Monografia 1

Srie de Minimonografias Clnicas

Entendendo a Regulao
da Glicose no Corpo

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

Introduo

glicose um combustvel importante para diversas clulas e

tecidos. Como a glicose uma fonte vital de energia, os nveis
de glicose srica so controlados por diversos rgos que
regulam a sua entrada e remoo da glicose do sangue, como intestino,
fgado, pncreas, msculo esqueltico, tecido adiposo e rins. Os nveis
glicmicos so regulados pelo corpo e mantidos entre 70 e 110 mg/dL.
Essa regulao facilitada pelos hormnios, sistema nervoso central e
perifrico e exigncias metablicas do corpo. Hormnios como insulina,
glucagon e incretinas elevam ou reduzem os nveis da glicemia. Entre
os tecidos envolvidos na captao da glicose - crebro, msculo, trato
gastrointestinal (GI), fgado, rim e tecido adiposo - o tecido muscular
constitui o local mais importante para a captao perifrica de glicose
a partir de uma perspectiva quantitativa. O rim filtra a glicose circulante
de maneira contnua, reabsorve a glicose filtrada e sintetiza a glicose
no crtex renal (gliconeognese). Dessa forma, a regulao da glicose
um processo que envolve diversos rgos, e sua compreenso tem
levado a uma melhor apreciao dos desarranjos fisiopatolgicos que
podem ser resultado de um desequilbrio glicmico, como diabetes.
Esta monografia proporcionar um melhor entendimento sobre a
multiplicidade de formas pelas quais a glicose regulada no corpo.

Regulao Normal da Glicose

A glicose importante para o funcionamento normal do corpo e o organismo regula os nveis glicmicos
mantendo-os em uma faixa de 70 a 110 mg/dL.1 Depois que um indivduo faz uma refeio e os nveis
glicmicos se elevam, o corpo responde rapidamente, tentando reduzir as concentraes de glicose.2
Em circunstncias normais, os nveis glicmicos raramente ultrapassam 140 mg/dL, mesmo aps o
indivduo consumir alimentos que contenham uma quantidade grande de carboidratos.2

Papel da Insulina e do Glucagon na Regulao da Glicose

Pequenos grupos de tecidos endcrinos, chamados ilhotas de Langerhans no pncreas, produzem
hormnios que regulam o metabolismo da glicose e de outras substncias.3 As clulas mais importantes
para o metabolismo da glicose e os hormnios por elas produzidos so os seguintes:

Os nveis glicmicos
so regulados pelo
corpo entre 70 e
110 mg/dL. Essa
regulao facilitada
por hormnios
secretados pelas
ilhotas pancreticas
que contm clulas
e .

yy As clulas produzem insulina em resposta a nveis altos de glicose no sangue.3 A insulina acelera o
transporte de glicose para as clulas, reduzindo os nveis glicmicos no sangue.3 A insulina tambm
reduz a hiperglicemia por meio de diversos outros mecanismos, como acelerar a converso da glicose
em glicognio por meio de um processo chamado glicognese e ao promover a lipognese.3
yy As clulas produzem glucagon em resposta a nveis baixos de glicose no sangue.3 Em seguida, o
glucagon estimula o fgado a acelerar a converso de glicognio em glicose pela glicogenlise.3
Ele tambm promove a formao de mais glicose a partir de cido lctico e certos aminocidos por
meio da gliconeognese.3 Consequentemente, o fgado libera glicose no sangue mais rapidamente,
elevando os nveis glicmicos.3
A Figura 1 ilustra como o glucagon e a insulina agem comparativamente para manter os nveis glicmicos.
Figura 1. Efeitos do Glucagon e da Insulina na Regulao dos Nveis Glicmicos 1

Etapas para
Reduzir a
Glicemia

Glicose
srica
elevada

Clulas do
pncreas liberam
insulina

A glicose
transportada para
msculos, gordura e
clulas hepticas

Faixa normal da
glicose srica
(70 a 110 mg/dL)

90 mg/dL

Etapas para
Aumentar a
Glicemia

Glicose srica
reduzida

Clulas do
pncreas liberam
glucagon

O fgado sintetiza
mais glicose

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

O Papel das Incretinas na Regulao da Glicose

A liberao de insulina e glucagon em parte regulada pela ao de 2 hormnios chamados incretinas,
que incluem 4,5:
yy Peptdeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1).
yy Polipeptdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP), tambm conhecido como polipeptdeo
inibitrio gstrico.
Aps a ingesto de uma refeio, GLP-1 e GIP so produzidos pelas clulas intestinais e estimulam
diversas aes que auxiliam na distribuio de glicose derivada de carboidratos.5
yy Tanto GLP-1 como GIP estimulam a secreo de insulina dependente de glicose por meio da ativao de
receptores acoplados protena G nas clulas b pancreticas.6

