas pró-
in#amatórias, quimiocinas, interferões e proteínas induzíveis por interferon, bem como a
expressão gênica in#amatória regulada, é mostrado no TD.25,40 Note-se que a in#amação
cerebral é agora reconhecida como um componente-chave de várias doenças neurológicas,
incluindo acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e trauma
cerebral.25 Uma revisão completa de Hazell e Butterworth25 descreve os principais
contribuintes para a !siopatologia cerebral associada à TD, incluindo estresse oxidativo,
excitotoxicidade mediada por glutamato e in#amação. Leitura adicional é encorajada para
uma explicação mais detalhada. A Figura 2 resume o impacto da TD na disfunção mitocondrial
e na morte celular devido ao metabolismo oxidativo prejudicado, in#amação e
neuroexcitotoxicidade.
Excreção
Tiamina livre, TPP e TMP em excesso das necessidades teciduais são excretadas intactas9 ou
catabolizadas para excreção urinária.21 As perdas de tiamina são signi!cativamente
aumentadas, até 2 vezes a linha de base, por diuréticos de loop, como furosemida.55 Além
disso, a administração de diuréticos em ratos mostrou que o único preditor signi!cativo, a
taxa de #uxo urinário, explicou 78% da variância nas taxas de excreção de tiamina causadas
por um mecanismo inespecí!co e dependente do #uxo comum a todos os diuréticos
testados.56
Necessidade Diária
As ingestões dietéticas de referência para tiamina para a maioria das faixas etárias estão
listadas como o subsídio dietético recomendado (RDA).7 De acordo com o Instituto de
Medicina, “a RDA é o nível médio de ingestão dietética diária; su!ciente para atender às
necessidades nutricionais de quase todos os (97%–98%) indivíduos saudáveis em um grupo e
é calculada a partir de um Requisito Médio Estimado (EAR).” A RDA para tiamina depende da
idade. Crianças de 1 a 3 anos, 4 a 8 anos, 9 a 13 anos e 14 a 18 anos, respectivamente, têm
uma necessidade de tiamina de 0,5 mg/d, 0,6 mg/d, 0,9 mg/d e 1–1,2 mg/d, respectivamente. A
RDA para homens adultos, mulheres adultas e mulheres durante a gravidez e lactação é de
1,1, 1,2 e 1,4 mg/dia, respectivamente. Recomendações de tiaminas para adultos de 0,5 mg
por 1.000 kcal também foram citadas.7
Toxicidade
De acordo com o Instituto de Medicina, não há um nível de ingestão superior tolerável
determinado para tiamina.7 Doses orais de grandes quantidades (500 mg por dia) por >1 mês
não provocaram nenhum efeito adverso.57 Wrenn et al58 avaliaram prospectivamente a
segurança do cloridrato de tiamina administrado como um bolus intravenoso (IV) de 100 mg
em 989 pacientes consecutivos (1.070 doses) e relataram um total de 12 reações adversas
(1,1%). Reações menores consistindo em irritação local transitória foram observadas em 11
pacientes (1,0%), e houve apenas 1 reação maior (0,093%) consistindo em prurido
generalizado.58 Portanto, o tratamento centrado no paciente deve ser individualizado com
base na gravidade da TD e na disponibilidade de opções de repleção. Em uma pesquisa
retrospectiva, Wrenn et al59 não identi!caram casos de reações adversas signi!cativas à
tiamina em >300.000 tratamentos. Doses !siológicas de tiamina administradas por via
intravenosa ou intramuscular (IM) resultaram em dores de cabeça, convulsões, arritmias
cardíacas, choque ana!lático e outros sinais e sintomas.78-9,27 A administração da terapia IV
deve ser fornecida lentamente ao longo de 30 minutos para minimizar o risco de
ana!laxia.27,59,60
Avaliação
A avaliação da tiamina antes da repleção pode ser usada para con!rmar uma suspeita de
de!ciência. No entanto, como danos neurológicos graves e potencialmente irreversíveis
podem ocorrer com TD não tratado, os pro!ssionais devem tratar o paciente sem con!rmação
laboratorial de de!ciência e monitorar e avaliar a resolução dos sinais e sintomas. Além disso,
no ambiente de cuidados agudos, testes laboratoriais con!áveis podem não estar disponíveis,
podem ser muito caros e podem ser impraticáveis devido a um longo tempo de resposta. O
status da tiamina pode ser determinado por medição de plasma ou soro ou avaliado no
sangue total. Além disso, o estado funcional da vitamina pode ser avaliado medindo a
atividade do TPP. Os detalhes dessas medições estão descritos abaixo. A Tabela 1 resume
essas opções de avaliação laboratorial e o impacto geral no status da tiamina se a TD estiver
presente.
Medição de Transcetolase
Um método para avaliação do status da timina é a medição da atividade da transcetolase
eritrocitária (ETKA).66 O teste da transcetolase eritrocitária requer que uma amostra de sangue
hemolítico seja incubada com excesso de ribose 5-fosfato (ou xilulose 5-fosfato), na presença
de excesso de TPP adicionado (combinado com um controle que não tem TPP adicionado).
