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EDGAR MACRIO
MEDUFES 96
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ESTRUTURA
A elucidao da estrutura foi possvel com a descoberta de que pacientes
com mieloma mltiplo (tumor de plasmcitos monoclonais) tendem a
apresentar grandes quantidades de anticorpos monoclonais do clone
neoplsico no sangue e na urina. Tradicionalmente, as protenas
plasmticas so separadas em albumina e globulinas.
Estas podem ainda ser separadas por Western blot em bandas,
sendo a terceira mais leve a das gamaglobulinas, onde se
encontram maioria das imunoglobulinas (Ig).
A estrutura bsica de todas as Ig consiste de duas
cadeias polipeptdicas pesadas idnticas e duas
cadeias polipeptdicas leves idnticas unidas por
pontes dissulfeto. As cadeias leves e pesadas contm
srie de unidades homlogas repetidas que se
dobram independentemente em uma forma globular
chamada domnio Ig (como VL e VH), formada por
folhas -pregueadas. A superfamlia Ig rene molculas
com domnios Ig e incluem TCR, MHC de classe I, CD4
(correceptor de linfcitos T), CD28 (receptor
coestimulador de linfcito T) e ICAM-1 (molcula de adeso).
As cadeias leves e pesadas so formadas
por
regies aminoterminais variveis (V)
e
por
regies
carboxiterminais
constantes (C). As regies V se ligam ao
antgeno e determinam a especificidade da
Ig e as regies C so responsveis pelas
propriedades fsico-qumicas e medeiam as
funes efetoras das Ig. Nas cadeias leves, a
regio V composta por um domnio Ig (V L) e a
regio C por um domnio Ig (CL). Nas
cadeias pesadas, a regio V composta
por um domnio Ig (VH) e a regio C, por 3
ou 4 domnios Ig (CH1, CH2, CH3, CH4). As
regies
VL
e
VH
participam
do
reconhecimento e ligao ao antgeno, ao passo
que os domnios Ig da
regio C da
cadeia
pesada so
responsveis pela interao com
outras molculas efetoras e clulas do
sistema imune. As cadeias leve e pesada,
bem como as duas cadeias pesadas, se
mantm unidas por pontes de dissulfeto entre
resduos de cistena.
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Regies variveis
Existem regies hipervariveis nas alas das lminas dos domnios V
das cadeias pesadas e leves das Ig. Os trs segmentos hipervariveis da
cadeia leve junto com outros trs segmentos hipervariveis da cadeia
pesada se unem como dedos de mos opostas e formam a superfcie de
ligao ao antgeno. Assim, as regies hipervariveis so chamadas
tambm de regies determinantes de complementariedade (CDR).
Regies constantes
As classes e subclasses de imunoglobulinas so determinadas com base
nas diferenas estruturais de suas regies C da cadeia pesada. Assim, IgG
possuem 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) com 4 cadeias pesadas
diferentes entre si; IgA possui duas subclasses (IgA1 e IgA2) e ainda no
foram descritas subclasses para IgE, IgM e IgD. Esta variabilidade nas
classes de imunoglobulinas denominada variao isotpica. As cadeias
pesadas so designadas pela letra do alfabeto grego que corresponde ao
istipo do anticorpo. As regies C da cadeia pesada de todas as molculas
de anticorpo de um istipo ou subtipo apresentam, essencialmente, a
mesma sequncia de aminocidos. Essa sequncia, assim, diferente em
anticorpos de outros istipos ou subtipos. Em humanos, as regies C de
IgM e IgE contm 4 domnios Ig sequenciais, ao passo que IgA,
IgD e IgG possuem apenas 3 domnios Ig nas regies C.
Diferentes istipos e subtipos possuem funes diferentes,
determinadas pela ligao das regies C da cadeia pesada a
receptores de Fc a clulas como fagcitos, clulas NK e mastcitos e a
protenas plasmticas, como as do complemento. As diferentes funes
efetoras so devido s diferenas entre as regies C. Alm disso, as
regies de dobradia permitem que o anticorpo se ligue a duas
molculas de antgenos separadas por distncias variveis. Essas
regies de dobradia permitem a movimentao independente dos stios
de ligao ao antgeno em relao ao restante da molcula. A
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Anticorpos monoclonais
So produtos de clones de clulas imortalizadas produtoras de anticorpos,
sendo especficos para nico eptopo de um antgeno, ou mistura de
antgenos, usado na identificao das clulas secretoras de Ig.
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2.
3.
4.
5.
6.
7.
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antgeno
podem
se ligar
a
antgenos
diferentes,
mas
estruturalmente similares, fenmeno conhecido como reao
cruzada, condio favorecida por situaes de homeostase
desfavorvel. Anticorpos naturais so especficos para um antgeno
mesmo sem exposio prvia. A natureza da ligao especfica, no
modelo chave-fechadura.
Diversidade: gerada pela recombinao V(D)J de linfcitos, que
determinam diferentes regies V das cadeias leve e pesada, assim
como pela adio de nucleotdeos durante o processo de
recombinao.
Maturao de afinidade: ocorre mutao somtica por mudanas
sutis nos segmentos V das imunoglobulinas durantes as respostas
imunes humorais dependentes de linfcitos T a antgenos proteicos.
Os linfcitos produtores de tais Ig sofrem seleo e passam a ser o
clone dominante.
Interao da poro Fc a receptores de Fc (FcR) especficos em
clulas: neutrfilos e macrfagos reconhecem a poro Fc da IgG
ligada a micro-organismos, que sofrem fagocitose. Mastcitos
reconhecem a poro Fc de IgE e desgranulam.