Inmeras clulas
no corpo, incluindo
aquelas presentes
na gordura e nos
msculos, contam
com transportadores
de glicose
facilitadores (GLUTs)
para transportar a
glicose. Nas clulas
da gordura e dos
msculos, o GLUT4
ativado pela insulina,
deslocando as
molculas de GLUT4
para a superfcie
celular a fim de
facilitar o transporte de
glicose. Em oposio,
as clulas no crebro
e no fgado utilizam
um transportador de
glicose diferente e,
portanto, no precisam
de insulina para o
ingresso da glicose.

yy GLP-1 reduz a secreo de glucagon a partir de clulas pancreticas.7

GLP-1 e GIP so hormnios dependentes da glicose presentes apenas quando os nveis glicmicos se
encontram acima dos nveis em jejum.5 Esses hormnios (incretinas) so definidos por 2 caractersticas
principais: 1) eles so liberados aps a ingesto de nutrientes, especialmente carboidratos, e 2) as
concentraes alcanadas aps as refeies estimulam a secreo de insulina.5 Quando os nveis sricos
de glicose esto baixos, os nveis de GLP-1 e GIP tambm permanecem reduzidos e sua ao secretora de
insulina diminuda.5

O Processo de Transporte de Glicose

para as Clulas
A glicose utiliza inmeros mecanismos para entrar nas clulas.3 Como a glicose no consegue se difundir
facilmente pelas membranas celulares, ela entra em diversas clulas, exceto a membrana gastrointestinal
e o epitlio dos tbulos renais e isso ocorre com o auxlio de molculas de transportadores de glicose
facilitadores (GLUT).2,8
Inmeras clulas no corpo, incluindo aquelas presentes na gordura e nos msculos, contam com 12
transportadores de glicose facilitadores diferentes (GLUT1 a 12) para transportar a glicose.3,9 Um desses
transportadores, GLUT4, o principal transportador para o tecido adiposo, muscular e cardaco.9 A incluso
de GLUT4 nas membranas plasmticas da maior parte das clulas facilitada pela insulina, a qual eleva a
taxa de difuso facilitada de glicose nas clulas.3
O processo tem incio quando a insulina ativa as molculas GLUT4 nas clulas musculares e gordurosas
ao se ligar a receptores de insulina sobre a superfcie celular.2 O receptor de insulina consiste em 4
subunidades: 2 subunidades fora da clula e 2 subunidades que se projetam atravs da membrana
para dentro da clula.2 O processo de transporte de glicose para as clulas envolve as etapas a seguir
(Figura 2):
1.
2.
3.
4.
5.
6.

A insulina se liga s subunidades .2

As subunidades se tornam autofosforiladas.2
Isso ativa uma tirosina quinase, levando fosforilao do substrato do receptor de insulina (IRS).2,10
O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (FI) 3-quinase, resultando na ativao do PI 3-quinase.10
O PI 3-quinase ativado ativa GLUT4.10
Molculas GLUT4 se deslocam para a superfcie celular e facilitam a captao da glicose.5

Figura 2. Transporte de Glicose para as Clulas Ativado pela Insulina 2

Insulina

Receptor de
insulina

Glicose

Membrana celular

Tirosina
quinase

Tirosina
quinase

Substratos do receptor de insulina (IRS)

Fosforilao de enzimas

Transporte
de glicose

Sntese de
gordura

Sntese de
protena

Crescimento e
expresso do
gene
Sntese de
glicose

Esta figura foi publicada em Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11 Ed. Filadlfia, PA: Elsevier Inc.; 2006.

