FARMACOLOGIA

TRANSTORNO BIPOLAR

Professor: Mozartt Arthor Bondan

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TRATAMENTO
 LÍTIO
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 MECANISMO DE AÇÃO

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• Mecanismo de ação do lítio: Pode estar relacionado com a inibição do turnover de fosfolipídios
da membrana com redução de segundos mensageiros essenciais, importantes na hiperatividade
das catecolaminas, relacionadas a alterações de humor típicas do transtorno bipolar.
• O lítio tem uma série de ações que podem apresentar alguma relação com sua atividade
terapêutica, incluindo seus efeitos sobre a síntese e a liberação dos neurotransmissores
noradrenalina, serotonina e dopamina.
• O transporte de cátions nos nervos e músculos é afetado pelo lítio.
• O efeito mais bem estudado do lítio está na cascata de sinalização do segundo mensageiro de
fosfoinositida. Ele inibe a enzima fosfatase inositol principal, inositol monofosfatase, com
depleção de inositol livre que é necessário para a atividade dos segundos mensageiros trifos-
fato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG), que medeiam as ações celulares de
colinorreceptores muscarínicos acoplados à proteína, α-adrenérgicos e receptores 5-HT2 da
serotonina.
 ANTICONVULSIVANTES

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 DIVALPROATO DE SÓDIO
• O divalproex de sódio (valproato de sódio), aprovado para uso nos episódios de mania aguda
ou mistos, constitui o estabilizador do humor mais prescrito nos Estados Unidos. É tão efetivo
quanto o lítio e a olanzapina para a mania pura e pode ser mais efetivo do que o lítio nos casos
de ciclagem rápida, estados mistos e transtorno bipolar com abuso de substâncias.
• O valproato de sódio diminui a frequência dos episódios maníacos, depressivos e mistos
recorrentes (ou evita sua ocorrência). •O lítio, a carbamazepina, os antipsicóticos ou os
benzodiazepínicos podem potencializar os efeitos antimaníacos do valproato.
• Pode-se acrescentar valproato ao lítio para obter efeitos sinérgicos, e essa combinação
demonstrou ter eficácia no tratamento de manutenção do transtorno bipolar I. As combinações
de valproato e carbamazepina podem ter efeitos sinérgicos, porém o potencial de interações
medicamentosas exige o monitoramento dos níveis sanguíneos de ambos os fármacos. Os
antipsicóticos de segunda geração (ASG) podem ser acrescentados ao valproato para a mania
inesperada; todavia, podem aumentar o risco de sedação e ganho de peso. A associação do
valproato com lamotrigina aumenta o risco de exantema, ataxia, tremor, sedação e fadiga
 CARBAMAZEPINA

• A carbamazepina é comumente utilizada para terapia aguda e de manutenção. Nos Estados Unidos, apenas a
formulação de liberação prolongada foi aprovada pela FDA para o transtorno bipolar.
• •A carbamazepina em geral é reservada para pacientes refratários ao lítio, cíclicos rápidos ou pacientes com
estados mistos. Possui efeitos antimaníacos agudos, porém sua eficácia em longo prazo não está bem estabelecida.
Pode ser menos efetiva do que o lítio para o tratamento de manutenção e para a depressão bipolar.
• •A associação da carbamazepina com lítio, valproato e antipsicóticos com frequência é usada para os episódios
maníacos em pacientes resistentes ao tratamento. A carbamazepina com nimodipino pode ser benéfica para
pacientes refratários.
• •A carbamazepina induz o metabolismo hepático dos antidepressivos, anticonvulsivantes, antipsicóticos e muitos
outros fármacos; por conseguinte, pode haver necessidade de ajuste das doses. As mulheres em uso de
carbamazepina necessitam de doses mais altas de contraceptivos orais ou devem usar métodos contraceptivos
alternativos.
 OXICARBAMAZEPINA

