METABOLISMO DE FARMÁCOS

Tanto o metabolismo quanto a excreção podem ser considerados como processos responsáveis pela eliminação de drogas
(incluindo a forma original e metabólitos) do organismo.
O metabolismo das drogas modifica a estrutura química de uma droga, produzindo metabólito que freqüentemente, mas nem
sempre, apresenta menos atividade farmacológica.
O metabolismo também torna a droga mais hidrossolúvel e, por conseguinte, de excreção mais fácil.
O metabolismo de fármacos pode ser definido como o conjunto de reações bioquímicas que os fármacos sofrem no
organismo geralmente através de processos enzimáticos.
Na realidade o fármaco exerce no organismo um efeito e o organismo por sua vez exerce sobre o fármaco uma
biotransformação, transforma quimicamente um composto em outro.
O grande objetivo da biotransformação é tornar os compostos mais polares e dessa forma facilitar a excreção, isso significa
que esse processo é essencial para eliminação do fármaco e por isso chamamos de processo de eliminação metabólica.
As enzimas realizam esse processo pode ser encontrada em 3 locais:
a) Microssomais: ficam na parte lisa do retículo endoplasmático da célula.
b) Não microssomais: ficam em mitocôndrias, lisossomos, citoplasma e plasma.
c) Flora intestinal: algumas drogas são biotransformada por enzimas presentes nas bactérias da flora e algumas
drogas possuem a sua absorção facilitada por esses microorganismo.
9.1 Locais que ocorrem a Biotransformação:
a) Fígado – órgão principal
b) Pulmão
c) Sangue
d) Rins
e) Intestino
f) Placenta
g) Pele
h) Cérebro
A biotransformação é feita por enzimas que estão no interior das células. Quando a droga passa com o sangue pelo
fígado ela é captada e sofre o processo.
Se pegarmos um pedaço de fígado e centrifugar obteremos no tubo 3 porções
a) Fração mitocôndria: a enzima mais importante dessa fração é a MAO – mono amino oxidase
b) Fração Microssômica – nesse fração as enzimas mais presentes são enzimas oxidases e a mais importante dela
é a P450
c) Fração Solúvel: nessa enzimas temos a gly-6-fosfatase desidrogenase e a transaminase
9.2 Tipos de Reações
As drogas podem sofre dois tipos de processos no organismo, conhecidas como fase I e fase II.

Figura 35: Rotas de distribuição de fármacos representativos

9.2.1 Reações de fase 1 ou não sintética

As enzimas de fase I atuam ao produzir oxidação ou, mais raramente, redução da molécula droga. Essas reações
abrangem uma ampla gama de drogas com estruturas químicas variadas.
A reação de fase I não são reações de síntese, neste caso ocorre reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação.

Tabela 10: Exemplos de reações de fase 1 e fármacos.

 Reação Exemplos
Hidroxilação alifática e aromática Ibruprofeno, fklurbiprofeno
N-desmetilação Morfina
O-desmetilação Codeína
Epoxidação Carbamazepina
N-oxidação Morfina
S-oxidação Sulindaco
Desaminação Anfetamina
Normalmente os produtos formados geralmente são quimicamente mais reativos e por isso, paradoxalmente mais tóxicos
ou carcinogênicos do que os fármacos originais.
Nas reações de fase I existe um acentuado grau de especificidade de substratos dentro de determinada família de enzimas.
As enzimas mais conhecidas e estudas que realizam o processo de fase I são as P450.
9.2.1.1 Enzima P450
A superfamília das enzimas do citocromo P450 constitui o principal sistema enzimático da fase I envolvido no
metabolismo oxidativo de drogas e outras substâncias químicas, elas também são responsáveis pelo metabolismo e síntese de
diversos compostos endógenos.
As P450 são heme proteínas abrangendo uma grande família, a diferença esta num grupo de aminoácidos, sensibilidade
a inibidores e agentes indutores, além da especificidade das reações que catalisam.

Figura 36: Rota da enzima P450.