Em oposio, as clulas no crebro e no fgado utilizam diferentes transportadores de glicose facilitadores

(GLUT1, 2, 3, 8) que esto sempre presentes na membrana celular; assim, a entrada de glicose pode
ocorrer sem a presena de insulina.3,9
Uma vez que a glicose entra na clula, ela fosforilada pela glicoquinase no fgado e pela hexoquinase na
maior parte das outras clulas.2 Isso evita que a glicose saia da clula, salvo se houver enzimas fosfatase
para remover o fosfato, como no caso de clulas hepticas.2 Aps a fosforilao, a glicose pode ser
utilizada na via glicoltica para produo de energia ou convertida em um composto de armazenamento
(glicognio ou gordura).11

Captao, Uso, Armazenamento e Excreo da Glicose

A regulao de glicose no corpo demanda as aes de captao, uso, armazenamento e excreo pelas
clulas e tecidos dos msculos, fgado, pncreas, gordura, crebro e rim (Figura 3).11,12 Quando a glicose
no imediatamente utilizada ela armazenada, geralmente pelo fgado, na forma de glicognio.2 Ademais,
quando os nveis sricos de glicose esto muito elevados, o rim desempenha uma funo importante na
excreo da glicose, resultando na presena de glicose na urina.13,14 Esta seo fornecer mais detalhes
sobre as aes de vrios desses tecidos.

A captao de glicose
ocorre em diversas
clulas do corpo,
incluindo msculo,
gordura, crebro, rim
e trato GI.
O tecido muscular,
trato GI e fgado so
responsveis por
~75% a 80% da
captao perifrica
de glicose, enquanto
o rim desempenha
um papel vital na
excreo da glicose.

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

Figura 3. Distribuio da Glicose por Vrios Tecidos Aps uma Refeio Hipottica
Contendo 100 g de Glicose 12

Intestino 100 g

15 g

Crebro
15 g

Fgado
30 g

Rim
8g
Msculo
27 g

Tecido Adiposo
5g

Adaptao autorizada de Gerich JE. Diabetes Obes Metab. 200;2(6):345-350.

yy Msculo: nos tecidos perifricos, as clulas musculares so responsveis pela maior parte (~75%
a 80%) da captao de glicose.11 Uma vez que a glicose entra nas clulas musculares, ela pode
ser usada imediatamente como energia ou armazenada como glicognio.2 No msculo esqueltico,
a principal enzima que regula a produo de glicognio a glicognio sintase.5 A insulina ativa a
glicognio sintase ao utilizar 2 vias, resultando em desfosforilao. A primeira ativa as fosfatases que
desfosforilam a enzima e a segunda inibe as quinases que causam a fosforilao.5 Alm disso, a
via PI 3-quinase, a qual, conforme observado anteriormente, desempenha um papel na ativao de
GLUT4, uma via chave na ativao de insulina da glicognio sintase.5
yy Fgado: o fgado no utiliza insulina para facilitar a captao de glicose.11 No entanto, a insulina
tem uma funo chave na regulao da produo de glicose pelo fgado de forma que, quando as
concentraes de insulina esto baixas, a produo de glicose aumenta, levando hiperglicemia.5
Outro efeito importante da insulina fazer com que a maior parte da glicose absorvida aps uma
refeio seja armazenada quase que imediatamente no fgado na forma de glicognio.2 O mecanismo
pelo qual a insulina provoca o armazenamento da glicose no fgado envolve diversos processos, que
so resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Mecanismos pelos Quais a Insulina Provoca o
Armazenamento da Glicose no Fgado 2

A insulina ativa a fosforilase heptica, a principal enzima que leva decomposio do

glicognio em glicose. Isso previne a decomposio do glicognio armazenado.
A insulina eleva a atividade da glicoquinase, que intensifica a captao de glicose do
sangue pelo fgado. A glicoquinase fosforila a glicose, a qual, por sua vez, ajuda a
evitar que a glicose seja dissipada para fora das clulas.
A insulina eleva as atividades das enzimas que promovem a produo de glicognio,
tal como a glicognio sintase heptica.

