Eliezer J.

Barreiro
Geralmente temos por hbito chamar os frmacos de remdios. Entretanto, a origem da palavra latina remediare
significando remediar e no curar, exige que hoje em dia nos habituemos a cham-los de frmacos ou medicamentos,
sendo a distino ao nvel do princpio ativo, i.e. frmaco, que uma vez formulado traduz-se no medicamento que utilizamos.
Esta denominao a mais correta por traduzir melhor o papel desempenhado pelos frmacos disponveis no arsenal
teraputico moderno, capazes de efetivamente curar, mais do que remediar. Exatamente para destacarmos este ponto
intitulamos este artigo Sobre a qumica dos remdios, dos frmacos e dos medicamentos.
frmacos, origem dos frmacos, qumica medicinal

Introduo: o incio

esde tempos imemoriais a

humanidade aprendeu a utilizar
as propriedades biolgicas de
substncias qumicas exgenas1, em
rituais festivos, na cura de doenas e
mesmo como veneno. A maioria destas substncias era empregada em poes, preparadas na maioria das vezes
a partir de plantas.
Galeno (129-199 aC), o fundador da
Farmcia, divulgou o uso de extratos
vegetais para a cura de diversos males,
emprestando o nome s formulaes
farmacuticas, denominadas frmulas
galnicas. Por volta do sculo XV, com
a descoberta da imprensa, suas teorias
foram divulgadas e surgiram os primeiros embries das farmacopias, os herbrios, reunindo o conhecimento acumulado sobre o uso dos remdios de
origem vegetal.
A Humanidade aprendeu a usar as
plantas utilizando chs de origem vegetal para curar ou como bebida sagrada, em rituais e festividades pags,
identificando suas propriedades alucingenas ou afrodisacas. De fato, inmeros alcalides indlicos ocorrem em
plantas empregadas pelos ndios em
suas comemoraes. Muitos dos comCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

ponentes qumicos destas plantas foram identificados, posteriormente,

como substncias extremamente
ativas no sistema nervoso central
(SNC), como o harmano e a harmina
(Figura 1). Esta atividade central devese semelhana existente entre suas
estruturas e a serotonina, tambm

denominada 5-hidroxitriptamina, um
neurotransmissor que possui um
ncleo indlico (Figura 1).
Para caar ou pescar, os amerndios
sabiam empregar poes capazes de
envenenar ou simplesmente imobilizar
sua presa, sem que houvesse manifestao de efeitos txicos ao com-

Figura 1: Alcalides alucinognicos com o ncleo indlico estruturalmente aparentados

serotonina (5-hidroxitriptamina).
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N 3 Maio 2001

la. Como exemplo temos as plantas

com propriedades ictiotxicas (substncias com toxicidade para os peixes),
conhecidas pelos ndios da Amaznia,
que as empregavam como timbs2. O
curare, alcalide tetraidroquinolnico
originrio da flora da Amrica do Sul,
inspirou os bloqueadores ganglionares
representados entre outros pelo hexametnio (Esquema 1).
Talvez uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem seja a
Papaver somniferum, que originou o
pio e contm alcalides e substncias
naturais de carter bsico, como a
morfina. O pio era conhecido das civilizaes antigas, havendo relatos que
confirmam seu uso desde 400 aC.
Galeno prescrevia o pio para dores
de cabea, epilepsia, asma, clicas, febre e at mesmo para estados melanclicos. O uso do pio foi vulgarizado
principalmente por Paracelsus, no sculo XVI, como analgsico.
Os estudos qumicos sobre o pio
comearam no sculo XIX, e em 1804
Armand Squin isolou seu principal
componente, a morfina, batizada em
homenagem ao deus grego do sono,
Morpheu. Esta substncia, com estrutura qumica particular, tornou-se o
mais poderoso e potente analgsico
conhecido e em 1853, com o uso das
seringas hipodrmicas, seu emprego
foi disseminado. A estrutura qumica da
morfina foi elucidada em 1923 por
Robert Robinson e colaboradores. Sua
sntese foi descrita em 1952, cento e
quarenta e oito anos aps seu isolamento por Squin (Figura 2).
Embora reconhecida como poderoso analgsico de ao central, a morfina provoca tolerncia, fenmeno que
se manifesta pela necessidade de

