Glicogênio

O organismo tem como reserva importante lipídios e carboidratos. Esse estoque de combustível é
essencial, já que muitas vezes os animais ficam dias sem se alimentar, dessa forma, vai gerar energia
entre as refeições.
Logo após a refeição há uma grande oferta desses combustíveis, e, a medida que o tempo passa, essa
oferta vai reduzindo.

A glicose é armazenada na forma de glicogênio, para que assim, a glicose não saia da célula pelos
transportadores equilibrativos. Alem disso, a glicose possui um radical hidroxila (-OH) que é
osmoticamente ativo, assim, se fosse armazenada nessa forma, faria com que a célula absorvesse muita
água, inchando e até correndo o risco de lise celular. Porém, quando é armazenado na forma de
glicogênio, reduz a entrada de água, já que uma molécula (são várias glicoses ligadas) dessa “puxa” a
mesma quantidade de água que uma molécula de glicose livre.

O glicogênio é armazenado no fígado (consumo extra-hepático; doa e recebe glicose para regular a
glicemia) e nos músculos (consumo próprio; geração de energia). Em uma atividade muscular intensa, há
maior demanda por ATP, porém, a quantidade de oxigênio que chega as células musculares não é
suficiente, com isso, uma parte vai sofrer fermentação. Porém, como a fermentação é menos eficiente,
gasta mais glicose, assim, o glicogênio vai começar a ser degradado para atender a demanda muscular,
dando continuidade ao movimento.

Quando o animal está recém alimentado, os grânulos do glicogênio ficam espalhados e aumentados no
citosol. Já quando há hipoglicemia, os glicogênios vão sendo degradados e reduzindo seu tamanho. Em
suma, o glicogênio cresce numa situação pós alimentação e diminui no jejum.

Os níveis de glicogênio variam por diversos fatores, dentre eles as refeições e as atividades física (quanto
mais intensa, maior a degradação do glicogênio). Além disso, os músculos não tem receptores de
glucagon, ou seja, quando o animal está em hipoglicemia, o glicogênio do músculo não será degradado
para regular a glicemia.

Os músculos tem fibras brancas e vermelhas. As vermelhas possuem mais mitocôndriais e estocam
triglicerídios (não podem ser fermentados), ou seja, se contraem mais devagar. Já as brancas possuem
menos mitocôndriais (menor capacidade oxidativa) e armazenam creatina fosfato e glicogênios (é
fermentado em ácido láctico) e se contraem mais rapidamente, porém, tem menor resistência à fadiga, há
que a glicose é rapidamente consumida pela fermentação (quando ela acaba gera fadiga). Dessa forma,
pode-se concluir que as fibras vermelhas tem maior resistência, são as mais importantes em corridas de
linga duração e baixa intensidade, enquanto as brancas possuem maior potêncial de explosão, são
importantes para corridas curtas de alta velocidade.

• A molécula de glicogênio: é uma sequência de resíduos de glicose por ligação alfa 1-4 (carbono 1 de
uma glicose ligado a um carbono 4 de outra molécula de glicose). Porém, essas ligações geram uma
estrutura linear, e o glicogênio é uma molécula ramificada. Essa ramificação ocorre pelas ligações alfa
1-6.
Nas extremidades do glicogênio há uma extremidade 1 e outra 4 que não estão fazendo ligação
glicosídica. A hidroxila ligada ao carbono 1 tem potencial de reduzir cobre em solução alcalina, por isso,
esse terminal é denominado redutor, enquanto o carbono 4 não tem esse potencial, assim sendo chamado
de terminal não redutor. Contudo, essa molécula possui apenas uma extremidade redutora e diversas não
redutoras (varia com o número de ramificações). A síntese e degradação da molécula ocorre pela
extremidade não redutora.
A enzima que realiza a glicogenólise é a glicogênio fosforilase e a glicogênse é a glicogênio sintase,
enquanto uma está atuando, a outra não.

OBS: Não há síntese de glicose a partir do glicogênio, e sim quebra do glicogênio liberando glicose.
• Glicogenólise: é a quebra da molécula de glicogênio e ocorre em duas etapas, na primeira há a quebra
das ligações alfa 1-4 e depois das ligações alfa 1-6.
Na primeira etapa há a ação da glicogênio fosforilase (sua atividade pode ser controlada) que adiciona um
radical fosfato ao carbono 1, formando uma glicose-1-fosfato e um glicogênio com um resíduo a menoa.
Essa glicose 1P vai sofrer ação da fosfoglico-mutase, que transfere o fosfato do carbono 1 para o carbono
6. No fígado, essa glicose 6P vai ser defosforilada (no lúmen do RE) pela glicose-6-fosfatase gerando
1
 glicose, que vai na corrente
sanguínea. Além disso, a
glicose-6P pode ir para o músculo,
onde entrará na via glicolítica na
forma de frutose-6P (é convertido
pelo fosfoglico-isomerase).

Na segunda etapa há a ação de

uma enzima que quebra os ramos
do glicogênio (enzima de
desramificação), ou sej,a quebra as
ligações alfa 1-4 dos ramos da
molécula e transfere essas
moléculas de glicose-1P para a
extremidade não redutora mais
próxima.

• Glicogênse: é um processo
espontâneo e também possui duas
etapas. Na primeira ocorre a
ativação do açucar: a glicose 1P
não pode ser incorporada direto,
antes precisa ser ativada. O fosfato
da glicose se liga ao fosfato do
UTP (nucleotídio) que está ligado à
ribose e base, formando a NDP-
Glicose (forma ativa da glicose).
Porém, sobram duas fofasto
ligados, que formam o pirofosfato,
que por possuierem duas cargas
negativas, se repelem, gerando
uma quebra da molécula (libera
energia), gerando duas moléculas
de fosfato).

OBS: Essa liberação de energia da

quebra do pirofosfato que permite
que a formação do glicogênio
ocorra de forma espontânea.
OBS2: Para uma molécula de
glicose se ligar ao glicogênio há
gasto de 1 ATP.

Na segunda etapa da glicogênese

há a quebra da ligação da glicose
com o UDP. O UDP precisa de uma
molécula de ATP para se regenerar
(usa um fosfato do ATP o convertendo em ADP) e a glicose vai ligar o seu carbono 1 ao resíduo não
redutor (carbono 4) do glicogênio. Essa reação de conversão de UDP Glicose em glicogênio + UTP é
catalisada pela glicogênio sintase.

Porém, até então, a molécula ainda é linear, para ela se tornar ramificada, a enzima de ramificação vai
quebrar uma ligação alfa 1-4 e transfere esse resíduo para ser ligado ao carbono 6 de outro resíduo. Essa
enzima vai atuar quando a molécula estiver muito grande (muito “comprida”), já que vai se encaixar nessa
enzima.

• Origem do glicogênio: no núcleo dessa molécula há a glicogenina, uma proteína onde fica ligada
toda a molécula de glicogênio, através da extremidade redutora, cuja hidroxila do carbono 1 forma uma
ligação com a hidroxila de um resíduo de tirosina dessa proteína.
2
 A primeira molécula se liga a
glicogenina na forma de UDP-
glicose. Numa reação seguinte,
uma nova molécula de UDP reage,
formando uma molécula de
glicogênio
OBS: Só é glicogênio quando
aparece a primeira ligação alfa 1-4,
o que ocorre quando há a ligação
de dois resíduos de glicose à
glicogenina.