yy Tecido adiposo: responsvel somente por cerca de 5% da captao perifrica da glicose.11 No entanto,
o principal reservatrio para armazenamento da glicose em excesso na forma de triglicrides.2 A insulina
possui diversos efeitos que promovem a sntese e o armazenamento de triglicrides, incluindo:
Ativar a lipase lipoprotica nas paredes capilares do tecido adiposo, que decompe os triglicrides
de volta em cidos graxos e permite que sejam absorvidos nos adipcitos, onde so novamente
convertidos em triglicrides e ento armazenados.2
Inibir a lipase sensvel a hormnios dentro dos adipcitos, evitando que os triglicrides armazenados
sejam hidrolisados em cidos graxos e entrem no sangue circulante.2
Promover o transporte da glicose para os adipcitos, onde enfim usada para sintetizar o glicerol,
que se combina a cidos graxos para formar triglicrides.2
yy Rim: o rim humano est envolvido na homeostase da glicose por meio de 3 mecanismos principais:
1) liberao de glicose na circulao atravs da gliconeognese, 2) captao de glicose da circulao
para satisfazer suas necessidades energticas, e 3) reabsoro da glicose ao nvel do tbulo proximal.8
Quando os nveis sricos de glicose esto muito altos (nveis excedendo ~180 mg/dL), o rim facilita a
excreo de glicose na urina, em um processo chamado glicorese.2,14 O rim capaz de realizar esse
processo por meio de aes de cotransportadores de sdio e glicose (SGLTs).15 Aproximadamente 90%
da glicose reabsorvida no segmento S1, onde esto localizados SGLT2 e GLUT2; entretanto, cerca de
10% reabsorvida no segmento S3, onde esto localizados SGLT1 e GLUT1.12,16 Mais glicose pode
ser excretada na urina se as concentraes na urina filtrada se tornarem altas, como pode ocorrer no
diabetes, e excederem o limiar de reabsoro da glicose.2

Hiperglicemia como Resultado do

Desequilbrio da Glicose
O diabetes mellitus caracterizado pela hiperglicemia resultante de defeitos na produo e/ou ao da
insulina.17 H diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, incluindo
resistncia insulina, sua deficincia, produo elevada de glicose heptica e disfuno dos adipcitos.

Resistncia Insulina
A resistncia insulina ocorre quando os tecidos-alvo so menos sensveis aos efeitos metablicos da
insulina.2 Isso resulta em captao e utilizao menos eficientes da glicose pela maioria das clulas do
corpo, exceto o crebro. Assim, as concentraes de glicose srica aumentam, a utilizao celular da
glicose srica diminui e o uso de gorduras e protenas se eleva.2 Em termos de captao de glicose por
todo o corpo, o defeito na ao da insulina mais visvel em altas concentraes de insulina, tendo incio
na faixa fisiolgica at a farmacolgica, conforme demonstrado na Figura 4.11,18
A causa exata da resistncia insulina no clara, mas pode advir de defeitos nas vias de sinalizao
celular que so ativadas aps a insulina se ligar aos receptores.2 Outras teorias defendem que quase toda
a resistncia insulina observada no diabetes tipo 2 resultante da reduo na sntese de glicognio
muscular estimulada pela insulina 10, ou at mesmo por menos receptores de insulina, especialmente no
msculo esqueltico, fgado e tecido adiposo em indivduos obesos.2

O diabetes,
caracterizado pela
hiperglicemia,
associado a uma
regulao inadequada
da glicose. H diversos
fatores envolvidos
no desenvolvimento
de diabetes tipo 2,
incluindo resistncia
insulina, sua
deficincia, produo
elevada de glicose
heptica e disfuno
nos adipcitos.

As evidncias sugerem tambm que uma elevao no cido graxo livre (FFA) e o depsito de lipdios nas
clulas podem elevar a resistncia ao inibir o transporte de glicose facilitado pela insulina para diversos
tecidos.

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

Figura 4. Concentrao Plasmtica da Insulina e Captao da

Glicose por Todo o Corpo 18

Captao Total da Glicose

(mg/m min)

Controle
Diabetes tipo 2

a
a

P<0,01

Concentrao de Insulina
(U/mL)

Taxa mdia da distribuio total da glicose no organismo durante hiperinsulinemia graduada em indivduos no obesos com diabetes tipo 2 e
pacientes-controle semelhantes.
P<0,01 versus indivduos-controle
Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213. Direitos autorais de 1989 pela American Society for Clinical
Investigation [Sociedade Norte-Americana de Investigao Clnica]. Reproduo autorizada pelo Copyright Clearance Center [Centro de
Autorizao para Direitos Autorais].