As P450 utilizam substratos distintos, porem algumas vezes sobrepõem o que diferencia é a velocidade da reação.
Todas P450 são chamadas de CYP e depois cada enzima recebe um conjunto de letras e números, por exemplo:
Tabela 11: Exemplo da enzima P450
Isoenzima P450 Fármacos Ação
CYP1A2 Cafeína Estimulante
Paracetamol Anti - inflamatório
Teofilina Antiásmatico
CYP2B6 Ciclofosfamida Antineoplásico
Metadona Opióide
CYP2C8 Paclitaxel Câncer
 CYP2C19 Omeprazol Diminui secreção gástrica
Fenitoína antiepilépticos
CYP2D6 Codeína Opióide
S-metropolol Beta bloqueadores
CYP2E1 Álcool
Paracetamol Anti-inflamatório
CYP3A4,5,7 Ciclosporina Imunodepressora
Nifedipina Anti - inflamatório
Indinavir Inibidores de protease que
combatem o HIV,
Sinvastatina Diminuir o colesterol alto
Foram descritas 74 famílias de genes CYP das quais as três principais CYP1, CYP2 e CYP3 estão envolvidas no
metabolismo de fármacos no fígado.
a) Especialidade de Substratos das Enzimas CYP
Acredita-se que a CYP3A4 seja a isoforma CYP predominante envolvida no metabolismo de drogas nos seres humanos,
tanto no que se refere à quantidade da enzima no fígado quanto à variedade de drogas que atuam como substratos dessa isoforma
enzimática.
A CYP3A4 pode ser responsável por mais de 50 % de todas as reações de oxidação das drogas mediadas por CYP.
O fato de duas drogas serem metabolizadas predominantemente pela CYP3A4 não significa que a co-administração irá
resultar numa interação farmacológica, uma vez que as duas drogas podem ligar-se em diferentes regiões do sítio ativo da
CYP3A4, possam ocupar simultaneamente o sítio ativo.
O CYP é a segunda isoforma CYP2D6 mais comum envolvida no metabolismo de drogas nos seres humanos, pode ser
responsável por 30 % das reações de oxidação. Outra enzima importante é a CYP2C9 podendo ser responsável pela
metabolização de cerca de 10%, dentre essas algumas de importância farmacológica como os: agente antiepilético fenitoína e o
anticoagulante varfarina.
b) Regulação das Enzimas CYP
As enzimas CYP450 podem ser reguladas pela presença de outras drogas ou por estados mórbidos.
Inibição Enzimática
A inibição competitiva simples constitui o tipo mais comum de inibição, em que duas drogas competem pelo mesmo
sítio ativo, sendo droga vencedora a que possui maior afinidade por esse sítio.
Por exemplo, o cetoconazol e o triazolam competem pelo sítio ativo da CYP3A4 e, por conseguinte, apresentam sua
própria taxa de metabolismo triazolam pela enzima CYP3A4 torna-se reduzido a ponto de o paciente ser exposto a uma
concentração 17 vezes maior de triazolam em sua forma original do que quando administrado na ausência de cetoconazol.
Outra situação de inibição é quando o composto metabolizado pela enzima, forma uma espécie reativa que se liga de
modo irreversível à própria enzima, impedindo qualquer metabolismo adicional por esta enzima. A inativação baseada no
mecanismo persiste por toda a sobrevida da molécula de enzima. O antibiótico eritromicina é um fármaco comumente utilizado
na prática clínica que atua como inativador da CYP3A4 através de inibição baseada no mecanismo.
Tabela 12: Exemplos de P450 inibidores de fármacos
Isoforma CYP Exemplos de Inibidores
CYP1A1 Acredita-se que sejam iguais aos da CYP2A2
CYP2A2 Amiodarona, antibiótico da fluoroquimolona, fluvoxamina
CYP2A6 Tranilcipromina, metoxisseleno
CYP2B6 Efavirenz, nelfinavir, ritonaivr
CYP2C8 Provavelmente semelhantes aos da CYP2C9
CYP2C9 Amiodarona, fluconazol, fluvastatina, lovastatina, zafirlukast
CYP2C19 Cimetidina, Cetaconazol, omeprazol, ticlopinida
CYP2D6 Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, paroxetina, quinidina
CYP2E1 Dissulfiram
CYP3A4 Antivirais contra HIV (Ritonavir), amiodarona, cimetidina, diltiazem, eritromicina,
