Interferon como tratamento

para LMC em mulheres

grávidas
Residência multiprofissional em saúde
Camila Theodoro e Julia wolfe
 LMC 

• Neoplasia mieloproliferativa;
• Fusão de dois genes: BCR-ABL1 - t(9; 22)(q34;
q11) - Cromossomo Ph;
• Patogênese: TK desregulada
• Produção descontrolada de granulócitos
maduros e em maturação, com predominância
de neutrófilos
• Sem tratamento: Fase crônica > Fase
acentuada > Crise blástica

Schiffer, C. A., et al. Overview fof the treatment of chronic myeloid leukemia. UptoDate. 2021. Disponível em:
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-chronic-myeloid-leukemia?search=lmc&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H17. Acesso em Junho 2021.
 LMC  - Fases

FASE CRÔNICA 

Aumento na contagem de leucócitos e o aparecimento de esplenomegalia. 

FASE ACELERADA 

Parada progressiva da maturação mieloide e perda de eficácia da terapia medicamentosa destinada a

desacelerar a leucocitose.

CRISE BLÁSTICA 

Transformação em leucemia aguda, caracterizada pela predominância em sangue e medula óssea de células
muito imaturas ou células blásticas
Apperley, J. F. Chronic Myeloid Leukaemia. Lancet. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62120-0
 LMC  - Fases

Apperley, J. F. Chronic Myeloid Leukaemia. Lancet. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62120-0

 LMC  - Manifestações clínicas

20-50% assintomáticos
Fase acelerada:
• Dor de cabeça;
• Dor óssea;
• Artralgia;
• Dor de infarto esplênico;
• Febre, embora possa ser insidiosa;
• Agravamento da anemia e esplenomegalia;
• Infiltração
Crise blástica:visceral.
• Piora dos sintomas constitucionais;
• Sangramento;
• Febre;
• Infecções.

Apperley, J. F. Chronic Myeloid Leukaemia. Lancet. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62120-0

Carrasco, S. D., et al. Revisión de fármacos: Leucemia Mieloide Crónica. 2021. SEFH SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
Schiffer, C. A., et al. Overview fof the treatment of chronic myeloid leukemia. UptoDate. 2021. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-chronic-myeloid-leukemia?search=lmc&source=
search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H17. Acesso em Junho 2021.
 LMC em gravidas

Abruzzese, E., et al. Management of pregnant chronic myeloid leucemia patients. Expert review of hematology, 216. vol 9. n° 8, 781-791. http://dx.doi.org/10.1080/17474086.2016.1205479
Tratamentos
 Tratamentos

Carrasco, S. D., et al. Revisión de fármacos: Leucemia Mieloide Crónica. 2021. SEFH SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
 Outros tratamentos

Terapia paliativa com agentes • INF peg e alfa;

citotóxicos e/ou Interferon • Citarabina

Hidroxiureia usada para

leucocitose (ex >80x109), com •
20 a 40mg/kg/dia
esplenomegalia sintomática
ou sintomas sistêmicos

• Depende de diversos fatores

Transplante alogênico de
• Indicação: Pacientes com doador e sem resposta
células hematopoéticas (HCT)
aos TKIs

Apperley, J. F. Chronic Myeloid Leukaemia. Lancet. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62120-0

Carrasco, S. D., et al. Revisión de fármacos: Leucemia Mieloide Crónica. 2021. SEFH SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
Schiffer, C. A., et al. Overview fof the treatment of chronic myeloid leukemia. UptoDate. 2021. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-chronic-myeloid-leukemia?search=lmc&source=
search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H17. Acesso em Junho 2021.
 TKI X Teratogenese

• Os inibidores de tirosina quinase são contraindicadas em mulheres durante o

primeiro trimestre da gravidez  ou que pretendem engravidar. 
 Aborto espontâneo
 Malformações

Durante período de amamentação também não é indicado, pois pode afetar o

crescimento e desenvolvimento do bebê.