Estudos em humanos demonstraram que uma concentrao alta de lipdios intracelulares inibe a
fosforilao de tirosina estimulada por insulina do IRS-1 e a atividade de PI 3-quinase associada.10,19
Ademais, estudos em ratos demonstraram que a infuso de metablitos lipdicos, como diacilglicerol,
ativa a protena quinase C (PKC)-, que enfraquece a fosforilao de tirosina estimulada por insulina do
IRS-1 (Figura 5).10,20 Assim, h uma reduo de 50% na estimulao por insulina da atividade de PI
3-quinase.10,20
Acredita-se que o acmulo de lipdios intracelulares no fgado ativa uma cascata de quinase serina
que envolve a PKC-.10,21 Isso provoca uma reduo na fosforilao de tirosina do IRS-2, um mediador
essencial da ao da insulina no fgado.10 Dados recentes em camundongos sugerem firmemente que o
diacilglicerol, um ativador conhecido de PKC-, quem precipita esse processo.10,22

Deficincia de Insulina
A deficincia de insulina, que pode envolver fatores genticos e ambientais, pode ser atribuda a
2 causas 11,23:
yy Massa reduzida de clula
yy Defeitos na secreo da clula
Estudos demonstraram que a quantidade de clulas no pncreas um determinante importante do total
de insulina secretada.11 A maior parte dos estudos, mas no todos, demonstraram uma reduo modesta
(20% a 40%) na massa de clula em pacientes com diabetes tipo 2 de longo prazo.11 A reduo
na massa de clula pode ser decorrente da proliferao reduzida de novas clulas ou elevao na
apoptose da clula ; no entanto, no est claro qual desses fatores o mais importante.23 Diversas
anormalidades perturbam o equilbrio entre a neognese e a apoptose das ilhotas.11 Por outro lado,
inmeros dados demonstram que no momento do diagnstico do diabetes tipo 2 cerca de 50% da funo
da clula havia sido perdida, continuando a declinar ao longo do tempo.23

Figura 5. Inibio Induzida por Lipdio do Transporte de Glicose Estimulado por Insulina
para as Clulas Musculares (A) e Hepticas (B) 10
A

Insulina

Fosforilao de serina de IRS-1

Fosforilao de tirosina de IRS-1

PI 3-quinase

Glicose

Cascata
de quinase
serina/treonina
nPKC

Diacilglicerol

GLUT4
Glicose plasmtica

cido graxo plasmtico

Insulina

Fosforilao de tirosina de IRS-2

Glicognio
sintase

PI 3-quinase

Cascata
de quinase
serina/treonina
PKC-

Gliconeognese

Reimpresso de Petersen KF, Shulman GI. Am J Med. 2006;

119(5 supl 1): 105-165. Com autorizao da Elsevier.

Diacilglicerol

cido graxo plasmtico

Ademais, as anlises do Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS) demonstraram que a perda
progressiva na funo da clula foi relacionada a um controle glicmico insatisfatrio.2,3 A anlise apresentou
o declnio por meio da avaliao da sensibilidade insulina e a funo da clula . Por um perodo de 6 anos,
houve um declnio constante de 4% ao ano na funo da clula que refletiu os nveis de hemoglobina glicada
(HbA1c) em elevao (Figura 6).2,3
Figura 6. Declnio na Funo da Clula ao Longo de 6 Anos 24
Sem Excesso de Peso

Excesso de Peso

Funo da Clula (%)

Convencional
Sulfonilureia
Metformina

Perda ~ 4% ao ano

Anos a partir da Randomizao

Avaliao do Modelo de Homeostase Mdia (HOM) estima a funo da clula (%) no decorrer dos 6 primeiros anos a partir do diagnstico de
diabetes mellitus tipo 2 em pacientes sem excesso de peso e pacientes com excesso de peso designados para, e permanecendo em, monoterapias
convencionais (somente dieta) ou intensivas (sulfonilureia ou metformina [apenas indivduos com excesso de peso]).
Reimpresso de Holman RR. Metabolism. 2006;55(5 supl 1):52-55. Direitos autorais de 2006, com autorizao da Association of Professors of Medicine
[Associao de Professores de Medicina].

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

A glicotoxicidade e a lipotoxicidade tambm esto envolvidas no comprometimento da secreo de insulina

e na perda da massa de clula (Tabela 2).

Tabela 2. Hipteses de Glicotoxicidade e Lipotoxicidade sobre o

Comprometimento da Secreo de Insulina

Hiptese

Descrio
yy Danos no fisiolgicos e potencialmente irreversveis na clula causados pela
exposio crnica a concentraes suprafisiolgicas de glicose, juntamente com as
redues caractersticas na sntese e secreo de insulina causadas pela expresso
reduzida do gene de insulina.23

