BIOLOGIA MOLECULAR

DO ARMAZENAMENTO DE MEMÓRIA
UM DIÁLOGO ENTRE GENES E SINAPSES
O QUE MUDA NO
CÉREBRO QUANDO
APRENDEMOS
Um dos aspectos mais notáveis do comportamento de
um animal é a capacidade de modificar esse
comportamento com o aprendizado - habilidade que é a
mais elevada nos seres humanos

Adquirimos ideias a partir da experiência e retemos

essas ideias ao longo do tempo na memória

Como a informação é retida no cérebro?

Kandel buscou abordar essas questões e investigar as formas elementares
de aprendizado e memória em nível molecular celular
ESTRATÉGIA
REDUCIONISTA RADICAL
Todas as células nervosas, incluindo as células
piramidais do hipocampo, possuem propriedades de
sinalização semelhantes, ou seja, elas não dariam
informações importantes sobre o armazenamento de
memória.

Era necessário saber como a informação sensorial

chega ao hipocampo e como essa informação já
processada influencia a saída comportamental -
entretanto o hipocampo possui um grande número de
neurônios e interconexões
Era necessário estudá-las em animais mais
tratáveis experimentalmente
""Se as formas elementares de
aprendizado são comuns a todos
os animais com sistema nervoso
evoluído, devem haver
características conservadas nos
mecanismo de aprendizagem ao
nível celular e molecular que
podem ser estudadas em
invertebrados simples"
COMPORTAMENTO
SIMPLES APRENDIDO
EM INVERTEBRADO
APLYSIA
Sistema nervoso com pequeno
número de células nervosas
Gigantes e unicamente
identificáveis
CÉLULAS NERVOSAS
CENTRAIS
Possui apenas 20.000 e os
comportamentos mais simples
que podem ser modificados pelo
aprendizado podem envolver
diretamente menos de 100 células
nervosas centrais
 Quando um estímulo tátil fraco é aplicado ao
sifão, tanto o sifão quanto a brânquia são
retirados para a cavidade do manto para
proteção

Esse simples reflexo pode ser modificado por

3 formas diferentes de aprendizagem:
habituação, sensibilização e condicionamento
clássico

Assim como no aprendizado de vertebrados,

o armazenamento de memória para cada tipo
de aprendizado na Aplysia tem duas fases:
uma memória transitória que dura minutos e

REFLEXO DEFENSIVO SIMPLES

uma memória duradoura que dura dias

A conversão do armazenamento de memória

de curto prazo em longo requer repetição
Experimento na Aplysia
espaçada
 Sensibilização

Forma de medo aprendido em que uma pessoa ou

animal experimental aprende a responder
fortemente a um estímulo neutro.
Ao receber um choque aversivo em uma parte
do corpo, como a cauda, a aplísia reconhece o
estímulo como aversivo e aprende a aumentar
suas respostas reflexas defensivas a uma
variedade de estímulos subsequentes
aplicados ao sifão, mesmo estímulo
inofensivos

Um único choque dá origem a uma memória

que dura apenas dois minutos e não requer
síntese de novas proteínas

REFLEXO DEFENSIVO SIMPLES Em contraste, 4 ou 5 choques espaçados na

cauda dão origem a uma memória que dura
vários dias e requer síntese de novas proteínas
Primeira evidência para a conservação de
mecanismos bioquímicos entre Aplysia e
vertebrados
COMPONENTES DO
CIRCUITO NEURAL DO
REFLEXO DE RETIRADA
Localizado no gânglio e possui 24 neurônios sensoriais
mecanorreceptores centrais, inervam a pele no sifão e
fazem conexões monossinápticas diretas com 6 células
motoras branquiais

Os neurônios sensoriais também fazem conexões

indiretas com as células motoras por meio de
pequenos grupos de interneurônios excitatórios e
inibitórios
As células individuais se conectavam a certas
células-alvo e não a outras

Como o aprendizado pode ocorrer em um circuito

neural tão precisamente conectado?
Kandel e outros pesquisadores confrontando a
questão de como a aprendizagem pode ocorrer
em um circuito com elementos neuronais fixos
- examinaram o circuito neuronal do reflexo de
retração branquial enquanto o animal passava
por sensibilização, condicionamento clássico
ou habituação

Forneceram evidências de que o aprendizado resulta

de mudanças na força das conexões sinápticas entre
células precisamente interconectadas e que a
experiência altera a força e a eficácia dessas
conexões químicas preexistentes

PLASTICIDADE SINÁPTICA
Surgiu como um mecanismo fundamental para
o armazenamento de informações pelo
sistema nervoso
 BIOLOGIA MOLECULAR DE
ARMAZENAMENTO DE MEMÓRIA DE
CURTO E LONGO PRAZO
Alterações sinápticas, como comportamento de curto prazo,
foram expressas mesmo quando a síntese de proteínas foi inibida
Isso nos sugeriu que a plasticidade sináptica de curto prazo pode ser
mediada por um segundo sistema de mensageiro, como o AMP cíclico.