Figura 2: Morfina, indicando diferentes formatos de visualizao de sua estrutura tridimensional, em a) mostrando os tomos de oxignio em vermelho e nitrognio em azul, omitindo
os tomos de hidrognio; b) indicando os tomos de hidrognio (branco) e destacando,
em verde, o ciclo nitrogenado de seis tomos, piperidina; c) modelo de volume molecular,
omitindo os tomos de hidrognio; em azul o tomo de nitrognio e em vermelho os tomos
de oxignio. (WebLabViewer 2.0).

utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos resultados. A tolerncia pode provocar dependncia fsica, responsvel pelas severas sndromes de abstinncia no
morfinmano. O reconhecimento destas propriedades nocivas fez a Organizao Mundial de Sade (OMS) recomendar seu uso somente em casos
especficos, como no alvio das dores
de certos tumores centrais em pacientes com cncer terminal.
Entretanto, a partir da estrutura qumica da morfina, identificaram-se potentes analgsicos centrais de uso

Esquema 1.
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mais seguro, representados pela classe das 4-fenilpiperidinas (Figura 3).

A imensa flora americana deu significativas contribuies teraputica,
como a descoberta da lobelina (Figura
4) em Lobelia nicotinaefolia, usada por
tribos indgenas que fumavam suas folhas secas para aliviar os sintomas da
asma.
A quinina, um dos principais componentes da casca de Cinchona
officinalis, h muito tempo era conhecida
pelos amerindos como anti-trmico
(Figuras 5 e 6). Este alcalide quinolnico
originou os frmacos anti-malricos
como a cloroquina e mefloquina.
Os primeiros anti-malricos descobertos possuam em sua estrutura um
sistema aza-heterocclco, inicialmente
acridnico (por exmplo a quinacrina) ou
quinolnico, imitando aquele presente
no produto natural (Esquema 2). Os
derivados quinolnicos originais pertenciam classe das 4-amino ou 8-aminoquinolinas (como a cloroquina, primaquina).
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Figura 3: A origem dos analgsicos 4-fenilpiperidncos a partir da estrutura da morfina: o

anel piperidnico, em azul, substitudo em C-4 no alcalide por uma unidade fenila (verde)
e um tomo de carbono quaternrio oxigenado (a, em vermelho).

Esquema 2.

A mefloquina, tambm um derivado

anti-malrico que possui o sistema quinolnico, descoberto mais recentemente, tem um maior ndice de similaridade
estrutural com o produto natural, apresentando em sua estrutura o sistema
quinolinil-piperidinometanol, oriundo
do esqueleto rubano da quinina,
substitudo por dois grupamentos trifluormetila em C-2 e C-8. Esta substncia foi descoberta no Instituto Walter
Reed do exrcito americano, nos EUA,
para ser administrado em uma nica
dose diria (Figura 7).
O mais espetacular exemplo de
complexidade molecular em um produto natural no-proteico a palitoxina, isolada de corais Palythoa
tuberculosa. Em concentraes picomolares a palitoxina capaz de
modificar significativamente a permea-

Figura 4: Lobelina, isolada de Lobeliaceae, indicando, direita, uma viso estrica de sua
estrutura. Em azul o tomo de nitrognio, em vermelho os tomos de oxignio, em branco
os tomos de hidrognio e em cinza os tomos de carbono (WebLabViewer 2.0).
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Figura 5: Estrutura da quinina.

bilidade de ctions pela membrana

celular, atuando, aparentemente,
como uma ATPase de membrana,
inibindo a bomba de Na+/K+ (Esquema 3).