• A oxcarbazepina não está aprovada pela FDA para o tratamento do transtorno bipolar nos
Estados Unidos. Apresenta efeitos estabilizadores do humor semelhantes aos da carbamazepina,
porém com efeitos colaterais mais leves, ausência de autoindução das enzimas do metabolismo e
interações medicamentosas potencialmente menos numerosas. •Os efeitos colaterais
relacionados com a dose consistem em tontura, sedação, cefaleia, ataxia, fadiga, vertigem, visão
anormal, diplopia, vômitos e dor abdominal.
• A oxcarbazepina provoca mais hiponatremia do que a carbamazepina. •Trata-se de um inibidor
da CYP 2C19 e indutor da 3A3/4. A oxcarbazepina induz o metabolismo dos contraceptivos orais,
exigindo medidas alternativas de contracepção. •A dose inicial costuma ser de 150 a 300 mg,
duas vezes ao dia, e as doses diárias podem ser aumentadas em 300 a 600 mg, a cada 3 a 6 dias,
até 1.200 mg/dia em doses fracionadas (com ou sem alimento).
 LAMOTRIGINA
• A lamotrigina, que é efetiva para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I e II em adultos, possui efeitos tanto
antidepressivos quanto estabilizadores do humor. Pode ter propriedades potencializadoras quando associada com lítio ou
valproato. Apresenta baixa taxa de mudança para mania nos pacientes. Embora seja menos efetiva para mania aguda, em
comparação com o lítio e o valproato, a lamotrigina pode ser benéfica para a terapia de manutenção dos transtornos
bipolares I e II resistentes ao tratamento, ciclagem rápida e episódios mistos. Parece ser mais efetiva para a prevenção da
depressão bipolar.
• •Os efeitos adversos comuns consistem em cefaleia, náusea, tontura, ataxia, diplopia, sonolência, tremor, exantema
maculopapular (em 10% dos pacientes) e prurido. Embora a maioria dos casos de exantema sofra resolução com a terapia
continuada, alguns evoluem para a síndrome de Stevens--Johnson, que comporta risco de vida. A incidência de exantema é
maior com a administração concomitante de valproato, escalonamento rápido da dose de lamotrigina e doses iniciais de
lamotrigina mais altas do que as recomendadas. Em pacientes em uso de valproato, a dose de lamotrigina é cerca da
metade das doses-padrão, e deve-se aumentar a dose mais lentamente do que o habitual.
• •Para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar, a faixa posológica habitual de lamotrigina é de 50 a 300 mg/dia. A
dose-alvo é geralmente de 100 mg/dia quando combinada com valproato e de 400 mg/dia quando combinada
com carbamazepina. Para pacientes que não usam medicamentos capazes de afetar o clearance da lamotrigina, a dose é
de 25 mg/dia nas primeiras duas semanas; em seguida, 50 mg/dia nas semanas 3 e 4; 100 mg/dia na semana seguinte; e,
então, 200 mg/dia. Os pacientes que interrompem o fármaco por mais de alguns dias devem reiniciar o esquema de
escalonamento das doses.
 MECANISMO DE AÇÃO ANTIEPILÉTICOS

• A lamotrigina bloqueia os canais de sódio, bem como os canais de cálcio alta voltagem-dependentes;
• oxcarbazepina é um pró-fármaco que é rapidamente reduzido ao metabólito 1 0-monoidróxi (MHD), responsável
pela atividade anticonvulsivante. O MHD bloqueia canais de sódio prevenindo o alastramento das descargas
anormais.
• Valproato: O mecanismo de ação proposto inclui o bloqueio de canais de sódio, bloqueio de transaminase GABA
e ação no canais de cálcio do tipo T.
• A carbamazepina reduz a propagação dos impulsos anormais no cérebro, bloqueando os canais de sódio,
inibindo, assim, a geração de potenciais de ação repetitivos no foco epiléptico e evitando seu alastramento;
 OUTROS TRATAMENTOS

• Psicose maníaca aguda é cada vez mais tratada com antipsicóticos de 2ª geração, como
• Risperidona (normalmente 2 a 3 mg, VO, 2 vezes/dia)
• Olanzapina (normalmente 5 a 10 mg, VO, 2 vezes/dia)
• Quetiapina (200 a 400 mg, VO, 2 vezes/dia)
• Ziprasidona (40 a 80 mg, VO, 2 vezes/dia)
• Aripiprazol (10 a 30 mg, VO, 1 vez/dia)
• Além disso, evidências sugerem que esses fármacos podem aumentar os efeitos dos
estabilizadores do humor após a fase aguda.
• Antidepressivos específicos (p. ex., ISRS) são
adicionados algumas vezes para depressão
grave, mas sua eficácia é controversa; eles não
são recomendados como a única terapia para
episódios depressivos.