Glicotoxicidade

yy Acredita-se que os altos nveis glicmicos causem danos graduais e irreversveis aos
componentes celulares que produzem insulina e, consequentemente, ao contedo e
secreo de insulina.23
yy Essa hiptese corroborada pela observao de que o controle glicmico melhorado
obtido por quaisquer meios (como dieta, terapia com insulina, diversos agentes orais
que reduzem a glicose) leva a uma intensificao da secreo de insulina.11
yy Estudos em animais demonstraram que uma elevao mnima na glicose pode
provocar um comprometimento relevante na secreo de insulina se menos que o
normal de clulas estiverem presentes.11,25
yy FFAs plasmticos elevados comprometem a secreo de insulina.13

Lipotoxicidade

yy Demonstrou-se que a exposio a FFAs elevados claramente inibe a expresso de

RNAm da insulina, diminui a liberao de insulina estimulada pela glicose e reduz
o contedo de insulina nas ilhotas.13
yy Em modelos animais, demonstrou-se que os FFAs elevados so pr-apoptticos
em clulas .23
yy necessrio hiperglicemia para que ocorra lipotoxicidade.26

Em circunstncias normais, a insulina auxilia na sntese de protenas e ajuda a inibir a sua decomposio.2
Na ausncia de insulina, o metabolismo de protenas pode ser comprometido. Por exemplo, quando a insulina
no est disponvel em quantidade suficiente 2:
yy
yy
yy
yy

Praticamente todo o armazenamento de protenas interrompido;

A formao de protenas a partir de aminocidos diminui;
As protenas so decompostas para gerar energia;
As concentraes sricas de aminocidos se elevam, resultando na converso desses aminocidos em
energia e na formao de mais glicose (gliconeognese), o que exacerba ainda mais a hiperglicemia.

O desperdcio de protena resultante pode levar fraqueza extrema, bem como a um desarranjo nas
funes orgnicas.2

Produo Elevada de Glicose Heptica

Um terceiro fator que contribui para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 a produo elevada de glicose
heptica, que considerada relacionada resistncia insulina e disfuno nas clulas , podendo refletir um
comprometimento da percepo da glicose.11,27
A elevao na produo de glicose heptica em diabetes tipo 2, a principal anormalidade responsvel pela
glicose plasmtica em jejum (FPG) elevada, est estritamente relacionada gravidade da hiperglicemia em
jejum.11 Como a concentrao plasmtica de insulina em jejum no diabetes tipo 2 de 2 a 4 vezes acima
do normal, ela indica resistncia insulina no fgado, o que, por sua vez, resulta em produo excessiva de
glicose heptica (Figura 7).11,18

10

Figura 7. Resistncia Insulina e Produo de Glicose Heptica 18

Controle
Diabetes tipo 2

Produo de Glicose Heptica

(mg/m min)

a
a

b
b

Concentrao de Insulina Portal

(U/mL)

Taxa mdia de produo de glicose heptica em estado basal e durante hiperinsulinemia graduada em indivduos no obesos
com diabetes tipo 2 e pacientes-controle semelhantes.
P<0,01 versus indivduos-controle; b P<0,05 versus indivduos-controle.
Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213. Direitos autorais de 1989 pela American Society for
Clinical Investigation. Reproduo autorizada pelo Copyright Clearance Center.

Conforme ilustrado na Figura 7, a elevao da insulina a um nvel mais alto (hiperinsulinemia

compensatria) que a faixa fisiolgica (~100 U/mL) supera a resistncia insulina nesses indivduos,
que possuem hiperglicemia moderadamente grave em jejum.11,18 Em pacientes com hiperglicemia em jejum
mais grave, a capacidade de a mesma concentrao plasmtica de insulina suprimir a produo de glicose
heptica comprometida, o que indica que a resistncia insulina progride ao longo do tempo e o fgado
precisa de altos nveis de insulina para suprimir a liberao de glicose.18
Cerca de 90% da elevao da produo de glicose heptica se deve ao aumento na gliconeognese.11
Alm da resistncia insulina, considera-se que outros fatores, incluindo hiperglucagonemia, sensibilidade
intensificada ao glucagon, nveis circulantes elevados de molculas precursoras da gliconeognese e
oxidao de FFA aumentada, contribuam para a gliconeognese elevada.11
O diabetes caracterizado especialmente pelos nveis inadequados de glucagon no contexto de hiperglicemia
e hiperinsulinemia existentes, o que normalmente suprime o glucagon.28,29 Em circunstncias normais,
o corpo inibe a liberao de glucagon caso detecte que os nveis sricos de glicose esto se tornando
muito altos.3 Em pacientes com diabetes tipo 2, h uma supresso inadequada do glucagon em resposta
glicose.28,29 Em diabetes tipo 2, a causa subjacente da hiperglucagonemia no clara, mas tem sido
atribuda a diversos fatores, incluindo secreo reduzida de GLP-1, massa e funo da clula reduzidas e
resistncia insulina da clula .27
De maneira semelhante ao seu papel na hiperglicemia em jejum no diabetes tipo 2, acredita-se que a
produo de glicose heptica excessiva tambm contribua para a hiperglicemia ps-prandial.27 Os estudos
sugerem que a supresso inadequada da produo de glicose, refletindo uma supresso imprpria dos nveis
de glucagon e liberao comprometida da insulina, resulte em hiperglicemia ps-prandial.27