Quem catalisa essa reação de

formação do glicogênio é a própria
glicogenina, que possui uma
atividade de polimerização de
resíduos de glicose até um
determinado número. A partir de um
momento que já têm-se um
polímero grande, a glicogenina
para de adicionar os resíduos de
glicose e a glicogênio sintase
começa a atuar.

Se alguma enzima envolvida em uma das

reações de síntese de glicogênio não estiver
funcionando, ela vai gerar um alteração fenotípica, o que é uma desordem metabólica que possui uma
característica genética, hereditária.

• Controle do metabolismo de glicogênio:

‣ Célula Muscular: em repouso, o nível de ATP é em torno de 5 milimolar, e quando entra em atividade
intensa, cai para 4,5. Os níveis de ADP praticamente não mudam quando o animal entra em atividade
física vigorosa, porém, os níveos de AMP sobem 600%. Assim, como está em concentrações altas,
pode atuar como um modulador alostérico, sinalizando que há um balanço energético negativo e que a
célula precisa voltar a produzir ATP.

A glicogênio fosforilase, enzima envolvida na degradação do glicogênio existe em isoformas diferentes

(enzimas diferentes que catalisam a mesma reação porém podem possuir características cinéticas e
reguladores diferentes também). A glicogenio fosforilase é uma enzima alostérica, possui forma T (tensa,
baixa afinidade) e R (relaxada, alta afinidade).
Nos músculos existem duas isoformas dessa enzima, uma que é dependente de AMP para ser ativada (e é
inativada por ATP e/ou glicose 6P; isoforma B) e outra independente de AMP (isoforma A, que é ativa por
fosforilação e na presença de glicose vai ser defosforilada, voltando a ser inativa).
OBS: A isoforma A também está presente no fígado

‣ Na década de 60, Sutherland fazia experimentos com músculo de peito de pombo e viu que, se
incubasse esse músculo com epinefrina, levava a degradação do glicogênio e também percebeu que
uma molécula aparecia junto com esse processo de glicogenólise, o cAMP (ativador alostérico da
PKa). Em paralelo a isso, Fisher e Krebs descobriram que proteínas poderiam sofrer fosforilação e,
quando isso ocorre, ela muda de conformação e se torna ativa. Assim, mostraram que a glicogênio
fosforilase era fosforilada por uma proteína quinase que era ativada pelo cAMP que o sutherland tinha
visto que era capaz de estimular a glicogelólise. Dessa forma, conseguiram propor que a epinefrina
estimulava a glicogenólise porque levava a ativação de uma proteína quinase que usava um segundo
mensageiro para se tornar ativa e, uma vez ativa, ela fosfrila a enzima responsável pela glicogenólise
(a tornando ativa).
Já entre as décadas de 60 e 70, Gilman e Rodbell conseguiram provar que entre a epinefrina e a ativação
da enzima responsável pela produção do segundo mensageiro (cAMP) existe uma proteína G.

3
‣ Cascata de sinalização: A epinefrina (numa célula muscular ou hepática) ou o glucagon (numa célula
hepática) se ligam a um receptor acoplado a proteína Gs, que ativa a adenilatese ciclase, que gera
cAMP, responsável por ativar a PKA que fosforila(e ativa) a glicogênio fosforilase e sintase, assi,, as
duas mudam de conformação, quando uma está ativa, outra está inativa.

OBS: No hepatócito, a epinetfrina pode se ligar a receptores alfa adrenérgico ou beta adrenérgico. O alfa
está ligada a proteína Gq, assim, ativa a via da fosfolipase C, gerando a produção de diacilglicerol e
liberação de cálcio, que juntos vão ativar a PKC que vai fazer a mesma coisa que a PKA.
OBS2: No músculo, o glucagon não age, porém há outra forma de ativar a glicogenólise, que é a partir de
uma sinalização colinérgica. A Aceltil Colina promove uma contração da célula, para ela se contrair, precisa
de glicogênio. Isso vai levar a uma despolarização que ativa PKC e faz o mesmo caminho da PKA.

‣ Insulina: é responsável por acabar com o efeito do glucagon. Ela vai ativar uma fosfatase (PP1) que
vai defosforilar diversas enzimas, dentre elas a glicogênio sintase e fosforilase, o que reverte o efeito
do glucagon. Ao defosforilar a sintase, ela se torna ativa e o glicogênio começa a ser sintetizado. Em
resumo, a insulina estimula a síntese do glicogênio. Já no fígado, vai estimular a glicólise (tem muita
glicose no sanguem temq ue dar um fim nela) por um aumeno nos níveis de Frutose2,6. Porém, se o
fígado não conseguir usar tudo como combustível, converte um aparte em ácidos graxos que vão ser
armazenados em adipócitos.

No músculo e no adipócito, há um receptor de glicose que é o GLUT 4, que se localiza em vesículas

dentro do citosol. A insulina também é responsável por estimular a migração dessas vesículas (via
receptor) em direção a membrana plasmática, assim fazendo com que elas se fundam e todos os
transportadores de glicose que estavam na membrana da vesícula vão fazer parte da membrana
plasmática, o que vai aumentar as “portas de entrada” de glicose.

• Gliconeogênese: é a síntese de glicose a partir do lactato, aminoácidos glicogênicos e glicerol

(produto da quebra do triacilglicerol) em animais. Nas plantas, o CO2 é um importante precursor para
esse processo.
No momento que o fígado está produzindo glicose, está em uma situação de hipoglicemia, ou seja, essa
glicose que está sendo sintetizada será usada para equilibrar a glicemia, assim não podendo ser
armazenada.

‣ Ciclo de Cori: também conhecido como ciclo glicose-lactato, é responsável por converter o lactato
produzido pelas hemácias e pelos músculos em atividade intensa em glicose. Essa reação gasta
6ATP’s e ocorre no fígado.

‣ Ciclo glicose-alaina: o músculo pode gerar energia a partir de aminoácidos. Isso ocorre quando esses
perdem o grupo amina (viram um alfa-cetoácido), assim gerando energia no ciclo de Kreb. Além disso,
o piruvato vai receber esse grupamento amina, se convertendo em alanina, que vai ser encaminhado
para o fígado, onde perderá o seu grupamento amina que será liberado na forma de uréia.
Uma dieta rica em proteína faz com que haja maior quebra de aminoácidos para gerar energia, o que
acabar por sobrecarregar o fígado (vai ter que produzir muita ureia).
OBS: A produção de piruvato para esse ciclo não altera a glicemia porque essa molécula vai ser reciclada
em glicose no próprio fígado.

‣ Precursores da gliconeogênese: são lactato, glicerl e aminoácidos. O lactato tem como intermediário
o piruvato, enquanto que o glicerol tem a triosfosfato (3C, aldose e cetose) e o aminoácido o
oxaloacetato.

OBS: Os ácidos graxos Não podem ser considerados precursores da síntese de glicose porque eles só
agem como tal quado possuem um número ímpar de carbonos. Isso ocorre porque a quebra dos açidos
graxos ocorre de dois em dois carbonos, porém, se a molécula possui um número ímpar de carbonos, no
final gera uma molécula de três carbonos (propionato) e essa (apenas) funciona como precursora.

Além disso, é importante ressaltar que apenas alguns aminoácidos são glicogênicos (podem ser
convertidos em oxaloacetato ou piruvato). O outro tipo de aminoácidos são os cetogênicos que, por
consumir oxaloacetato para entrar no ciclo (entram na forma de Acetil CoA), o oxaloacetato que gera no
final do processo vai apenas repor o utilizado, não gera um “extra” para ser convertido em glicose.
4
 OBS: Leucina e Lisina são aminoácido
exclusivamente cetogênicos, só são convetidos em
corpos cetônicos, não geram glicose.

