Qual o objetivo do estudo deste contedo?

Introduo Qumica Farmacutica

Prof. Milleno D. Mota
Email: milleno@gmail.com

Conhecimentos teis para uma futura carreira na indstria farmacutica, aos vrios nveis:

Produo (desenvolvimento e sntese) Controle de qualidade

Definies
Qumica Farmacutica: a cincia que procura descobrir e desenvolver

O frmaco torna-se medicamento aps a formulao adequada (i.e. a forma de dosagem)

Existem vrias formas de dosagem de aplicao:

(design) novos compostos qumicos que possam ser teis como medicamentos. Pode envolver a sntese, ou o estudo da relao entre a estrutura e atividade biolgica, podendo elucidar a interao entre o composto e o stio alvo.
Utiliza conhecimentos de qumica, bioqumica e biologia celular.

Oral, sublingual, ocular, nasal e auricular

Medicamento: conjunto de substncias nem todas fisiologicamente ativas, reunidas pelo farmacutico sob forma estabelecida e que administrado ao paciente que pode cur-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. substncias fisiologicamente ativas que entram As

Parenteral (injetveis), intramuscular, intravenosa, epidural e subcutnea Retal ou vaginal Tpica, trans-epidrmica

na constituio dos

medicamentos designam-se por frmaco ou princpio ativo.

Formulao do medicamento (ex: comprimido)

Principio ativo Diluente: dextrose, celulose ou lactose Ligante: gelatina, amido, alginato de sdio Lubrificante: leo vegetal, polietilenoglicol Agente molhante: detergente Desintegrante: amido, cido algnico Corante e edulcorante

Descoberta e Desenvolvimento de Frmacos

Introduo
Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do meio do sc XIX houve esforos no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a indstria farmacutica. Passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os princpios ativos isolados e inclusive melhor-los. Existe um mtodo pela qual se desenvolve e descobre um frmaco mas continua a haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo;
Se o mecanismo de atuao do frmaco a nvel molecular pouco conhecido, a pesquisa do frmaco centra-se no principio ativo. Se j conhecido a nvel molecular e celular o sitio alvo, ento possvel desenhar o frmaco que vai interagir com ele. A investigao neste caso orientada pelo alvo.

Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um frmaco

1. 2. 3. 4. 5.

Escolha da doena
A indstria farmacutica concentra-se na procura de um novo frmaco ou em melhorar os j existentes; Os projetos de investigao tendem a ser

Escolha da doena Escolha do alvo do frmaco Identificar os bioensaios Encontrar o princpio ativo Isolar e identificar o princpio ativo se necessrio ou seja, determinar a sua estrutura Identificar a relao entre a atividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo Melhorar as interaes com o alvo Melhorar as propriedades farmacocinticas Estudo do metabolismo do frmaco Frmaco patenteado Testes de toxicidade Processo de design e manufatura Ensaios clnicos Mercado do medicamento

6.

direcionados a frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se concentra o poder econmico; As doenas mais em voga so: enxaquecas,

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

depresses, lceras, obesidade, gripe, DSTs e doenas cardiovasculares. Atualmente a malria

tambm uma doena alvo de investigao devido ao turismo para locias exticos.

CF7

Escolha do alvo do frmaco

Definir se o alvo um enzima, ou cido nuclico ou um receptor e depois desenhar uma molcula para o receptor ou o inibidor para a protena.

Descoberta dos stios alvos das drogas

No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois de saber qual era o frmaco eficaz. Hoje em dia isto no acontece; Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases so responsveis pela hidrlise de protenas celulares (envolvidas na reparao e regulao do ciclo celular) e tm um a papel importante na inflamao e na morte das clulas. Agentes que promovem a atividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenas autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas doenas degenerativas e aps enfartes. Ex2: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias (penicilina); flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so estruturalmente diferentes no homem e nos microorganismos.

Exemplo do Prozac (Principio ativo: fluoxetina) inibe a remoo da serotonina ao ligar-se sua protena transportadora. usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.

Fluoxetina

Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rpido e permite tirar concluses, dado que elevado nmero de compostos vo ser analisados.

Testes in vivo
H que induzir a doena no animal de modo a produzir sintomas observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em

estudo com o objetivo de aliviar os sintomas;

Os testes podem ser

in vitro (clulas isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou in vivo (em animais).

Nos animais transgnicos usados nestes testes genes so substitudos por genes humanos.

parte dos seus

So normalmente

ratos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptvel a uma doena particular (ex: cancro do mama). Os frmacos so ento testados.