11

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

Disfuno dos Adipcitos

Um conjunto crescente de evidncias continua a demonstrar que a disfuno no metabolismo de adipcitos
e o excesso de depsitos no tecido adiposo visceral desempenham um papel no desenvolvimento do
diabetes. A elevao da liplise, que produz FFAs, classificada da mesma forma que a resistncia
insulina, sua insuficincia e elevao na produo de glicose heptica como um fator no desenvolvimento
de diabetes tipo 2.11,30 Mais da metade dos pacientes com diabetes so obesos e a incidncia de
diabetes cresce nitidamente com o aumento de peso.31-33 Alm do contedo total de gordura, o padro
de depsito de gordura na maioria dos pacientes diabticos anormal, com depsito excessivo nas
clulas musculares, hepticas e adipcitos viscerais.30 Demonstrou-se que a gordura visceral elevada est
relacionada especificamente resistncia insulina, devido ao fato de essa gordura aumentar a liplise,
ou seja, os prprios adipcitos so resistentes insulina, o que reduz sua capacidade de armazenar
triglicrides e aumenta sua liberao de FFAs.30 Consequentemente, os FFAs elevados so liberados
diretamente na circulao portal, elevando a resistncia insulina heptica e sistmica, com aumento da
resistncia insulina de clulas musculares.30
yy FFAs, secreo de insulina e resistncia insulina: Em circunstncias normais aps a ingesto
de alimentos, os FFAs plasmticos so capturados pelas clulas , onde estimulam a secreo de
insulina.30 De maneira semelhante, uma reduo repentina nos FFAs plasmticos resulta na inibio
da secreo de insulina.30 Ademais, em indivduos no diabticos, a insulina inibe a lipase enzimtica
sensvel a hormnios nos adipcitos, evitando a decomposio de triglicrides em FFAs.30 Em pacientes
diabticos, esse circuito de feedback disfuncional:
A capacidade da insulina de inibir a liplise comprometida, o que resulta em concentraes
elevadas de FFA.30
Estudos in vitro demonstram que a elevao crnica de FFAs (lipotoxicidade) compromete a funo
da clula , o que reduz a secreo de insulina e leva apoptose.30
Nas clulas musculares, os nveis elevados de FFAs levam a um aumento nas concentraes de cido
graxo de cadeia longa CoA e diacilglicerol.30 Esses compostos ativam PKC-.30 Conforme observado
anteriormente, isso resulta na inibio do transporte de glicose facilitado pela insulina para dentro das
clulas musculares.10 Nas clulas hepticas, os FFAs elevados podem ser convertidos em triglicrides.
Em excesso, estes se acumulam nas clulas hepticas e produzem uma condio conhecida como
esteatose, ou fgado gorduroso.5 Clinicamente, a esteatose provoca hepatomegalia, podendo levar a
consequncias mais srias, como cirrose.5
yy Produo de FFAs e glicose heptica: no fgado, os FFAs normalmente estimulam a produo
de glicose heptica.30 No diabetes tipo 2, os nveis elevados de FFAs resultam em altas taxas de
enzimas limitadoras de velocidade envolvidas na gliconeognese e na liberao de glicose a partir do
hepatcito.30 A ocorrncia de oxidao elevada de FFA tambm fornece energia para a gliconeognese.30
Esses eventos acontecem igualmente no contexto de outros fatores que estimulam a produo de glicose
heptica em pacientes com diabetes tipo 2, como a sensibilidade heptica elevada ao glucagon, nveis
altos desse hormnio e captao elevada de precursores da gliconeognese, conforme observado
anteriormente.30
yy Adipcitos como um rgo endcrino: alm de produzir FFAs, os adipcitos so rgos endcrinos que
geram uma ampla variedade de outros compostos (adipocinas) (Tabela 3).30

12

Tabela 3. Funo das Adipocinas na Fisiologia Normal e

Achados em Diabetes Tipo 2 30

Adipocinas e sua Funo Normal

Achados em Diabetes Tipo 2

Adiponectina
yy nico fator conhecido secretado por adipcitos que
eleva a sensibilidade tecidual insulina.
yy Efeitos anti-inflamatrios que inibem diversas etapas
no desenvolvimento da aterosclerose.