‣ Caminhos alternativos: As reações de

conversão de glicose em glicose 6P, frutose 6P em
frutose 1,6 BP e fosfoenolpiruvato em piruvato são
altamente exergônicas e praticamente irreversíveis,
assim, não podem ser um caminho para gerar
glicose (fazer a reação inversa para chegar em
glicose). Para esse processe de geração de glicose
ocorrer, há três caminhos alternativos

-Conversão do piruvato em fosfoenolpiruvato: a

piruvato carboxilase (usa biotina como coenzima)
converte o piruvato em oxaloacetato (piruvato +
HCO3- + ATP → oxaloacetato + ADP + Pi). Como a
membrana mitocondiral não possui transportador
para oxaloacetato, antes de ser exportado, essa
molécula precisa ser reduzida a malato pela malato
desidrigenase. O malato deixa a mitocôndria e é
reoxidado em oxaloacetato. Esse é finalmente
convertido em fosfoenolpiruvato (PEP) pela ação da
PEP-carboxicinase (oxaloacetato + GTP → PEP +
CO2 + GDP).A equação global para esse conjunto
de reações de contorno é a soma das Equações
Piruvato + ATP + GTP + HCO3 → PEP + ADP + GDP
+ Pi + CO2

- Conversão de frutose-1,6-bifostato a frutose-6-fosfato: a geração de frutose-6-fosfato a partir de

frutose-1,6-bifosfato é catalisada por uma enzima diferente, dependente de Mg, a frutose-1,6-
bifosfatase (FBPase-1), que promove a hidrólise essencialmente irreversível do fosfato em C-1 (e não
a transferência do grupo fosforil para o ADP).
Frutose-1,6-bifosfato + H2O → Frutose-6-fosfato + Pi

- Conversão de glicose-6-fosfato em glicose: A reação catalisada pela glicose-6-fosfatase não

requer a síntese de ATP, sen- do a hidrólise simples de uma ligação éster fosfato.
Glicose-6-fosfato + H2O → glicose + Pi


OBS: É importante lembrar que são necessárias duas moléculas de piruvato para formar uma molécula de
glicose.

OBS2: O NAD reduzido é importante para que a gliconeogênese aconteça, assim como o nad oxidado é
importante par a glicólise. A fonte de NAD reduzindo quando a gliconeogênese ocorre a a partir do lactato
é o próprio piruvato, já que, para ele entrar no ciclo de krebs, ele precisa ser oxidado, e esse elétron
liberado será captato pelo NAD oxidado, gerando o NAD reduzido (isso ocorre no citosol). Já quando
ocorre a partir de aminoácidos, isso pode ocorrer de duas formas: se o aminoácido for convertido em
piruvato, ele entra na mitocôndrial, sofre carboxilação (vira oxaloacetato) e depois, mais a frente, vai
receber elétrons do NAD reduzido mitocondrial, se converterndo em malato para poder sair da célula,
quando sai, esse malato é oxidado, e o NAD citosólico capta esse elétron e o malato volta a ser
oxaloacetato. A outra forma é quando o aminoácido entra na célula como um intermediário do ciclo de
krebs e é convertido em oxaloacetato, assim ocorrendo o mesmo processo.

Se o precursor fosse o glicerol, ele é fosforilado gerando glicerol-3P e depois é reduzido gerando
gliceraldeído-3P, assim não precisa de NAD reduzido.

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‣ Regulação alostérica da gliconeogênese: as enzimas mais importantes desse processo e que
sofrem regulação são a piruvato carboxilase, PEPCK e F1,6BP.
OBS: A glicose 6 fosfatase é uma enzima importante nesse processo mas não sofre regulação.

A piruvato carboxilase é estimulada por Acetil

CoA (sinaliza que o fígado está produzindo
corpos cetônicos (ácidos graxos de cadeia
curta que podem ser usados pelo SNC) pela
metabolização de triacilglicerol). Esse execesso
de Acetil CoA é gerado pela degradação de
ácidos graxos. Porém o Acetil CoA não pode
acumular porque se não falta coenzima A livre,
que é importante para o ciclo de krebs. O
fígado vai converte-lo em corpos cetônicos.

A frutose 1,6 bifosfatase é inibida pela F26BP

(que simultaneamente ativa a PKF1), assim
favorecendo a glicólise. Quando os níveis
desse inibidor caem, ela para de estimular a
glicólise e favorece a gliconeogênese.

‣ Regulação hormonal: em uma situação de

hipoglicemia (glucagon) ou stress (epinefrina),
os hormônios liberados atuaram sobre um
receptor acoplado a proteína G, o que vai levar
a ativação da adenilil cilcase, o aumento da
produção de cAMP, que por sua vez vai ativar PKA que, no fígado, vai fosforilar a piruvato quinase (a
inibindo), a enzima bifuncional (fosfatase fica ativa e quinase inativa), fazendo com que os níveis de
F2,6 caiam, o que vai reduzir a glicólise e estimular a gliconeogênese, assim favorecendo a
gliconeogênese.

No músculo, a epinefrina desencadeia uma cascata de sinalização que vai promover a fosforilação da
enzima bifuncional e quando isso ocorre, os níveis de F26 aumentam, assim, vai favorecer a glicólise (seu
efeito no músculo é contrário ao no fígado). Assim, estimula sua produção no fígado para que possa gerar
energia nos músculos, assim permitindo que o animal fuja.

OBS: Quando a piruvato quinase é fosforilada (no fígado), se torna inativa, o que inibe a glicólise e
favorece a gliconeogênse. No fígado també há a forma não fosforilada dessa enzima, que está presente
nos tecidos extra hepáticos. Essa forma não sofre regulação hormonal, apenas alostérica, sendo ativada
por F16BP e inibida por ATP, alanina (organismo está em situação de hipoglicemia; no fígado) Acetil CoA
e ácidos graxos de cadeia longa (são combustíveis alternativos, freia o uso da glicose como combustível
para que seja usada em células que vão precisar fermentá-la).

Resumo do controle da glicemia: Numa situação de glicemia há ação do glucagon que estimula a
glicogenólise nos músculo e gliconeogênese no fígado. Em um situação de hiperglicemia a insulina
estimula a glicólise pelo fígado e a glicogênese. No músculo a epinefrina estimula a glicólise e no fígado a
inibe para poder estimular a gliconeogênese

Essas regulações citada ocorrem em situações extremas, em situações crônicas ela ocorre pelo controle
da síntese das enzimas, ou seja, um animal que se alimenta regularmente possui menos enzimas para a
gliconeogênese do que um animal que fica muito tempo sem se alimentar. Assim, além das enzimas
poderem ser moduladas por fosforilação, elas também podem ser moduladas pela expressão de seus
genes. Então, há uma adaptação àquela situação crônica de hipoglicemia. A ação das enzimas aumenta
porque elas aumentam numéricamente. Assim, a insulina e o glucagon também tem outra atividade
moduladora, que é modulando a expressão de genes.
Em suma: O Glucagon pode reprimir da expressão de genes envolvidos na glicólise (glicoquinase, PFK1 e
PK) enquanto a insulina pode reprimir expressão de genes envolvidos na gliconeogênese (PEPCK) via
proteína de ligação ao IRE (IREBP) no DNA. Por outro lado, pode também estimular a expressão de genes
envolvidos na glicólise hepática (glicoquinase)
6
 Metabolismo de aminoácidos
A forma mais abundante de nitrogênio é na forma de N2, porém, para ser incorporado na cadeia alimentar,
bactérias fixadoras as deixam disponíveis em plantas na forma de sais, e, a partir dessas plantas, esse
nitrogênio vai chegar nos demais níveis da cadeia alimentar.