1972: descoberta que a estimulação das vias modulatórias levou a um

aumento de AMPc no gânglio
Serotonina e dopamina poderiam estimular essa ação de estimulação
elétrica e aumentar os níveis de AMPc

A serotonina atua em receptores específicos nos terminais pré-sinápticos do neurônio sensorial

para aumentar a liberação do transmissor.
 BIOLOGIA MOLECULAR DE
ARMAZENAMENTO DE MEMÓRIA DE
CURTO E LONGO PRAZO
1976: Kandel, Brunelli e Castellucci injetaram AMPc diretamente nas células
pré-sinápticas e descobriram que também produzia facilitação pré-sináptica

AMPc envolvido no controle da força sináptica

Como o AMPc aumenta a liberação do transmissor?

A serotonina (AMPc injetado) leva ao aumento da excitabilidade e ampliação do

potencial de ação pela redução das correntes específicas de K+, o que permite maior
influxo de Ca+2 no terminal pré-sináptico a cada potencial de ação

AMPc pode causar fosforilação desse canal de K+ pela ativação da PKA

a subunidade catalítica ativa da PKA por si só produzia ampliação do potencial de ação e
liberação do glutamato
O inibidor peptídico específico da PKA, o PKI, bloqueou as ações da serotonina
Experimentos identificaram um novo canal
de K+, o canal K+ tipo S, que poderia ser
modulado por AMPc e a PKA poderia atuar
nele

Mediou o aumento da excitabilidade com uma

contribuição menor para o alargamento

A serotonina também aumenta a liberação

por uma ação ainda não especificada na
maquinaria de liberação e leva a um aumento
de AMPc pré-sináptico, que ativa a PKA e
leva ao fortalecimento sináptico
TRANSCRIÇÃO MEDIADA
CREB-1
Em estudos, Kandel e outros pesquisadores
descobriram que o processo de longo prazo
diferia do processo de curto prazo ao exigir a
sintese de novas proteínas
Também descobriram que cinco "sopros" espaçados
de serotonina ativam a PKA, que recruta a proteína
cinase ativada por mitógeno (MAPK) e ativam uma
cascata transcricional começando com o fator de
transcrição CREB-1
1990: Dash e Hochner injetaram no núcleo de um
neurônio sensorial em cultivo, oligonucleotídeos
carregando o elemento CRE DNA - o CREB.
Esse tratamento bloqueou a facilitação a longo
prazo
A memória de longo prazo perdura em virtude do
crescimento de novas conexões sinápticas, uma
mudança estrutural que acompanha a duração da
memoria comportamental - à medida que a
memória desaparece, as conexões se retraem
com o tempo.
-> Durante o armazenamento de memória de
longo prazo, uma cascata rigidamente
controlada de ativação de genes é ativada,
para garantir que apenas as características
salientes sejam aprendidas.
MEMÓRIA EXPLÍCITA

São as memórias que mantemos próximas

Requerem recordação consciente e estão relacionadas
com memórias de pessoas, lugares, objetos e eventos

Envolve um sistema anatômico especializado no lobo

temporal medial, o HIPOCAMPO.

A memória explícita tem uma fase de curto prazo que não

requer síntese de proteínas e uma fase de longo prazo que
requer.
MEMÓRIA EXPLÍCITA

O hipocampo contém uma representação celular do

espaço extrapessoal

Via perfurante: exibe plasticidade dependente da

atividade - potenciação de longo prazo

Na região CA1 do hipocampo, o PTL é induzido pós-

-sinapticamente pela ativação de um receptor NMDA para
glutamato

-> anos 80: foi descoberto que bloquear

farmacologicamente o receptor NMDA não só interferia no
PTL, mas também bloqueava o armazenamento de
memória.
MEMÓRIA EXPLÍCITA

PTL hipocampal tem fases:

FASE INICIAL: dura apenas 1 a 3 horas e

não requer síntese de novas proteínas

FASE TARDIA: persiste por pelo menos 1

dia e requer tradução e transcrição, requer
PKA, MAPK, CREB, e leva ao crescimento
de novas conexões sinápticas
VISÃO GERAL