O modelo chave-fechadura
A ao biolgica das substncias
exgenas no organismo intrigou inmeros pesquisadores desde h muito
tempo. Entretanto, foi Emil Fisher quem
formulou um modelo pioneiro, capaz
de permitir uma racionalizao dos
efeitos das substncias, exgenas ou
no, no organismo. Este modelo, conhecido como chave-fechadura,
contm um conceito fundamental que
at hoje vigora, a despeito dos seus
100 anos (Figura 8). Fisher definiu que
as molculas dos compostos ativos no
organismo seriam chaves, que interagiriam com macromolculas do prprio
organismo (bioreceptores) que seriam
as fechaduras. Desta interao chavefechadura teramos a resposta farmacolgica de substncias endgenas
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Figura 7: Gnese dos anti-malricos cloroquina e mefloquina a partir da quinina.

Figura 6: Viso estrica da quinina
(WebLabViewer 2.0).

como, por exemplo, a serotonina, ou

de frmacos, como por exemplo o cido acetil saliclico (AAS). Embora
centenrio, o modelo de Fisher antecipava o conceito de complementaridade molecular que existe entre o frmaco e seu receptor. Desta forma, conhecendo, como se conhece, em quase todos os casos, a estrutura do frmaco (a chave) e sabendo-se quais
grupos funcionais esto presentes em

sua molcula (os dentes da chave)

poder-se-ia compor a topografia provvel, aproximada, do bioreceptor (a
fechadura). Portanto, onde na chave
temos uma reentrncia, na fechadura
teremos uma protuberncia, complementar, e assim por diante.
Em termos moleculares, se consideramos a molcula do AAS, identificamos sua frmula molecular C9H8O3,
que comporta trs grupos funcionais,
a saber: a) o grupamento cido carboxlico; b) o grupamento acetila; e c)

Esquema 3.
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o anel benznico. Sabendo-se que o

cido carboxlico presente no AAS um
cido benzico, podemos antecipar
que no pH do plasma (7,4) este grupamento estar ionizado, na forma de
carboxilato, apresentando uma carga
negativa formal. Por complementaridade, identificamos que, provavelmente, no stio receptor este grupamento interagir com um aminocido
carregado positivamente, representando uma interao inica (Figura 9).
Da mesma forma, o segundo grupamento funcional identificado na molcula do AAS, o grupamento acetila,
poder interagir com o stio receptor
atravs de ligaes de hidrognio (ligaes-H), em que a carbonila ou o
tomo de oxignio sero aceptores de
hidrognio e o stio receptor, conseqentemente, doador de hidrognio.
Finalmente, o anel benznico, com seis
eltrons no seu sistema aromtico
planar, participar na interao com o
stio receptor atravs de frgeis interaes do tipo hidrofbica, envolvendo
estes eltrons e definindo uma topografia plana complementar neste stio.
Este raciocnio pode explicar a ao
dos frmacos, ainda que de forma
abreviada, desde que a quantidade
adequada (dose) atinja os bioreceptores. Ao estudo das interaes moleculares entre os frmacos e seus bioreceptores, denomina-se de fase farmacodinmica de ao. Ao caminho
percorrido pelo frmaco no organismo,
at atingir o stio receptor, denominamos de fase farmacocintica. Esta
fase compreende a absoro, distribuio, metabolizao e eliminao do
frmaco.
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O estudo da fase farmacocintica

essencial para determinar-se a dose
do frmaco a ser administrada, e a sua
freqncia, ou seja, a posologia.
Temos a tendncia de acreditar que o

Figura 8: O centenrio modelo chavefechadura.

Figura 9: O modelo chave-fechadura e o conceito de complementaridade molecular.