Carlier, Patrick; Bernard, Nathalie; Lagarce, Laurence; Dautriche, Anne; Béné, Johana; Fouilhé Sam-Lai, Nathalie; Eftekhari, Pirayeh (2017).  Pregnancy
outcomeamong partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French
network pharmacovigilance centers. Archives of Gynecology and Obstetrics, 295(2), 269–271. doi:10.1007/s00404-016-4262-z 
 Tratamento na gravidez

• Imatinibe - Administrado a animais férteis têm atividade teratogênica, mas não

gonadotóxica (em mulheres)

• Nilotinibe -   Necessidade de monitoramento próximo de mulheres grávidas. O risco

de abortos espontâneos

• Dasatinibe - Em concentrações plasmáticas abaixo das observadas em humanos

recebendo dosagem terapêutica de Dasatinib, toxicidades fetais foram observadas
em animais

Abruzzese, Elisabetta; Trawinska, Malgorzata Monika; De Fabritiis, Paolo; Perrotti, Alessio Pio (2014). TYROSINE KINASE INHIBITORS AND PREGNANCY.
Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 6(1), 2014028–. doi:10.4084/MJHID.2014.028 
INF
 Tratamento na gravidez

•    Alfa-interferon é a alternativa mais segura durante o período gestacional, uma vez que os efeitos não são conhecidos no DNA. 
•    Devido ao tamanho de sua molécula, não atravessaria em grande extensão a barreira placentária. (Teses confirmam essa
informação aos achados de níveis baixos de alfa-INF nos recém nascidos).

  Primeiro trimestre:  O interferon alfa é considerado seguro durante a gravidez com/ou leucoaferese, em vez de Inibidores de
tirosina quinase
  Segundo e terceiro trimestres: Deverá ser avaliado o benefício para a mãe vs feto para tratamento com Inibidores. Sendo
preferíveis a continuação do Interferon neste cenário.

Dasatinibe contraindicado

• A leucoaferese não é uma opção favorecida devido à sua disponibilidade limitada, complicações e baixa tolerância à sua frequência
J. Haggstrom; M. Adriansson; T. Hybbinette; E. Harnby; G. Thorbert (1996). Two cases of CML treated with alpha- interferon during second and third trimester of pregnancy with analysis of
the drug in the new-born immediately postpartum. , 57(1), 101–102. doi:10.1111/j.1600-0609.1996.tb00497.x 
2021. SEFH. SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA ISBN: 978-84-09-29632-3
 Mecanismo de ação
• O mecanismo de ação de interferon α é
mal compreendido, mas a droga pelo
menos em parte reflete um grau de
imunomodulação, um abordagem que
agora está ganhando popularidade para
tentar otimizar as respostas aos TKIs.
• Modula a expressão do gene, promove a
diferenciação e apoptose celular.
• Inibe o crescimento e proliferação
celular restaurando a regulação do
ambiente da medula óssea e induzindo a
resposta moduladora.

Talpaz, M, et al. Re-emergence of interferon-α in the treatment of Chronic Myeloid Leukaemia. Nature. 2013, 803-812. & 2013 Macmillan Publishers Limited. http://dx.doi.org/10.1038/leu.2012.313
 INF

•  Na era pré-ITK, o interferon alfa era o tratamento de escolha para os pacientes com LMC,
associada ou não a baixas doses de citarabina. Com o desenvolvimento do ITK e o maior
toxicidade do interferon em comparação com estes, hoje não é usado com
freqüência. Devido a que o uso de ITK é contra-indicado durante a gravidez, pode ser uma
opção de tratamento para este grupo de pacientes.

Ajuste de dose
Dose Posologia Via Atentar para ajuste Farmacologia
máxima: ou descontinuação
em caso de pacientes Meia vida: 1-
1, 3 ou 5 com problemas 3h IM/SC
?? vezes na Subcutânea hepáticos, Pico
semana Neutrófilos < 1500 plasmático
e/ou plaquetas 3-12h
<75000, problemas
renais

Apperley, J. F. Chronic Myeloid Leukaemia. Lancet. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62120-0

Carrasco, S. D., et al. Revisión de fármacos: Leucemia Mieloide Crónica. 2021. SEFH SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
 INF Alfa Peguilado
• A peguilação trata-se se de um revestimento com polietilenoglicol.