suco de toranja, cetoconazol
CYP3A5 Acredita-se que sejam iguais aos da CYP3A4
CYP3A7 Ainda não foram estabelecidos, mas podem ser semelhantes aos da CYP3A4
Indução Enzimática
O aumento na síntese enzimática resulta de um aumento na produção de RNA-mensageiro (mRNA) ou na tradução do
mRNA em proteína, aumento da renovação (metabolismo) de substratos.
Um exemplo clássico é a biotransformação do álcool (etanoL) pela enzima P450, primeiramente essa enzima oxida
e vira aldeído através da desidrogena aldeídica torna em aldeído acético e em seguida em ácido acético. Se o paciente esta
fazendo uso de Dissulfiram (ANTABUSE), sulfas, cimetidina e metramidazol, eles inibem a enzima desidrogena aldeídica
e neste caso sobra aldeído (o paciente ficará vermelho, vasodilatação, baixa pressão, arritmia cardíaca, indisposição,
náuseas e ressaca)
Tabela 13: Exemplos de P450 indutores de fármacos
Isoforma CYP Exemplos de Indutores
 CYP1A1 Fumo de cigarro (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), carne grelhada,
omeprazol
CYP2A2 Iguais aos da CYP1A1
CYP2A6 Fenobarbital, dexametasona
CYP2B6 Fenobarbital, dexametasona, rifampina
CYP2C8 Iguais aos da CYP2C9
CYP2C9 Rifampina, dexametasona, fenobarbital
CYP2C19 Rifampina
CYP2D6 Nenhum indutor conhecido
CYP2E1 Etanol, isoniazida
CYP3A4 Efavirenz, nevirapina, barbitúricos, carbamazepina, glicocorticoides, fenitoína,
pioglitazona, rifampicina, erva de São João
CYP3A5 Acredita-se que sejam iguais aos da CYP3A
CYP3A7 Ainda não foi estabelecido, mas podem ser semelhantes aos da CYP3A5
9.2.1 Reações de fase 2 ou sintética (conjugação)
As reações de fase II são as reações de síntese. São chamadas de reações de conjugação. Nessas reações vai ser
acrescentado uma substância endógena na estrutura da droga, que pode ser ácido sulfúrico, glicina, ácido acético, e o
mais importante de todos é o ácido glicurônico.
As enzimas de conjugação da fase II metabolizam as drogas ao fixarem (conjugarem) uma molécula mais polar à
molécula da droga original para aumentar a sua hidrossolubilidade, permitindo assim uma excreção mais rápida. Essa
conjugação pode ocorrer após uma reação de fase I que envolve a molécula, porém não há necessidade de metabolismo
anterior da droga.
a) Glicuronosiltransfereases
A reação de glicuronidação é quando acrescenta ácido glicurônico na molécula, a enzima UGT
(glicuroniltrasnferase) é a que auxilia na incorporação das moléculas de ácido glicurônico, esse é uma molécula grande
deixando o fármaco enorme e polar, pronto para ser excretado.
Conjugam a molécula da droga a um ácido glicurônico, geralmente através de uma ligação éter, embora possa ser algumas
vezes ativo. Por exemplo, a conjugação da morfina mediada pela UGT na posição 6 resulta na formação de morfina 6
glicuronídio, que é 50 vezes mais potente como analgésico do que a morfina.
Importante a UGT em recém nascido está em pequena quantidade, qualquer um precisa dessa enzima para
eliminação da bilirrubina, nesse caso ocorre um excesso de bilirrubina podendo levar a um quadro de Kernictéus
(bilirrubina no cérebro, podendo levar a morte). Uma droga que pode sobrar devido à falta de UGT é o clorafenicol, que
pode acumular-se no cérebro provocando uma depressão respiratória.
b) N-Acetiltransfereases
N-acetiltransfereases (NAT) catalisam a conjugação de um grupo acetil derivado da acetil coenzima A a uma molécula
de droga.
c) Sulfotransfereases e Metiltransfereases
A sulfotransfereases (SULT) são importantes no metabolismo de diversas drogas, neurotransmissores e hormônios,
especialmente hormônios esteróides.
O conjugado resultante (produto da reação de fase 2) é quase sempre farmacologicamente inativo e menos
lipossolúvel do que seu precursor, sendo então eliminado pela urina ou na bile.