Slide 10 CF7 Caspases so um grupo de proteases baseadas em cistena, enzimas com um resduo de cistena capazes de clivar outras protenas depois de um resduo de cido asprtico, uma especifidade incomum entre proteases. O nome "caspase" derivado dessa funo molecular caracterstica: cysteine-aspartic-acid-proteases. Caspases so essenciais na apoptose celular, um dos principais tipos de morte celular programada durante o desenvolvimento e em outras fases da vida adulta. Algumas caspases tambm so necessrias no sistema imune, para a maturao das citocinas. Falhas na apoptose so uma das contribuies principais para o desenvolvimento de tumores e doenas auto-imunes; somando-se isto apoptose indesejada que ocorre na isquemia ou mal de Alzheimer, despertou-se rapidamente interesse nas caspases como alvos teraputicos desde que foram descobertas em meados da dcada de 90.
Custodia Fonseca; 18/12/2007

Desvantagens dos testes in vivo:

1. 2. 3.

Testes in vitro
So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas. Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima; Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua

lento e causa sofrimento do animal; Problemas de farmacocintica Os resultados obtidos podem ser enganadores e difceis de racionalizar;

superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso traqueal para ver se h contrao; A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a marcao radioativa do frmaco. Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso em clulas de levedura ou de Escherichia Coli ou em clulas tumorais. Ex: protease do HIV.

4.

Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina que so hidrolisados no rato produzindo penicilina ativa mas no so hidrolisados no coelho nem no co ou homem.

Descoberta do princpio ativo

o composto que tem a atividade farmacolgica desejada. Existem vrias formas de o descobrir:
1. 2. 3.

Por pesquisa na natureza

Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo necessrio a sua extrao a partir da fonte natural - o processo lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.

Por pesquisa na natureza Medicina tradicional Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados Farmacos existentes Utilizando modulador como modelo um ligante natural ou

4. 5.

Ex: anti-malria artemisinina tem um ncleo trioxano muito instvel.

Artemisina

6. 7. 8.

Sntese combinatria Design de substncias pelo computador Por acaso

CF8 CF9

Princpios ativos extrados das plantas

Temos vrios: morfina, cocana, digitlicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns so usados como frmacos (morfina e quinina) enquanto outros so usados como base para a sntese de outros frmacos (anestsicos locais). malria) a partir da uma planta chinesa. Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno) extrado da rvore de teixo e a artemisinina (anti-

Compostos sintetizados por bactrias e fungos

So normalmente utilizados como antibiticos. Exceo para
Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus que antagonista da hormona pptida chamada a colecistoquinina que est envolvida no controle do apetite. Esta hormona atua como neurotransmissor no crebro e parece estar envolvida nos ataques de pnico. Lovastatina faz baixar o colesterol (isolada de Aspergillus terreus) Ciclosporina usado como supressor da resposta
H 3C CH 3 H 3C HO O O H H CH 3 O O H
O O N N OH NH HN

N O

Taxol

imunitria em pacientes transplantados

Slide 18 CF8 A Colecistocinina ou colecistoquinina (abreviada como CCK) uma hormona gastro-intestinal (GI).
Custodia Fonseca; 15/2/2007

CF9

Relativamente CCK, para alm de ser segregada por clulas endcrinas do intestino proximal, as clulas I, pode tambm ser encontrada em neurnios do leo terminal e clon. sintetizada ainda por neurnios do sistema nervoso central, especialmente do crtex cerebral, onde parece estar envolvida nos mecanismos reguladores da ansiedade e do apetite
Custodia Fonseca; 15/2/2007

Compostos do mundo martimo

Compostos de origem animal

Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatrias, anti-virais e anti-

Srie de antibiticos pptidos so extrados da pele de sapo africano; Epibatidina (analgsico potente) obtida de

cancergenas.

A curacina A obtida do Cianobacterium marinho e tem atividade anti-tumoral.

extratos de pele de sapo equatoriano venenoso.

Cl H N H

CH3

N
OMe N H S CH3 H

Venenos e toxinas
Teprotido extrado de uma cobra venosa do Brasil foi usado como princpio ativo para os medicamentos antihipertensivos como o cilazapril e captopril.
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N N EtO2C NH O CO2H HS O H3C N CO2 H

Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido presena de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron. pio j era conhecido no Egito antigo; Reserpina obtida da rvore da cobra na ndia;

Teprotide

Ph

Cilazapril

Captopril

Toxina

do

Clostridium

botulinium

responsvel

pelo

envenenamento (botulismo) contudo usado em tratamento de beleza (evita os espasmo do msculo).