As principais fontes de aminoácidos são proteínas provenientes da alimentação e degradação de

proteínas intracelulares. A amônia (NH4+) é retirada dos aminoácidos e sobram apenas os esqueletos
ESQUEMA
carbônicos, GERAL
que vão ser usadosDE
no processo de geração deEXEMPLO
energia ou naDE UMAde glicose. Essa
produção
UMA
amônia vai paraREAÇÃO DEpode formar outras moléculas que
o fígado, onde REAÇÃO DE
possuam nitrogênio (como outros
TRANSAMINAÇÃO
aminoácidos ou nucleotídios) ou ser direcionada para o cicloTRANSAMINAÇÃO
da uréia

As reações de transaminase são aquelas em que há

transferencia de um grupamento amina de um aminoácido
para um cetoácido (um se converte no outro), dessa forma, o
cetoácido é o aceptor do grupamento amino. Essas reações
Cetoácido Aminoácido são catalisadas por transaminases.

Um exemplo é a Alanna que perde o NH3 para o alfa-

cetoglutarato que se transforma em glutamato e a alanina em
piruvato.

A atividade dessas transaminases no fígado é alta por conta

desse órgão ser importante no processo de transaminação.
A TGP e TGO são importantes enzimas marcadoras desse
Aminoácido Cetoácido processo, se uma delas estiver presente no plasma ou no soro
é porque há danos teciduais dos hepatócitos (a célula morre e
libera o seu conteúdo).
Cetoácido – aceptor de radical amino
Aminoácido
A pirioxidina – doador
(vitamina de radical
B6) quando amino
é fosforilada gera uma importante coenzima da transaminação, ou sej,a
a carência dessa vitamila gera problemas nesse processo, assim comprometendo a metabolização de
aminoácidos por transaminases.

O nitrogênio do corpo pode ser excretado em três foras: amônia (animais que vivem em ambientes com
abundância de água), uréia e ácido úrico (precisa de pouca água para ser axcretado, é importante para
aves, pois assim precisam carregar menos água, ficando mais leve, o que facilita o voo).

ES
O fígado possui quatro fontes de aminoácidos: os aminoácidos que vem
S da dieta, as proteínas celulares, a alanina provieniente dos músculos e a
glutamina dos músculos e de outros tecidos. A alanina é uma forma de
TGP/ALT (Alanina-AminoTransferase) transporte de nitrogênio de tecidos extrahepáticos que estão usando os
aminoácidos como combustível, e, para usá-los dessa forma, esse
nitrogênio é transferido para o piruvato, que se transforma ema alanina e
vai para o fígado. A glutamina é outro aminoácido que também vem dos
tecidos extra-hepáticos, e é produzido a partir do glutamato em células
onde aparecem amônia (reagem e a formam), esse aminoácido também
TGO/ AST (Aspartato-AminoTransferase)
vai para o fígado para sofrer o processo que será falado mais adiante.
Em resumo , temos quatro fontes de aminoácidos, sendo duas não
específicas e duas específicas (glutamina e alanina) que geralmente
aparecem em maior nível no sangue em uma situação em que os
aminoácidos estão sendo usados como combustível ou para gerar glicose.

• Catabolismo do grupo amino: dentro do fígado, uma das primeiras coisas que acontecem com um
aminoácido é a perda do grupamento amino, que vai ser recebido pelo alfa-cetoglutarato, formando
glutamato. O glutamato vai sofrer uma desaminação oxidativa, liberando amônia, que vai ser usada
para formação da uréia que depois vai ser secretada pelo rim. Dessa forma, o alfa-cetoglutarato é um
importante aceptor de nitrogênio, já que sem ele, não há a formação do glutamato.

7
OBS: Quando há uma ingestão de proteína muito maior que a nossa necessidadade, esse excesso é
oxidado para a geração de energia. Porém isso gera um problema, pois essa oxidação libera nitrogênio,
que vai para o fígado ser transformado em uréia, porém, como vai muito nitrogênio, acaba
sobrecarregando o fígado para realizar essa conversão e os rins para eliminar essa uréia.

OBS2: Uma situação de hipoglicemia pode gerar perda de massa magra, pois essa situação mobiliza o
músculo a quebrar suas proteína para que os aminoácidos caiam na corrente sanguínea e sejam
SÍNTESE
convertidos DE GLUTAMINA
em glicose no fígado.

• Síntese de glutamina: O glutamato recebe um fosfato de

uma molécula de ATP, formando o gama glutamyl fosfato, que
por sua vez, vai interagir com uma molécula de amônia, assim
formando a glutamina. Devido ao fato do glutamato interagir
com a amônia e se ligar a ela, vai ser importante para retirar
essa molécula tóxica de tecidos extra-hepáticos.

• Desaminação da glutamina: quando a glutamina (possui

dois nitrogênios) chega no fígado, perde um nitrogênio na
forma de amônia (desaminação oxidativa), assim se
transformando em glutamato.
Essa molécula de glutamato vai ser oxidada (NADP é o
aceptor de elétrons) e depois vai sofrer um reação de
desaminação oxidativa, se convertendo em alfa-cetoglutarato +
NH4+ (reação catalisada pela glutamato desidrogenase). Essa
amônia liberada pode ser convertida em uréia ou ser reciclada
para a síntese de outras moléculas com nitrogênio.

• Ciclo da Uréia: por diversas fontes, o glutamato chega à

mitocôndria, aonde vai sofrer uma importante reação de
transaminação, tendo o oxaloacetato como aceptor do grupamemento amino, se convertendo em
aspartato, que faz parte do ciclo da uréia, e o glutamato volta a ser o alfa-cetoglutarato.

Apenas a primeira reação do ciclo da ureía ocorre na

mitocôndria, as demais ocorrem no citosol. A uréia possui
dois grupamentos amino, um deles entra no ciclo da
ureia como carbamoil-fosfato, formado na matriz, o outro
entra como aspartato, produzido na matriz pela
transaminação entre oxaloacetato e glutamato,
catalisada pela aspartato-aminotransferase.

A amônia liberada na produção do glutamato reage com

bicarbononato e ATP, formando o carbamil fosfato, que
vai formar a citrulina a partir da reação com a
ornitina(ainda na matriz mitocondrial). Essa citrulina
(aminoácido) que vai para o citosol, onde se condensará
com o aspartato formando a arginina succinato, que por
sua vez vai ser quebrada gerando fumarato e arginina. A
arginina vai ser hidrolisada liberando uréia e ornitina
(volta para a mitocôndria reiniciando o ciclo).

OBS: O fumarato gerado nesse ciclo é o mesmo que participa do ciclo de krebs, repondo o oxaloacetato
que recebeu o nitrogênio do glutamato.

• Doenças metabólicas hereditárias (relacionadas com aminoácidos):

‣ Albinismo: há a deficiência da enzima que produz melanina a partir da tirosina, o que gera ausência
de pigmentação, deixando os cabelos brancos e a pele rosada.
‣ Alcaptonúria: há a deficiência na degradação de tirosina por um defeito em uma enzima, o que gera
uma pigmentação escura na urina e, mais posteriormente, artrite.