Os nveis so notadamente reduzidos;

a diminuio est relacionada ao grau de
resistncia insulina.

Resistina
yy Produz resistncia insulina heptica.

Nveis plasmticos basais elevados.

yy um agente inflamatrio potente.

Angiotensinognio
yy um precursor da angiotensina II, um vasoconstritor
potente envolvido no desenvolvimento da
aterosclerose.

Os nveis so elevados em modelos de

obesidade em roedores.

Inibidor 1 do ativador do plasminognio

Os nveis so elevados, favorecendo a

formao de trombos.

yy Inibe a enzima que ativa a cascata de fibrinlise.

Fator de necrose tumoral- (TNF-)
yy Produz resistncia insulina, estimula a liplise,
ativa as enzimas inflamatrias e inibe a funo de
IRS-1, impossibilitando, deste modo, a sinalizao
da insulina.

Os nveis so elevados em indivduos obesos e

pessoas com diabetes tipo 2, apesar de a relao
com a resistncia insulina ser fraca.

Interleucina 6 (IL-6)
yy Uma citocina inflamatria tambm envolvida na
resistncia muscular insulina e na apoptose da
clula .
Leptina
yy Um supressor de apetite que tambm possui
propriedades proinflamatrias.
Adipsina e protena estimulante da acilao
yy Eleva o depsito de lipdios nos adipcitos.

Os nveis so elevados e relacionados

gravidade da intolerncia glicose.

Sem efeito sobre o metabolismo da glicose

em obesos e indivduos com diabetes tipo 2.

Os nveis so elevados em obesos e indivduos

com diabetes tipo 2.

13

Entendendo
a Regulao
da Glicose
no Corpo

Resumo

m suma, a glicose um combustvel importante para diversas clulas e

tecidos. Os nveis de glicose srica so controlados pelo intestino, fgado,
pncreas, msculo esqueltico, tecido adiposo e rins.

Os nveis glicmicos so regulados pelo corpo dentro de uma janela de 70 a

110 mg/dL. Essa regulao facilitada pelas clulas pancreticas e e seus
respectivos hormnios, glucagon e insulina, que o fazem ao atuarem de formas
opostas um ao outro. Ademais, os nveis de glicose srica so regulados pelos
hormnios incretnicos, mais especificamente pelo peptdeo 1 semelhante ao
glucagon (GLP-1) e o polipeptdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP),
que so liberados em resposta a nveis elevados de glicose no sangue. GLP-1
e GIP atuam nas clulas para estimular a secreo de insulina e o primeiro
tambm age sobre as clulas para reduzir a secreo de glucagon e ajudar a
diminuir os nveis glicmicos.
Inmeras clulas no corpo, incluindo aquelas presentes na gordura e nos
msculos, contam com GLUT4 para transportar glicose. Nas clulas de gordura
e msculo, o GLUT4 ativado pela insulina, deslocando as molculas de GLUT4
para a superfcie celular a fim de facilitar o transporte de glicose. Em oposio,
as clulas no crebro e no fgado utilizam um transportador de glicose diferente
e, portanto, no precisam de insulina para o ingresso da glicose. Entre os tecidos
envolvidos na captao da glicose - tecido adiposo, msculo, crebro e trato GI
-, o tecido muscular constitui o local mais importante para a captao perifrica
de glicose. No entanto, o processo de reabsoro de glicose ocorre por meio dos
SGLTs, auxiliados por GLUTs, no rim.
Em condies como o diabetes, que caracterizado pela hiperglicemia, h
um desequilbrio na regulao da glicose. H diversos fatores envolvidos
no desenvolvimento de diabetes tipo 2, incluindo resistncia insulina, sua
deficincia, produo elevada de glicose heptica e disfuno nos adipcitos.
Desta maneira, a regulao da glicose um processo desempenhado por
mltiplos rgos. Esta monografia forneceu uma compreenso maior da
regulao da glicose em estados diabticos e no diabticos.

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