Figura 37: Exemplo de fármaco que sofre os dois processos.

9.3 Metabolismo de Primeira Passagem
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou pela parede intestino, que a quantidade que chega
a circulação sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo de primeira passagem
ou pré – sistêmico que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é absorvido no intestino.
 O fármaco deve passar seqüencialmente pelo lúmen gastrintestinal, pela parede intestinal e pelo fígado antes de
atingir a circulação geral. Essa seqüência é um requerimento anatômico, pois o sangue que perfunde todo o tecido
gastrintestinal é drenado para o fígado via veia porta hepática.

Figura 38: Um fármaco administrado como um sólido ou como uma solução, depara-se com várias barreiras e locais de perda
em seu movimento seqüencial no trato gastrintestinal.
Se a única causa de perda for o tempo insuficiente para absorção. a biodisponibilidade é menor do que 1 e o complemento
– a fração que aparece inalterada nas fezes – é a medida da retenção no lúmen. O fármaco pode também ser perdido pela
decomposição no lúmen, a fração que entra no tecido intestinal, FF, é então a fração que não foi nem perdida nas fezes nem
decomposta no lúmen. Do fármaco que penetra nos tecidos, somente uma fração pode escapar de destruição dentro da parede
do trato gastrintestinal, FG reduzindo-se assim a fração da dose que alcança a veia porta para FF x FG. Se o fármaco é também
eliminado no fígado, uma fração adicional, FH, do que alcança o fígado escapa da extração nesse órgão, que é outro sitio de
perda de primeira passagem. Consequentemente, a medida total da biodisponibilidade sistêmica, F é então
F = FF x FG x FH
Por exemplo, se 50% do fármaco são perdidos em cada etapa,a biodisponibilidade do fármaco, medida, sistemicamente,
seria 0,5 x 0,5 x 0,5 – 0,125, ou 12,5%. Note que o fármaco pode se tornar indisponível por completo sistemicamente devido a
qualquer um desses passos.
O acido acetilsalicílico originalmente acreditava-se que fosse inativo, sendo delineado para ser rapidamente hidrolisado no
organismo e tornar-se acido salicílico. Somente mais tarde mostrou-se que o acido acetilsalicílico apresenta efeito farmacológico
próprio. Ainda assim, o desenho original funcionou, após a ingestão, o acido acetilsalicílico, um éster lábil, é rapidamente
hidrolisado, em particular pelas esterases da parede intestinal e do fígado. Na verdade, as hidrólises intestinais e hepática são tão
rápidas que uma fração considerável do acido acetilsalicílico convertida em acido salicílico na primeira passagem através desses
órgãos, resultando em um substancial efeito de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem.
Outro exemplo de fármaco que apresenta efeito de primeira passagem é o orlistate. Alem de apresentar efeito de primeira
passagem na parede do trato gastrintestinal (orlistate) e principalmente no fígado (acido acetilsalicílico), orlistate é acido
salicílico tem pouco em comum. Apresentam diferenças químicas estruturais e possuem diferentes ações farmacológicas. O
ácido acetilsalicílico (P.M.= 190 g/mol) é um éster simples do acido salicílico, enquanto o orlistate (Xenical) é uma molécula
grande (P.M. = 496g/mol) e mais complexa. O ácido salicílico é um agente anti – inflamatório que de forma sistêmica inibindo
a síntese de prostaglandinas, enquanto o orlistate atua de forma local como um inibidor de lípase no trato gastrintestinal,
auxiliando no controle da obesidade. O quase completo metabolismo de primeira passagem da pequena fração do orlistate que
permeia o intestino apresenta, portanto, pequeno impacto na sua eficácia.
Quando o (s) metabólito (s) formado (s) durante a primeira passagem pela parede intestinal e fígado são inativos ou menos
potentes do que o fármaco parenteral, pode ser necessários aumentar a dose oral em relação à dose intravenosa ou intra muscular
se o mesmo efeito terapêutico desejado. Para muitos fármacos que entra no fígado e escapa do metabolismo é 1 – EH, onde EH é
a razão de extração hepática. Aqui não importa a quantidade de fármaco BA forma farmacêutica. O fármaco deve ser
administrado por uma via parenteral ou deve ser descartado em favor de outro fármaco candidato. Flumazenil, um antagonista
de receptores benzodiazepínicos, e naloxona, um antagonista opioide, são exemplos. Esses fármacos são extraídos pelo fígado
de modo tão significativo que devem ser administrados de forma parenteral para ter eficácia.
E extensiva extração hepática pode ser utilizada de modo vantajoso na terapia. O Tlwin ®, um produto da combinação da
pentazocina, um potente analgésico narcótico com potencial de abuso, com a naloxona, um antagonista analgésico, é efetivo
como analgésico quando administrado por via oral, pois a naloxona é extensivamente metabolizada durante a primeira passagem
pelo fígado, mas a pentazocina não. No entanto, quando administrado por via parenteral, a mistura é inativa devido ao efeito
antagonista da naloxona. A vantagem dessa combinação para uso oral está na prevenção da sua utilização como droga de abuso
injetável.
 Alguns fármacos são substratos tanto dos transportadores de efluxo como das enzimas metabólicas, em particular da
CYP3A4, nas células intestinais, como na figura abaixo. Esses processos juntos reduzem de forma mais extensiva a
biodisponibilidade oral do que caso um deles somente estivesse envolvido. Exemplos de fármacos nessa categoria incluem os
inibidores de proteases do HIV indinavir (Crixivan®), nelfinavir, saquinavir e ritonavir; o agente quimioterápico paclitaxel, o
redutor de colesterol sinvastatina e o agente imunossupressivo ciclosporina. A extensão com que os inibidores da atividade
enzimática e/ ou dos sistemas de transporte aumenta a disponibilidade sistêmica depende da contribuição do metabolismo e do
transporte para o efeito de primeira passagem intestinal do fármaco avaliado.
A administração simultânea de suco de pomela e sinvastatina é um exemplo de alteração no metabolismo de primeira
passagem. A biodisponibilidade oral do fármaco costuma ser em torno de 0,05, mas quando um copo de suco de pomelo
é ingerido diariamente, durante três dias, e em concomitância com 40mg de sinvastatina no terceiro dia, sua exposição
sistêmica é aumentada em 3,6 vezes. Tal efeito é causado por inibidores do CYP3A4 presentes no suco de pomela.