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‣ Fenilcetonúria: deficiência de uma enzima que converte fenilalanina em tirosina, o que provoca o
vômito neonatal e retardo mental. O fenilcetonúrico (portador dessa deficiência) tem a tirosina como
um aminoácido essencial, já que não consegue obte-lo a partir dessa conversão. A deficiência dessa
enzima faz com que o substrato acumule, e esse acúmulo de fenilalanina faz com que ela sofra uma
reação de transaminação, se transformando em fenilpiruvato, que é convertido em fenilactato e esses
três componentes estão envolvidos nesses sintomas e efeitos, já que são tóxicos (normalmente não
seriam produzidos porque haveria a conversão).

• Produção de aminoácidos:
OBS: Todos os aminoácidos aromáticos
são produzidos a partir do
Fosfoenolpiruvato e eritrose-4-fosfato.

Metabolismo de Lipídeos
A mitocôndria é o principal local de oxidação de lipídios, já que há a oxidação de ácidos graxos, produção
de Acetil-CoA e corpos cetônicos. Já o retículo endoplasmático é a organela mais importante para a sua
síntese, pois lá ocorre a síntese de fosfolipídeos, de Esterol, alongamento da cadeia de ácidos graxos e
sua desaturação.

O ácidos elaidico é o principal ácido insaturada trans que é frequentemente achado parcialmente
hidrogenado em óleos vegetais. O ácido oléico é um ácido graxo cis insatirado que compões cerca de
55-80% do óleo de oliva. Esses ácidos são isômeros geométricos, ou seja, são estruturalemente idênticos
por excessão do arranjo da duplas ligação.
Já o ácido esteárico é um ácido graxo saturado encontrado em gordura animal e não é cis nem trans por
não possuir uma ligação dupla.

É importante ressaltar que ácidos graxos trans não são essenciais e não trazem nenhum benefício
conhecido para a saúde humana. Além disso, gorduras saturadas e trans aumentam os níveis do
colesterol LDL, sendo que os trans também reduzem os níveis de HDL, o que aumenta os riscos de
doeças cardíacas coronarianas.

Os ácidos graxos também podem ser classificados em função da dupla ligação em relação ao carbono
ômega (ultimo carbono da cadeia). Além disso, quando esses ácidos possuem uma cadeia com
insaturações possuem uma consistência líquida a temperatura ambiente, enquanto os saturados se
apresentam no estado sólido à temperatura ambiente.

9
A hidrogenação de ácidos graxos insaturados gera o rompimento da ligação dupla e pode resultar na
formação de um isômero trans da molécula.

A gordura marrom é rica em mitocôndrias e são formadas várias gotas de triacilglicerol, enquanto a
gordura branca é pobre em mitocôndrias e formada por apenas uma gota de triacilglicerol

Dentre os ácidos graxos, é importante ressaltar três: os fosfolipídios são moléculas anfipáticas, tendo sua
cabeça polar determinada pela molécula ligada ao fosfato. Os esfingolipídeos podem ser gkucolipídios ou
fosfolipídios, e quem determina isso é a molécula que está ligada à esfingosina. Por último, o colesterol é
uma molécula isoprenóide (derivada do isopreno) e possui quatro anéis aromáticos.

• Lipólise: é o processo de degradação da molécula de triacilglicerol em ácido graxo e glicerol. Esse

processo é estimulado pelo glucagon em momentos de hipoglicemia.
O glucagon vai provomer a ativação da PKA que fosforila as lipases hormônio sensíveis, as tornando
ativas, além disso, também fosforila Perilipina (proteína que fica em torno do triacilglicerol, impedindo que
a lipase a atinja), fazendo com que essa perca afinidade com a gota de triacilglicerol. Assim, as lipases vão
conseguir agir e liberam glicerol e ácidos graxos.
Os ácidos graxos vão ser transportados pela albumina até alguma célula que possa usá-lo como fonte de
energia a partir da beta oxidação, ciclo de ácido cítrico e cadeia respiratória. Já o glicerol vai sofrer uma
série de reações até chega à forma de gliceraldeido 3P e vai ser usado para gerar glicose no fígado ou
energia.

• Conversão do Ácido Graxo em Acetil CoA: Para o ácido graxo entrar na mitocôndria para sofrer
beta-oxidação, primeiro ele precisa ser ativado e depois transportado para a membrana mitocondrial
interna.
‣ Ativação do Ácido Graxo: a enzima Acil-CoA graxo-sintetase liga o AMP à carboxila do ácido graxo,
e depois o CoA vai romper essa ligação com o AMP e vai se ligar no lugar, assim formando o tioéster
acil-CoA graxo.

‣ Entrada na mitocôndria: o acil-CoA graxo interage com uma molécula de carnitina, a trocando pelo
CoA, formando acil carnitina graxo. Esse composto vai se deslocar para a matriz mitocondrial pela
difusão facilitada por meio do transportador na membrana interna que só transporta o acil quando
ligado na carnitina. Na matriz, o grupo acil é transferido para a coenzima A mitocondrial (volta a ser Acil
CoA graxo), tornando a carnitina livre para retornar ao espaço intermembrana pelo mesmo
6 7transportador.
2 D AV I D L . NAssim,
E L S O N &aMcarnitina
I C H A E L M .éCOX
importante para que o ácido graxo possa atravessar a membrana
mitocondrial interna. Dentro da mitocôndria esse ácido vai sofrer beta-oxidação.
Membrana mitocondrial Membrana mitocondrial
externa interna

Citosol Espaço Matriz

intermembrana Carnitina-
-aciltransferase II
O O
R C R C
S-CoA Carnitina S-CoA
Carnitina
O
R C O
Carnitina R C CoA-SH
CoA-SH Carnitina

Carnitina- Transportador
-aciltransferase I

‣ FIGURA 176 Entrada de ácido

Beta-Oxidação: a oxidação da molécula
graxo na mitocôndria faz com que
pelo transpor- se aforma
tornando carnitinauma dupla
livre para retornarligação, gerando uma
ao espaço intermembrana pelo mes-
tador acil-carnitina/carnitina. Após a formação da acil-carnitina-graxo mo transportador. A aciltransferase I é inibida por malonil-CoA, o primeiro
molécula que, ao ser hidratada, rompe a dupla
na membrana externa ou no espaço intermembrana, ela se desloca para a
e adiciona uma hidroxila (no carbono da dupla). Depois,
intermediário na síntese de ácidos graxos (ver Figura 21-2). Essa inibição evita
há uma desidrogenação e depois a ação da coenzima
matriz pela difusão facilitada por meio do transportador na membrana in- A que retira as duas primeiras
a síntese e a degradação simultâneas dos ácidos graxos. unidades de
terna. Na matriz,ligado
carbono o grupo acila é transferido
a acetil e um paraácido
a coenzima A mitocondrial,
graxo com dois carbonos a menos.
Depois da beta oxidação (não gera ATP), os NAD reduzidos gerados vão ser reoxidados na cadeia
respiratória (passadepara
Esse processo a ubiquinona,
três passos catalisada
para transferir pelo complexo
os ácidos esquelética I). Os NAD’s
e outros reduzidos,
tecidos que utilizamjunto comgraxos
ácidos os
graxosreduzidos,
FAD’s para dentrovão da mitocôndria – esterificação
ser responsáveis por com
gerarCoA,
ATP, gerandocomo combustíveis.
um total de 28 (no caso do ácido palmítico,
transesterificação com carnitina, seguida de transporte e c Uma vez dentro das células, os ácidos graxos são ativa-
transesterificação de volta a CoA – liga dois reservatórios dos na membrana mitocondrial externa pela conversão
de coenzima A e de acil-CoA graxo, um no citosol e o outro em tioésteres de acil-CoA graxos. A acil-CoA graxo que 10
na mitocôndria. Esses reservatórios têm funções diferentes. será oxidada entra na mitocôndria em três passos, pelo
A coenzima A na matriz mitocondrial é amplamente utiliza-
cado dessa diferença será analisado mais tarde.