Salicina obtida da rvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtm-se a cocana.

Novos frmacos a partir dos j existentes

1.

Novos frmacos a partir dos j existentes (cont.)

Diminuindo os efeitos secundrios e melhorando a atividade biolgica principal.
Ex sulfonamidas alm da atividade antibacteriana tem atividade hipoglicmia, pelo que so usadas no tratamento dos diabetes; o caso da tolbutamida.
H 3C SO2 NHCONH(CH2)3CH3 Tolbutamida (anti-diabtico)

Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade teraputica. Exs:.
NH2 N N EtO2C NH O CO2H EtO2C

Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que um diurtico.

NH2 Cl Sulfanilamida (diurtico) H2NO2S N Clorotiazida S O2 NH (diurtico)

HN O

N CO2H EtO2C

H3C N H O

N CO2H
SO2NH2

Cloropromazina (usado na psiquiatria como neurolptico) obtida a partir da prometazina (anti

Cilazapril (Roche) Enapril (Merck) Lisinopril (Merck)
S N H 3C NMe2 Prometazina (anti-histaminico, c/ efeito sedativo) Me2N S N Cloropromazina Cl (efeito neurolptico)

histamina com efeitos secundrios sedativos).

Novos frmacos que mimetizam os ligantes naturais

1.

Descobertas por acaso

Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia uma vez que mata as clulas brancas do sangue;
Cl S Cl

Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento de agonistas adrenrgicos como o salbutamol e dobutamina;
2.
H OH HO HO R = H, Noradrenalina R = Me, Adrenalina NHR HO HO OH H N CH3 Dobutamina HOH2C HO Salbutamol OH H N CH3 CH3 CH3

Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito.

3.

Trabalhadores na indstria da borracha: Dissulfiram evita a oxidao normal do lcool, sendo portanto usado no tratamento do alcoolismo crnico.
S H3C H3C N S S S Dissulfiram N CH3 CH3

Usado no choque cardiognico: Falha do bombeamento cardaco, com hipotenso

Usado no tratamento da asma

Isolamento e purificao do composto A partir da natureza ou da sntese; A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade; A grande variedade de tcnicas cromatogrficas facilita este procedimento. Determinao da estrutura O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite chegar at estrutura inequvoca do composto

Farmacforo: so os grupos funcionais que so importantes para a sua atividade biolgica.

O design do medicamento feito com 4 objetivos: Aumentar a atividade (aumentar as interaes); Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a seletividade); Ser administrado ao doente de uma forma fcil e eficiente; Fcil a sua sntese e econmica.

Design do frmaco em termos de farmacocintica: fazer com que o frmaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue at ao alvo.

Testes de toxicidade
Feitos em cobaias transgnicas no caso de serem testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de clulas:

Testes clnicos
so feitos por mdicos durante anos em voluntrios e doentes. Envolve 4 fases:
I Fase: feito em voluntrios saudveis. Serve para verificar a potncia, farmacocintica e os efeitos secundrios. II Fase: testada num pequeno nmero de doentes para saber se o frmaco tem efeito e qual dose deve ser usada. III Fase: testada num maior nmero de pacientes. feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os mdicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o frmaco. IV Fase: O medicamento colocado no mercado, mas a sua monitorizao continua. Ex: Acido tienilico usado como diurtico, devido a causar problemas no fgado.

Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor revelou ser txico para o fgado e potencialmente teratognico. Mais tarde descobre-se o fluconazol.

Patentes:
Permite industria que fabricou e descobriu o medicamento a sua comercializao exclusiva durante uma srie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 anos da patente so perdidos nos testes do frmaco, testes clnicos e burocracia envolvida na sua aprovao. Cobrem o produto, uso

Gnese e desenvolvimento de frmacos

Prof. Milleno D. Mota
Email: milleno@gmail.com

mdico e a sua sntese.

Introduo
Objetivo da Qumica Farmacutica
Desenho Sntese Estudo da ao de uma substncia no organismo
Mtodos de teste e procedimentos

Frmacos
Definio
Atividade
Ao x Efeito
cido acetil-saliclico (Aspirina)

Potncia
Alprazolan 0,25 mg Diazepan 10 mg
Paracetamol

Adequao ao uso como frmaco

Segurana

Frmacos
Efeitos colaterais
Benficos No-benficos
Prometazina

Frmacos
Mecanismos de resitncia
Desalogenao Reduo do grupo nitro Cloranfenicol Hidrlise no grupo amida Modificao de um ou dos dois grupos hidroxilos quer por fosforilao ou acetilao

Uso indiscriminado/Inadequado
Resistncia Tolerncia

Cloranfenicol

Fenobarbital

Necessidade de novos frmacos

Combate resistncia/tolerncia ao frmaco; Aperfeioamento do tratamento de doenas existentes; Tratamento de doenas recmidentificadas; Produo de frmacos mais seguros.