Após o período de incubação, a quantidade de substrato restante e a quantidade de produto
formado são quanti!cadas. Essas concentrações são medidas usando cromatogra!a líquida
de alto desempenho (HPLC) e um detector de absorbância ultravioleta. Em casos de TD, a
enzima aumenta a atividade com a adição de tiamina ao meio de incubação.9 A extensão da
de!ciência em tiamina é expressa em estimulação percentual sobre o valor de controle. Um
aumento no ETKA de >25% indica que os pacientes estão em alto risco de TD, aumentos entre
16% e 25% indicam que os pacientes estão em risco moderado de TD, e coe!cientes de
atividade ≤15% sugerem status de tiamina adequado. 9,22 Concentrações de transcetolase de
<120 nmol/L também foram usadas para indicar de!ciência, enquanto concentrações de 120–
150 nmol/L sugerem status marginal de tiamina.9
O ensaio ETKA é um teste funcional em vez de uma medição direta do status da timina e,
portanto, pode ser in#uenciado por outros fatores que não TD.22,66 Estes incluem perda de
apoenzima reativada durante de!ciência crônica in vivo,67,68 ligação alterada de apoenzima e
coenzima devido à presença de isoenzimas de transcetolase,69 e síntese reduzida de
apoenzima em pacientes com diabetes mellitus, polineurite,70 e alcoólatras desnutridos com
cirrose.22 Em contraste, os pacientes com anemia perniciosa mostraram apresentar valores de
ETKA signi!cativamente elevados.70 Outros fatores que reduziram a utilidade dos ensaios de
transcetolase foram a precisão relativamente pobre do interasaio do ensaio, di!culdade com a
padronização e instabilidade no armazenamento da amostra devido à rápida inativação da
enzima transcetolase.67 Esses fatores contribuem para a falta de concordância sobre o limite
superior do intervalo de referência para o ensaio de ativação, com valores que variam de
15,5% a 40%.71,72
Medição TPP
Estudos de Warnock et al73 e Baines e Davies74 sugeriram que a medição direta das
concentrações de TPP eritrocitária é um índice mais sensível do status de tiamina do que a
medição indireta de ETKA. Além disso, o uso de HPLC para a determinação direta de TPP tem
vantagens claras em termos de sensibilidade, especi!cidade, precisão e robustez.22 De acordo
com esses pesquisadores,, o teste de sangue total é superior à avaliação sérica ou plasmática
da vitamina porque aproximadamente 90% do conteúdo total de tiamina do sangue total é
encontrado como a forma biologicamente ativa, TPP. A concentração esperada de TPP no
sangue total é de 70-180 nmol/L. O ensaio HPLC tem uma precisão aceitável entre lotes e,
devido à disponibilidade de TPP puro, o ensaio é fácil de padronizar. Mais importante, esses
investigadores descobriram que as amostras armazenadas a -70°C estavam estáveis para TPP
por pelo menos 7 meses e TPP estava estável no sangue total por 48 horas à temperatura
ambiente.
Talwar et al22 descobriram que as concentrações de TPP de eritrócitos medidas por HPLC se
compararam bem com o ensaio ETKA ao avaliar pacientes com suspeita de TD. As avaliações
clínicas mostraram que os 2 métodos concordaram em 58 dos 63 pacientes em pacientes em
hemodiálise por insu!ciência renal crônica. Esses pesquisadores também relataram que o
ensaio TPP tinha a vantagem sobre o ensaio ETKA para detectar o acúmulo de tiamina
tecidual. Além disso, esses investigadores relataram que, como o TPP está presente
predominantemente nos eritrócitos, as concentrações do TPP mostraram boa concordância
quando corrigidas para hemoglobina. Portanto, a análise do sangue total é apropriada se
também for acompanhada de estimativa de hemoglobina para corrigir qualquer variabilidade
do volume celular.
O acúmulo de piruvato e/ou lactato no sangue tem sido usado para avaliar o status da
tiamina; no entanto, essas medições são limitadas pela falta de especi!cidade e di!culdade
técnica.22 Além disso, o aumento das concentrações séricas de ácido lático em pacientes
críticos pode ser confundido com a produção de ácido lático por sepse ou perfusão
inadequada e, portanto, a TD deve ser suspeita em casos de acidose metabólica impulsionada
por hiperlactemia.61,76
A tomogra!a axial computadorizada ou ressonância magnética pode ser feita para procurar a
morfologia do sistema nervoso central para pacientes com suspeita de WE ou WKS.38,77 Um
estudo recente de ressonância magnética do cérebro de pacientes com WE mostrou hiper
intensidades em áreas típicas (talami, corpos mamillary, placa tectal e área periaqueductal) e
atípicas (cerebelo, núcleos do nervo craniano e córtex cerebral).78 Esses autores sugerem que
a ressonância magnética é a ferramenta mais importante e e!caz na avaliação diagnóstica da
WE.
Palco Sintomas
Beriberi cardíaco ou úmido de alto débito: Insu!ciência cardíaca com alto débito cardíaco,
edema nas extremidades inferiores, taquicardia ou bradicardia, acidose láctica, dispneia,
hipertro!a e dilatação cardíaca (particularmente do ventrículo direito), desconforto
respiratório, hipertensão venosa sistêmica e/ou pulsações arteriais delimitantes
Populações vulneráveis e em risco devem ser identi!cadas por uma história completa e exame
físico.8586-87 A identi!cação da TD deve incluir uma avaliação nutricional completa, avaliação
física focada na nutrição e, se disponível, avaliação bioquímica.87 A terapia para pacientes com
suspeita de TD deve ocorrer sem esperar pela con!rmação laboratorial da de!ciência. O
objetivo da terapia deve ser encher o status de tiamina, reverter os sintomas de de!ciência e
prevenir danos neurológicos irreversíveis. As sugestões de tratamento para as populações em
risco serão discutidas abaixo.