(a) b a de 16 carbonos). Além disso, a entrada do Acetil CoA no ciclo

(C16 ) R CH2 CH2 CH2 C S-CoA de Krebs gera mais de 80 ATP’s (são 8 Acetil CoA).
O Palmitoil-CoA Se o ácido graxo for insaturado ele precisa de isomerasesara
que o procosse de beta oxidação possa continuar.
FAD
Acil-CoA-
-desidrogenase
FADH2 Se o ácido graxo possui um número ímpar de carbonos, na
última volta da beta-oxidação será gerado o Succinyl CoA
H (três carbonos), que pode ser usado para gerar glicose no
R CH2 C C C S-CoA fígado ou pode ser usado no ciclo de krebs (é um
trans-D2 - intermediário desse ciclo). Dessa forma, pode-se afirmar que
H O
Enoil-CoA os ácidos graxos não são importantes precursores de
H2 O glicose, pois apenas uma pequena parte de uma molécula
Enoil-CoA-
688 D AV I D L . N -hidratase
E L S O N & M I C H A E L M . COX ímpar que é capaz de ser precursora.

Os corpos cetônicos sãoOH

produzidos em excesso no de 5.000 mg/24h (comparado com uma taxa normal de
#125 mg/24h). Essa
• Cetogênese: Em condição
humanos, é chamada cetose.
e na maior parte de outros
diabetes e durante
R CH2o jejumC CH2 C S-CoA Indivíduos
mamíferos, em dietas hipocalóricas,
o acetil-CoA formado noutilizando as gorduras
fígado durante a
Jejum e diabetes melito não tratado leva
L- b à superpro- armazenadas no tecido adiposo como sua principal fonte de
-Hidroxiacil-CoA
H O oxidação dos áci- dos graxos pode entrar no ciclo do ácido
dução de corpos cetônicos, com vários problemas mé- energia, também têm níveis elevados de corpos cetônicos no
dicos associados. Durante o jejum, NADa gliconeogênese
1 conso-cítrico (ou sofrer conversão a “corpos cetônicos”, acetona (é
sangue e na urina. Esses níveis devem ser monitorados para
do ciclo do ácido cítrico, desviandoexalada),
b -hidroxiacil-CoA-
me os intermediários evitar osacetoacetato e eD-b-hidroxibutirato,
riscos da acidose da cetose (cetoacidose). para exportação
-desidrogenase
acetil-CoA para a produção de NADHcorpos 1 cetônicos
H 1 (Figura a outros tecidos (extra-hepáticos) onde são convertidos a
17-21). No diabetes não tratado, quando o nível de insulinaacetil-CoA e oxidados no
RESUMO 17.3 Corpos cetônicos ciclo do ácido cítrico, fornecendo
é insuficiente,
R osCH tecidos C extra-hepáticos
CH2 C S-CoA não podem captarmuito da energia necessária para tecidos como o músculo
a glicose do sangue de maneira eficiente, para combustível c Os corpos cetônicos – acetona, acetoacetato e D-b-hi-
2

ou para conservação como O gordura. O Nessas b-Cetoacil -CoAosesquelético

condições,
e cardíaco
droxibutirato e o córtex
– são formados no renal.
fígado. Os dois últimos
níveis de malonil-CoA (o material de início para a síntese de O compostos
cérebro, que servem
usa como combustíveis
preferencialmente nos tecidos
glicose como ex-
Acil-CoA- CoA-SH
ácidos graxos) caem, a inibição da carnitina-aciltransferase tra-hepáticos,
combustível, pode por
se meio
adaptarda oxidação
ao uso a
de acetil-CoA e
acetoacetatoen- ou D-
I é aliviada, e os-acetiltransferase
ácidos graxos entram na mitocôndria para trada no ciclo do ácido cítrico.
(tiolase) beta-hidroxibutirato em condições de jejum prolongado,
ser degradado a acetil-CoA – que não pode passar pelo cicloquando c A asuperprodução
glicose não de corpos
está cetônicosAno
disponível. diabetes não
produção e
do ácido cítrico, já que os intermediários do ciclo foram dre- controlado ou na redução severa da ingestão de calorias
) R uso
(C14para CHcomo Csubstrato
S-CoA 1 CH3 C S-CoA exportação dos corpos cetônicos
pode levar à acidose ou cetose.
do fígado para tecidos
nados 2 na gliconeogênese. O acú-
mulo resultante de acetil-CoA acelera a formação de corposextra-hepáticos permite a oxidação contínua de ácidos
O O
cetônicos além da capacidade de oxidação dos tecidos ex-graxos no fígado quando acetil-CoA não está sendo oxidada
Acil-CoA
tra-hepáticos. O aumento dos níveis sanguíneos
Termos-chave
Acetil -CoA de acetoa-no ciclo do ácido cítrico.
-b-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, cau- Os termos em negrito estão definidos no glossário.
cetato e D(miristoil-CoA)
sando a condição conhecida como acidose. A acidoseA produção b-oxidação 667
e exportação dos coenzima B12 678 pelo fígado
corpos cetônicos
extrema pode levar ao coma e em alguns casos à morte. Os quilomícron 669 malonil-CoA 679
permite
corpos(b)
a oxidação contínua de ácidos graxos com mínima oxidação de acetil-CoA. Quando
cetônicos no sangue e na urina de indivíduos com apolipoproteína 669
os
PPAR (receptor ativado
intermediários
C14
diabetes não tratado do ciclo do ácido
Acetil
pode alcançar -CoA
níveis cítrico são desviados para
extraordinários – lipoproteína 669a síntese de glicose pela gliconeogênese,
por proliferadores de por
umaexemplo, a oxidação
concentração sanguíneados
de intermediários do ciclo desacelera,
90 mg/mL (comparado perilipina 669 bem como a oxidação de acetil-CoA.
peroxissomos) 679 Além
C12 de , 3 mg/100
comdisso, fígado contém Acetil
o nível onormal mL)-CoA
apenas e uma
excreção urinária limitada
quantidade ácidos graxos
de coenzima anemia perniciosa
livres 669 A, e quando 681 está
a maior parte
C10 Acetil -CoA albumina sérica 669 fator intrínseco 681
comprometida com acetil-CoA, a b-oxidação desacelera
ciclo da carnitina 670 acil-CoA-desidrogenase de
C8 Acetil -CoA esperando por coenzima
carnitina-aciltransferase I livre. A produção
cadeia e a exportação
média (MCAD)
de671
corpos cetônicos liberam682 a coenzima A, permitindo a
C6
Gotículas de lipídeos Acetil -CoA transportador-acil-carnitina/
contínua oxidação dos ácidos proteína multifuncional
graxos.
carnitina 671 (MFP) 684
C4 Acetil -CoA
Hepatócito carnitina-aciltransferase II v-oxidação 684
OBS:671
Durante o jejum, a gliconeogênese consome os
oxidases de função mista
Acetil -CoA
Acetoacetato, intermediários do ciclo
proteína trifuncional (TFP) do ácido
685 cítrico, desviando acetil-
D-b-hidroxibutirato,
acetona
Acetoacetato e D-b- CoA 674 para a produção de corpos a-oxidaçãocetônicos.
685 No diabetes
FIGURA 178 A via da b-oxidação. (a) Em cada-hidroxibutirato,
passagem por essa se-metilmalonil-CoA-mutase
não tratado, quando o nível acidose
de insulina688 é insuficiente, os
quência de quatro passos,
CoA
um resíduo acetil
formação de (sombreado em como
exportados cor salmão) é 678 cetose 688
removido na forma de acetil-CoAcorpos cetônicos
da extremidade carboxílica da cadeia aciltecidos extra-hepáticos não podem captar a glicose do
fonte de energia
para o coração, o
graxo – nesse exemplo, o palmitato (C16), que entra como palmitoil-CoA. (b)sangue de maneira eficiente, para combustível ou para
músculo esquelético, Leituras adicionais
Mais seis passagens pela via produzem mais sete moléculas de acetil-CoA, aconservação como gordura. Nessas condições, os níveis
Ácidosdos dois últimos átomos de carbono da o rim e o cérebro
sétima vinda Acetil-CoA cadeia de 16 carbonos.Gerais
de malonil-CoA (o material de início para a síntese de
graxos
Oito moléculas de acetil-CoA são formadas no total.
b-oxidação ácidos graxos)
Boyer, P.D. caem,
(1983) The a inibição
Enzymes, 3rd edn, Vol.da
16:carnitina-
Lipid Enzymology,
Oxaloacetato ciclo do Academic Press, Inc.,
aciltransferase San Diego, CA.
I é aliviada, e os ácidos graxos entram na
ácido
cítrico
Ferry, G. (1998)para
mitocôndria Dorothy Hodgkin:
ser A Life, Cold
degradado Spring Harbor que não
a acetil-CoA,
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
gliconeogênese Glicose exportada pode passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os
Biografia fascinante de uma mulher surpreendente.
como combustível intermediários do ciclo foram drenados para uso como
Glicose para o cérebro e Gurr, M.I., Harwood, J.L., & Frayn, K.N. (2002) Lipid
substrato
Biochemistry:na Angliconeogênese.
Introduction, 5th edn, O acúmulo
Blackwell resultante
Science, Oxford, de
outros tecidos
acetil-CoA
UK. acelera a formação de corpos cetônicos além
da capacidade
03/04/14
Plutzky,
07:45 demighty
J. (2009) The oxidação dosacid.
mighty fatty tecidos extra-hepáticos.
Nat. Med. 15,
618–619.
11
Scheffler, I.E. (1999) Mitochondria, Wiley-Liss, New York.
Excelente obra sobre a estrutura e a função mitocondriais.
O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-b-hidroxibutirato diminui o pH do sangue,
causando a condição conhecida como acidose. A acidose extrema pode levar ao coma e em alguns casos
à morte.