• Resultou em diferentes propriedades e farmacocinéticas

  Absorção / exposição 
  Meia vida prolongada
  Permitindo doses uma vez por semana, atribuindo a melhor adesão

Dose máxima:  Dose Posologia Via

• ?? • 90 - 180 μg • 1 vez por

semana
1 vez cada 15 Subcutânea
dias
Marie Balsat,1Madeleine Etienne,2Mohamed Elhamri,2Sandrine Hayette,3Gilles Salles,1Xavier Thomas.11Hospices Civils de Lyon, Lyon-Sud Hospital,Department of Clinical Hematology, Pierre Bénite, France.
2Hospices Civils de Lyon, Lyon-Sud Hospital,Hematology, Clinical Research Unit, Pierre Bénite, France. 3Hospices Civils de Lyon, Lyon-Sud Hospital,Laboratory of Molecular Biology, Pierre Bénite, France.,
Successful pregnancies in patients with BCR-ABL-positive leukemiastreated with interferon-alphatherapy during the tyrosine kinase inhibitors era.
Reações adversas
 Efeitos agudos: Sintomas semelhante a gripe  Anorexia,
febre, calafrios, mialgias e dores de cabeça.

RA: Fadiga, perda de peso, mialgia/artralgia, depressão,

Reações complicações imunomediadas (anemia hemolítica
autoimune/trombocitopenia, doenças vasculares,
adversas - hipotireoidismo e síndrome nefrítica imunomediada.

INF Raros casos de disfunção cardíacas  disritmia e ICC.

Carrasco, S. D., et al. Revisión de fármacos: Leucemia Mieloide Crónica. 2021. SEFH SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
Schiffer, C. A., et al. Overview fof the treatment of chronic myeloid leukemia. UptoDate. 2021. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/
overview-of-the-treatment-of-chronic-myeloid-leukemia?search=lmc&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank
=2#H17. Acesso em Junho 2021.
Relato de caso (JULIA)

Paciente E.S.B, 36 anos, sexo feminino, 48kg, possui diagnóstico de Leucemia

Mielóide Crônica desde 08/2020. Iniciou tratamento com Hidroxiureia 1g 1x
ao dia e solicitado Imatinibe. Em 09/2020 Iniciou uso com Imatinibe 400mg
1x ao dia. Fazia uso de anticoncepcional, mas referiu náuseas e vômitos
durante uso do medicamento Imatinibe, a mesma acredita ter diminuído a
efetividade da anticoncepção devido aos quadros de vômitos (não soube
quantificar). Em 8/04/21, em consulta, informou gestação. Suspenso
Imatinibe e em 14/08/2021  iniciado Interferon Alfa em 3 milhões UI 3x por
semana. Recentemente foi observado perda de resposta hematológica,
aumentando o uso do Interferon para 5x na semana. 
• Em uma paciente do sexo feminino, em idade reprodutiva, uma contracepção eficaz deve ser sugerida no
momento do diagnóstico.
• Uma gravidez deve ser planejada apenas após o marco de uma MMR (major molecular response ) estável, atingido mais
de 18-24 meses antes.
• Com base nos dados publicados, 10-20% da exposição materna durante o primeiro trimestre aos TKIs termina
em problemas fetais ou aborto espontâneo.
• A retomada dos TKIs pode ser apropriada em situações selecionadas com base no grau de controle da doença

Abruzzese, Elisabetta; Trawinska, Malgorzata Monika; De Fabritiis, Paolo; Perrotti, Alessio Pio (2014). TYROSINE KINASE INHIBITORS AND PREGNANCY. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 6(1),
2014028–. doi:10.4084/MJHID.2014.028 
Arjun Datt Law, Dennis Dong Hwan Kim & Jeffrey Howard Lipton (2016): Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia, Leukemia & Lymphoma, DOI: 10.1080/10428194.2016.1201571

Contextualização
 Peguilado
R$ 1.891,88
Roche 01 F/A

INF alfa
R$ 127,00
Ache 01 F/A

Contextualização
Obrigada!