organismo recebe com hospitalidade

os frmacos; entretanto, se considerarmos o pH do trato gastro-intestinal no estmago (~1,2), veremos que
a recepo que o organismo faz aos
frmacos administrados por via oral
no , de forma alguma, hospitaleira.
Assim, princpios ativos, i.e. frmacos
lbeis3 em pH cido, no podem ser
administradas por via oral sem que
estratgias adequadas de formulao
farmacutica sejam adotadas, de maneira que a forma farmacutica (medicamento), resista passagem pelo
estmago, favorecendo a liberao do
princpio ativo no intestino, onde o pH
no cido. Desta forma, pelo estudo
da fase farmacocintica, pode-se determinar a melhor forma farmacutica
de um frmaco em funo da via de
administrao eleita. Outrossim, toda
substncia exgena, frmaco ou no,
denominada xenobitico,
sofre metabolizao no
organismo, geralmente
a nvel heptico, por
ao de enzimas oxidativas. Dependendo dos grupos funcionais presentes na
molcula de um frmaco, podese antecipar, teoricamente, quais podero ser seus principais metablitos,
e no raramente, prever-se seu potencial txico. Outros rgos so capazes
de metabolizar os frmacos, tanto que
o plasma pode promover hidrlise de
steres ou amidas, pela presena de
esterases e amidases. Geralmente, o
caminho metablico que predomina

Figura 10: Concepo esquemtica do planejamento racional

de frmacos.

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o heptico, capaz de reduzir significativamente o coeficiente de partio

do composto que a relao de solubilidade leo/gua, permitindo sua
eliminao renal pela urina.

Planejamento racional de frmacos

O modelo chave-fechadura sugere ainda que, conhecendo-se a estrutura do bioreceptor, eleito como alvo
teraputico adequado para o tratamento de uma patologia, pode-se,
por complementaridade molecular,
desenhar uma molcula capaz de
interagir eficazmente com este receptor, permitindo seu planejamento
estrutural (Figura 10). Esta estratgia
de desenho planejado de bioligantes, geralmente emprega tcnicas de qumica computacional (computer assisted drug desing, CADD),
onde a modelagem molecular ferramenta extremamente til.
Entretanto, quando a estrutura do
bioreceptor no conhecida, pode-se
utilizar como modelo molecular seu
agonista ou substrato natural, que adequadamente modificado pode permitir
a construo molecular de novos inibidores enzimticos, novos antagonistas
ou agonistas de receptores, dependendo da necessidade, definida pela
escolha do alvo teraputico.
Esta rdua tarefa realizada pela
qumica medicinal4, sub-rea que tm
observado significativo desenvolvimento no pas. Os principais paradigmas
da qumica medicinal esto esquematizados na Figura 11, ilustrando seu
aspecto interdisciplinar.

Figura 11: Interdisciplinaridade da qumica medicinal.

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Figura 12: Principais classes teraputicas

em vendas (o nmero dentro dos retngulos, em vermelho, indica a participao relativa no mercado). CNS = sistema nervoso
central.

Figura 13: Estrutura do sildenafil (Viagra)

lanado recentemente no Brasil para o tratamento da disfuno erctil.

Concluses: Remdios, frmacos e

medicamentos
Considera-se que ca. 85% do total
de frmacos utilizados sejam de origem sinttica, representando significativa parcela dos 300 bilhes de dlares
arrecadados com medicamentos no
mundo, em 1999, distribudos entre
diversas classes teraputicas. Os mais
importantes frmacos do mercado, so
mostrados na Figura 12.
Considera-se que todos os frmacos
teis na teraputica atual manifestam
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suas atividades sobre cerca de 70

enzimas e 25 receptores, sendo em sua
maioria inibidores enzimticos ou
antagonistas de receptores. Menos
numerosos so os agonistas de receptores ou os inibidores de canais
inicos.
O mercado farmacutico mundial
ultrapassou a marca de 300 bilhes de
dlares em 1999, e o frmaco lder das
estatsticas totalizou cerca de 4 bilhes
de dlares em vendas. No mesmo ano
de 1999, a indstria farmacutica lanou
diversos novos medicamentos. No Brasil
tivemos o lanamento do orlistat (Xenical), primeiro inibidor seletivo de lipases intestinais, recomendado para o
tratamento da obesidade. Foram lanados dois frmacos anti-inflamatrios noesteroidais de segunda gerao, colecoxib (Celebra) e rofecoxib (Vioxx),
que atuando seletivamente na enzima
prostaglandina endoperxido sintase-2
(PGHS-2) so capazes de tratar os
processos inflamatrios, inclusive aqueles crnicos, sem apresentar efeitos colaterais gstricos. Ainda em 1999, foi lanado o sildenafil (Viagra, Figura 13), o
primeiro frmaco til para o tratamento
da disfuno erctil, atuando como inibidor seletivo de fosfodiesterase V. Todos
estes novos frmacos representam importantes inovaes teraputicas, confirmando uma das principais caractersticas
da indstria farmacutica que compreende a inovao.
E.J. Barreiro (eliezer@pharma.ufrj.br),doutorado na
Universit Scientifique et Mdicale de Grenoble, Frana,
membro da Academia Brasileira de Cincias, professor titular da Faculdade de Farmcia da Universidade
Federal do Rio de Janeiro, coordenador do Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas.