Figura 39: Metabolismo enzimático de algusn fármacos 6.9

Esse metabolismo provoca:
• Uma dose maior de fármaco na administração oral;
• Ocorrem muitas variações individuais, resultando em imprevisibilidade do efeito.
Exemplo de fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa: Aspirina, Trinitrato de glicerila,
Dinitrato de isossorbida, levodopa, Lidocaína, Metoprolol, Morfina, Propranolol, Salbutamol, Verapamil.
9.4 Fatores que podem interferir com a Biotrasnformação:
9.4.1 Fatores Intrínsecos
a) Sexo: alterações hormonais
b) Idade
c) Raça
d) Peso Corporal
e) Espécie
f) Fatores Genéticos: exemplo Paciente que possuem Catalasemia, deficiência na enzima catalase, neste caso se
usa um aspirina sangra até a morte.

9.4.2 Fatores Condicionais

a) Patologias: principalmente cirrose, hepatite
b) Estado nutricional: baixa quantidade de proteínas a droga demora mais para ser metaboloizada ficando mais
tempo no estado ativo.
c) Hipertemia: um estado de febre o tempo de meia vida e menor e a velocidade de biotrasnformação é maior

9.4.3 Fatores Intrínsecos:

a) Umidade: maior umidade maior a velocidade de biotrasnformação
b) Sazonalidade: época do ano interfere.
c) Luminosidade: Quanto maior a quantidade de luz maior a biotransformação.
d) Temperatura: Quanto mais quente maior a biotransformação.
e) Tensão de O2: em lugares altos a quantidade de O2 é menor. Na praia a biotransformação é maior porque tem
luz, calor, e O2. Quanto maior a quantidade de O2 maior a biotransformação.

9.4.4. Interferência do Fármaco:

a) Indução Enzimática: aumento da atividade e da quantidade de enzimas metabolizadoras. Se o número de
enzimas aumenta a metabolização é mais rápida e o tempo de meia vida é menor.
Diversos fármacos, como rifampicina, o etanol e a cabamazepina aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de
oxidação e conjugação quando administrado repetidamente. Com o mesmo efeito pode ser a substancias carcinogênicas. Esse
efeito é chamado de indução é resultante da síntese aumentada e/ ou redução da destruição das enzimas microssomais.
 A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, pois diversos metabólitos
da fase I são tóxicos ou carcinogênicos, por exemplo, o paracetamol.
b) Inibição Enzimática: tem diminuição do número de enzimas ou bloqueio da atividade delas, isso aumenta o
tempo de meia vida.

9.5 Tolerância:
Fenômeno onde precisa aumentar a dose do medicamento para alcançar o efeito.
a) Auto Tolerância: o próprio medicamento provoca tolerância á ele mesmo. Exemplo álcool, descongestionante
nasal.
b) Tolerância Cruzada: um medicamento provoca a tolerância a ele e mais a um outro ou outros, então quando o
paciente vai tomar o segundo sendo que nunca fez uso ele já está tolerante devido ao primeiro. Por exemplo,
Gardenal (fenobarbital) desenvolve tolerância ao paciente a também a fenitoína (antiepilépticos)