Ativao da via clssica do sistema complemento: discutida mais
adiante
Mudana de classe ou de istipo: aps estimulao, um nico clone
de linfcitos B pode produzir anticorpos de diferentes istipos que,
ainda assim, apresentam domnios V idnticos e, portanto,
especificidade idntica ao antgeno. Isso importante porque os
istipos e subtipos agora sintetizados (alm de IgM e IgD) so mais
adequados eliminao do antgeno, pois cada istipo desempenha
um diferente conjunto de funes efetoras.
Regies C da cadeia pesada das Ig tambm determinam a
distribuio tecidual das imunoglobulinas. O que determina a
distribuio so os mecanismos ativos das Ig: trofoblasto tem
protenas (os receptores FcRn) que reconhecem poro Fc da IgG, e
realiza o transporte da placenta para o feto. A IgA se liga a um
receptor do lado da matriz e passa
ativamente por
transcitose
para o muco
secrees
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ISTIPOS
1. IgA
i.
ii.
iii.
iv.
2. IgD
i.
ii.
iii.
iv.
3. IgE
i.
ii.
iii.
iv.
No tem subtipos
Cadeia H
Baixos nveis no soro
Receptora de antgenos das clulas B nave
No tem subtipos
Cadeia H
Forma secretada monomrica
Responsvel pela hipersensibilidade imediata. Envolvida em
reaes alrgicas e em infeces por helmintos.
4. IgG
i.
ii.
iii.
iv.
Subtipos IgG1-4
Cadeias H (1, 2, 3 e 4)
Forma secretada monomrica
Responsvel pela opsonizao, ativao do sistema
complemento,
imunidade
neonatal
(capacidade
de
atravessar a barreira placentria), inibio por feedback das
clulas B, desgranulao de componentes citotxicos com
receptor FcR de IgG (clulas NK). A citotoxicidade
mediada por clulas dependentes de anticorpos
(ADCC) um mecanismo de defesa imune mediada por
clulas no qual uma clula efetora do sistema imune
provoca a lise ativamente de uma clula alvo que sofreu
opsonizao, sendo mediada por clulas NK, macrfagos,
neutrfilos e eosinfilos. Macrfago e clulas NK tm
receptor chamado FcRIIIA ( cadeia pesada de IgG, Fc de
poro Fc, R de receptor): o acoplamento do complexo
antgeno-Ig ao receptor ativa a produo e secreo de
citocinas (IFN-) bem como a liberao do contedo dos
grnulos, os quais medeiam a morte celular. As clulas NK,
quando ativadas, liberam grnulos contendo perforinas,
que abrem poros nas clulas para a entrada de granzimas,
enzimas que iniciam a apoptose nas clulas-alvo. Alm
disso, clulas NK liberam catepsina B, que as protegem das
enzimas liberadas.
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v.
5. IgM
i.
ii.
iii.
iv.
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a mais encontrada nos espaos extra vasculares
No tem subtipos
Cadeia H
Forma secretada pentamrica, avidez mais alta
Receptor de antgenos das clulas B nave, responsvel por
ativao da via clssica do sistema complemento, junto
com IgG. Uma nica molcula de IgM capaz de ativar,
mas pelo menos duas de IgG so necessrias. a primeira
imunoglobulina a ser secretada.
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ATIVAO DO COMPLEMENTO
O sistema complemento composto por vrias protenas plasmticas que
trabalham juntas na opsonizao de micro-organismos, na promoo do
recrutamento de fagcitos para o stio de infeco e, em alguns casos, na
morte direta do patgeno. A ativao se d por 3 vias:
1. A via clssica um dos principais mecanismos efetores do brao
humoral das respostas imunes adaptativas. Tem participao de IgM
e IgG, ou seja, dependente das pores Fc de IgM e IgG para que
os componentes interajam com outras protenas do complemento.
2. A via alternativa mais antiga, filogeneticamente, que a clssica.
desencadeada quando a protena C3 reconhece diretamente
certas estruturas da superfcie microbiana. Relaciona-se com a
imunidade inata e independe de anticorpo.
3. A vias das lectinas desencadeada pela protena plasmtica
chamada lectina ligante de manose (MBL), protena circulante que
reconhece resduos terminais de manose presentes em
glicoprotenas e glicolipdios microbianos.
Algumas molculas do complemento podem ter atividade de opsonizao,
favorecendo atividade da resposta inata. Alternativa e lectina agem
primeiro porque no dependem de anticorpo e depois vem a clssica, aps
montagem da resposta adaptativa.
O reconhecimento de micro-organismos por qualquer uma das trs vias do
sistema complemento resulta no recrutamento sequencial e na montagem
de outras protenas deste sistema em complexos de proteases. Um destes
complexos, a C3 convertase, cliva a protena C3 em C3a e C3b, esta
sendo uma opsonina que promove a fagocitose de micro-organismos. A
molcula C3b se liga superfcie microbiana onde a via do sistema
complemento foi ativada. A molcula C3a liberada e estimula a
inflamao por agir como quimiottico para neutrfilos. O C3b se liga a
outros componentes do sistema complemento, formando uma protease
chamada C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5a,
alm de ser quimiottico, induz alteraes nos vasos sanguneos, levando
ao extravasamento de protenas plasmticas e fluidos nos stios de
infeco, alm de promover a expresso de P-selectina, que promove a
ligao de neutrfilos. O fragmento C5b permanece ligado membrana
microbiana e inicia a formao de um complexo proteico do sistema
complemento (formado por C6, C7, C8 e C9). Esse complexo proteico
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