Notas
1. substncias externas ao organismo,
ingeridas, geralmente sob a forma de chs.
2. Timb: designao comum a plantas,
basicamente leguminosas e sapindceas,
que induzem efeitos narcticos em peixes
e, por isso, so usadas para pescar. Fragmentadas e esmagadas, so lanadas
gua; logo os peixes comeam a boiar e podem ser apanhados mo. Deixados na
gua, recuperam-se, podendo ser comidos
sem inconvenienes.
3. Como aqueles que por apresentarem
em sua estrutura funo qumicas vulnerveis ao pH do estmago (como steres metlicos, amidas cclicas) sofrem hidrlise cida.
4. ...Nobody in the world is condemned
Dos frmacos aos medicamentos

to work with as many variables as the medicinal chemist... (...ningum no mundo

est condenado a trabalhar com tantas variveis como o qumico medicinal...) esta afirmao de Corwin Hansch descreve de forma
exemplar o contexto da interdisciplinaridade
que caracteriza a qumica medicinal.

Para saber mais

Sobre conceitos e fundamentos de
qumica medicinal: BARREIRO, E.J. e
FRAGA, C.A.M. Qumica Medicinal: as
bases moleculares da ao dos frmacos.
Porto Alegre: ArtMed Editora Ltda., 2001.
MONTANARI, C.A. Qumica medicinal:
contribuio e perspectiva no desenvolvimento da farmacoterapia, Qumica
Nova, v. 18, p. 56-64, 1995.
Sobre a importncia dos produtos
naturais no desenvolvimento de frmacos: BARREIRO, E.J. Produtos naturais bioativos de origem vegetal e o
desenvolvimento de frmacos. Qumica.
Nova, v. 13, p. 29-39, 1990.
BARREIRO, E.J. e FRAGA, C A.M. A
utilizao do safrol, principal componente
qumico do leo de Sassafrs, na sntese
de substncias bioativas na cascata do
cido araquidnico: anti-inflamatrios,
analgsicos e anti-trombticos. Qumica
Nova, v. 22, p. 744-759, 1999.
Sobre metabolismo dos frmacos:
BARREIRO, E.J.; SILVA, J.F.M. da e FRAGA, C.A.M. Noes bsicas do metabolismo de frmacos. Qumica. Nova, v. 19,
p. 641-650, 1996.
Sobre estereoqumica de frmacos
BARREIRO,E.J.; FERREIRA, V.F. e
COSTA, P.R.R. Substncias enantiomericamente puras (SEP): a questo dos
frmacos quirais. Qumica Nova, v. 20, p.
647-656, 1997.
LIMA, V.L.E. Os frmacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Qumica
Nova, v. 20, p. 657-663, 1997.
Sobre modelagem molecular: BARREIRO, E.J.; RODRIGUES, C.R.; ALBUQUERQUE, M.G. SANTANNA, C.M.R. de
e ALENCASTRO, R.B. de . Modelagem
molecular: uma ferramenta para o planejamento racional de frmacos em qumica
medicinal. Qumica Nova, v. 20, p. 300310, 1997.
Sobre a sntese de frmacos: BARREIRO, E.J. A importncia da sntese de
frmacos na produo de medicamentos. Qumica Nova, v. 14, p. 179-188 1991.
Sobre latenciao de frmacos: CHIN,
C.M. e FERREIRA, E.I. O processo de
latenciao no planejamento de frmacos. Qumica Nova, v. 22, p. 65-74, 1999.

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