OBS2: Em pessoas saudáveis, a acetona é formada em quantidade muito pequena a partir de

acetoacetato, que é facilmente descarboxilado espontaneamente ou pela ação da acetoacetato-
descarboxilase. Como pessoas com diabetes não tratado produzem grandes quantidades de acetoacetato,
seu sangue contém quantidades significativas de acetona, que é tóxica. A acetona é volátil e provoca um
odor característico ao hálito, que algumas vezes é útil no diagnóstico da diabetes.

• Metabolismo de fosfolipídios: envolve as fosfolipases, que quebram a molécula de fosfolipídios. Um

dos seus produtos principais é o Ácido Araquidônico, que pode seguir duas vias, a cicloxigenase ou a
da lipoxigenase. Existem tipos diferentes de fosfolipases, cada uma age em uma região diferente,
gerando produtos diferentes

A fosfolipase A2 é responsável, na maior parte das vezes, por liberar o ácido aracdônico (ácido graxo), que
é metabolizado, gerando componentes inflamatórios (ecosanoides). Os anti-inflamatórois atuam em
enzimas impedindo a formação desses mediadores inflamatório.
As tromboxanas são importantes para a coagulação (formam coágulos). O leucotrieno está mais envolvido
com a resposta imunológica.

‣ Via Cicloxigenase: o ácido aracdônico sofre ação da COX, que faz a ciclização do ácido e sua
peroxidação, gerando prostaglandinas
OBS: O tipo de prostaglandina gerada depende do tipo celular, já que possuem enzimas diferentes.

A COX pode se apresentar em duas isoformas. A COX, 1 gera o muco que protege o estômago da ação do
HCl, e a COX 2 geram mediadores que causam inflamação, dor e febre.

A dor pode ser aliviada pela inibição da COX-2. O primeiro fármaco amplamente comercializado com esse
propósito foi a aspirina que inativa irreversivelmente a atividade de cicloxigenase das duas isoenzimas da
COX, por acetilar um resíduo de Ser, bloqueando os sítios ativos dessas enzimas. Consequentemente, a
síntese de prostaglandinas e tromboxanos é inibida. O ibuprofeno, outro fármaco anti-inflamatório não
esteroide (AINE) amplamente utilizado, inibe o mesmo par de enzimas. No entanto, a inibição da COX-1
pode resultar em efeitos colaterais indesejáveis como irritação estomacal e condições ainda mais sérias.

‣ Via Lipoxigenase: está envolvida com a síntese de leucotrienos, e pra inibir a produção desse
composto, deve-se inibir a síntese de ácido aracdônico. Os fármacos que realizam isso são os
corticóides (anti-inflamatórios esteroidais), que possuem como componente importante a enzima
Anexia A-1 (lipocortina) que age sobre a fosfolipase A2, a inibindo (assim inibindo a síntese de ácido
aracdônico).

• Síntese de Ácidos Graxos: ocorre no fígado e nos adipócitos, a partir de Acetil CoA. Essa síntese
ocorre em uma situação de hiperglicemia, já que ocorre a partir de uma parte do Acetil CoA
proveniente da quebra da molécula de glicose (uma parte gera energia e outra é direcionada para a
síntese de ácidos graxos). Quando os níveis de ATP ficam altos, eles inibem a enzima que produz ATP,
assim permitindo esse desvio de acetil CoA.
Os aminoácidos cetogênicos também podem ser convertidos em ácidos graxos em situação de
hiperglicemia, mas a diferença é que essa conversão ocorre na própria mitocôndria.

O Acetil CoA sai da mitocôndria para o citosol na forma de citrato, onde será quebrando pela citrato liase,
assim gerando Acetil CoA e oxaloacetato. O oxaloacetato volta para a mitocôndira na forma de malato ou
piruvato, gerando NADP reduzido.
OBS: A conversão de malato em piruvato é realizada pela enzima málica.
OBS2: Em algumas célula, essa é a fonte mais importante de NADP reduzido (e não a via das pentoses).

A insulina tem um efeito estimulador sobre a saída de citrato para o citosol. Ao estimular a glicólise
(aumenta a produção de piruvato) e a descarboxilação do priuvato, assim gerando Acetil CoA na matriz
mitocondrial, que pode ser usado para a geração de energia ou síntese de ácidos graxos.