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Frmacos de fontes naturais
Eficazes Txicos Gregos
Pharmakon = veneno Pharmakon = produto medicinal

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Final do sculo XIX
Busca de medicamentos menos txicos Substncias sintticas Composto-prottipo Anlogos: + eficazes e seguros
H 2N
OBS: estima-se que para cada composto adequado para uso mdico, cerca de 10.000 outros compostos foram sintetizados e testados

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

1 desenvolvimento racional de frmacos
Paul Ehrlich e Sacachiro Hata (1910)

OH As ONa Atoxil O

HCl.NH2 HO As As

NH2.HCl OH

Arsfenamina (Salvarsan)

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Abordagem metodolgica de Ehrlich
ndice teraputico
IT = DL50 / DE50

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Descoberta de novos frmacos
Relao estrutura-atividade (SAR) Relaes estrutura-atividade quantitativas (QSAR)

IT Margem de segurana OMS: IT > 10

Cimetidina Ranitidina

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Teoria das substncias receptivas
John Langley (1905)
Compostos estimulantes Compostos no-estimulantes

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Modificaes moleculares
:O: :O: .. O .. ster

H3C

CH3

H3C

..

CH3 CH3

Teoria dos receptores: um dos conceitos fundamentais da QF

Ligante Receptor Efeitos colaterais
Procana (anestsico)

Amida

Procainamida (antiarrtmico)

A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil histrico.

Modificaes moleculares

Etapas gerais no desenho de um novo frmaco

Fases de Ao dos Frmacos

Fase Farmacutica
Formulao Forma Farmacutica Excipientes Vias de Administrao

Fases de Ao dos Frmacos

Fase Farmacutica

Janela Teraputica
Esquemas posolgicos

Janela Teraputica
Esquemas posolgicos

Janela Teraputica
Esquemas posolgicos

Fase Farmacocintica
Absoro
Passagem do frmaco atravs das membranas Molculas carregadas Molculas no carregadas

Fase Farmacocintica
Distribuio
Frmaco Frmaco-Protena Deslocamento de um frmaco por outro Ex: deslocamento de antidiabticos pela aspirina

Fase Farmacocintica
Metabolismo
Fgado Sangue Outros rgos (crebro, pulmes, rins)

Fase Farmacocintica
Eliminao
Lenta Rpida Fator essencial na avaliao do desempenho e desenvolvimento de anlogos Vias:
Urina Fezes Outros (suor, respirao, leite)

Fase Farmacocintica

Biodisponibilidade de um Frmaco
BIODISPONIBILIDADE o estudo da velocidade e extenso em que um frmaco absorvido por um indivduo, e se torna disponvel no seu local de ao (BIOFASE DOS RECPTORES).
absoro Sangue distribuio Administrao Plasma Linfa Tempo Tecido alvo

Ao dos Frmacos
Interao com:
Enzimas Receptores Outras molculas biolgicas

Fase Farmacodinmica
Compreende a interao de molculas do frmaco livre com os receptores especficos, OBS: Concentrao do frmaco na biofase dos receptores.

Classificao dos Frmacos

Estrutura qumica

Testosterona (hormnio sexual)

Espironolactona (diurtico)

cido fusdico (bactericida)

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Classificao dos Frmacos

Ao Farmacolgica
Diurticos Antihipertensivos Hipoglicemiantes Analgsicos Antibiticos

Classificao dos Frmacos

Classificao Fisiolgica
Agentes que atuam no SNC
Psicotrpicos e neurolgicos

Agentes farmacodinmicos
Interferem nas funes corporais normais Vasodilatadores, antialrgicos

Agentes quimioterpicos
Oncoterpicos

Agentes mistos

Classificao dos Frmacos

Pr-Frmacos
Compostos farmacologicamente inertes

Estabilidade dos Frmacos

Prazo de validade
Decomposio mxima de 10% Produtos no-txicos

Estabilidade aps administrao

Estabilidade de frmacos in situ

Fontes dos Frmacos

Vegetais Marinhas Microorganismos Sntticos Estruturas semelhantes aos j existentes

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