12
 Uma vez no citosol, para gerar
ácidos graxos, o Acetil CoA
precisa ser ativado, e para
isso, é carboxilado gerando
Malonil CoA. Essa caboxilação
é feita pela biotina, que reage
com o bicarbonato (gasta ATP)
recebendo uma carboxila, e
depois a transfere para o
radical acetil do Acetil-CoA,
assim formando o Malonil CoA.

O Acetil CoA vai ser convertido

em ácido graxo pela ácido
graxo sintetase. Essa se
apresenta em formas
diferentes em leveduras,
bactérias e vertebrados
(apresenta sete atividades
catalíticas). A subunidade ACP
e KS dão início a esse
processo. O acetil se liga a
subunidade KS, perdendo o
CoA, enquanto o Malonil se
liga ao sítio ACP, também
perdendo o CoA. Depois,
essas moléculas começam a
interagir, formando um
intermediários com quatro
carbonos.
Para formar esse
intermediários há uma série de
reações, primeiro uma de
condensação, na qual o
malonil perde uma carboxila na
forma de CO2 e o acetil vai se ligar onde estava essa carboxila. Depois, há uma redução da carbonila
proveniente do acetil em hidroxila pelo NADP reduzido. AO final, há uma desidratação, perdendo uma
hidroxila e um hidrogênio, formando uma ligação dupla. Essa dupla vai sofrer redução pelo NADP
reduzido, se tornando uma ligação simples.

Esse radical de quatro carbonos vai para o sítio KS, para que outra molécula de Malonil CoA se ligue ao
ACP, e isso continua até chegar em um ácido graxo com um número determinado de carbonos. Quando
está pronto, há o rompimento da ligação tioestér com o sítio KS por ação de uma esterase (separa a
carbonila da sulfidrila).

‣ Regulação:
- A citrato liase é estimulada pela insulina e inibida pelo glucagon e epinefrina.
- A Acetil CoA carboxilase é estimulada pela insulina e inibida pelo glucagon e epinefrina. Também é
inibida pelo seu produto, Malonil CoA.
Essas enzimas são fosforiladas pela PKA, que é ativada pelo receptor metabotrópico que glucagon e
epinefrina se ligam, eles a inibem pois é um momento que a glicose precisa ser usada para gerar energia
ou aumentar a glicemia, e não gerar ácidos graxos. Ao serem fosforiladas se tornam inativas, enquanto a
insulina promove a defosforilação dessas enzimas, ativando-as.

Se os ácidos graxos forem produzidos no adipócito, são armazenados lá mesmo, já se forem produzidos
pelo fígado, são empacotados em VLDL e transportados para tecidos extra-hepáticos.

13
OBS: O Malonil CoA inibe a enzima (carnitina aciltransferase I) que promove a entrada de ácidos graxos
na mitocôndria, assim impedindo que o ácido graxo que acabou de ser produzido entre na mitocôndria
para ser oxidado, assim, impedindo o ciclo fútil.

• Lipogênse: é a esterificação de ácidos graxos em triacilglicerol.

‣ Biossíntese de Ácido Fosfatídico: a dihidroxicetona fosfato proveniente da glicose passa por um
reação que consome NAD reduzido para gerar o glicerol 3P. Um outro caminho para gerar esse glicerol
3P é a fosforilação do glicerol.

A enzima acil transferase vai catalisar uma reação do glicerol 3P com o dois acil CoA (ácido graxo ativado)
e ATP, se ligando ao carbono um e dois do glicerol. Assim, se forma o ácido fosfatídico, que é um caminho
comum para a formação de triacilglicerol e fosfolipídios.

‣ Biossíntese de Triacilglicerol: o ácido fosfatídico pode sofrer uma defosforilação (perde o radical
fosforil; ação da ácido fosfatídico fosfatase), gerando o diacilglicerol (DAG) que reage novamente com
o Acil CoA (gerado na reação de ativação do ácido graxo com acetil CoA e ATP), ligando um terceiro
ácido graxo a molécula, formando o triacilglicerol. Outra alternativa é que esse ácido fosfatídico forme
glicerofosfolipídios.

OBS: Diabéticos costumam apresentar hiperglicemia, o que gera excesso de acetil CoA, só que não há a
ação da insulina para estimular sua conversão em triacilglicerol, então acabam sendo convertidos em
corpos cetônicos.

‣ Biossíntese de Colesterol: a via pode ser dividida em quatro etapas. Na primeira etapa o acetato
(que vem na forma de acetil CoA, possui dois carbonos) é convertido em mevalotano (6 carbonos).
Essa conversão precisa de NADP reduzido, uma molécula muito importante para a síntese de lipídios.
Na segunda etapa o mevalonato perde um carbono na forma de CO2 e recebe dois radicais fosfato,
provenientes de reações com o ATP (gasta ATP), formando o isopreno ativado. Varias unidades dessa
molécula vão ser usadas para a síntese de squaleno (molécula linear, também consome NADP
reduzido), que depois vai passar por uma reação de ciclização, formando o núcleo esteroidal do
colesterol.

OBS: Estatinas: são remédios que reduzem os níveis de colesterol a partir do bloqueio da HGM-CoA
redutase, enzima responsável pela conversão do acetato em mavelonato.

‣ Lipoproteínas: Existem quatro tipos. os quilomícrons levam lipídios provenientes da dieta para serem
estocadas nos adipócitos. Já o VLDL leva lipídios produzidos no hepatócito para tecidos extra-
hepáticos.
As lipoproteínas possuem forma esférica, com uma monocamada de fosfolipídios em sua superfície
externa (cabeça polar para o meio extracelular para interagir com o meio aquoso em que se encontra) e
sua parte interna é completamente apolar, onde há colesterol livre não esterificado (fica na superfície
porque tem uma hidroxila que interage com a água), triacilglicerol e ácido graxo esterificado (totalmente
apolar).
O que define a densidade das lipoproteínas é a sua composição, quanto mais triacilglicerol, menos densa
é, pois, como tem baixa densidade, não se dissolve na água, assim, flutuando mais. Assim, o HDL é o que
tem menos triacilglicerol, e o quilomicron é o que tem mais.

- ACAT: é uma enzima responsável pela esterificação do colesterol, geral um éster de colesterol
completamente apolar. Essa esterificação ocorre pela reação do colesterol com o Acil CoA, o
esterificando.

- LCAT: também faz a esterifcação de ácidos graxos, mas, nesse caso, quem doa o radical Acil para a
esterificação é o fosfolipídio (fosfatidil colina, também conhecida como lecitina). Essa enzima está
presente na superfície do HDL, então promove a esterificação do colesterol em outras lipoproteínas
(ex: VLDL).
Nos tecidos onde o triacilglicerol será estocado deve haver a presença da lipoproteína lipase, que vai
quebrar o triacilglicerol e os ácidos graxos entram para ser armazenados. Quando o VLDL perde parte do
seu conteúdo, se torna LDL que pode se depositar nos vasos formando ateromas. O HDL também é
produzido pelo fígado, mas tem uma função importante de promover a retirada de colesterol do
14
quilomícrons e do VLDL, já que ele usa o colesterol presente dessas vesículas para esterificar nele
próprio, assim, atua no transporte retrógrado de colesterol (o leva de volta para o fígado).

OBS: O LDL é recaptado pelo fígado, e entra na célula por um processo chamado de endocitose mediada
por receptor

OBS2: O fígado tem uma maior necessidade de colesterol para produzir os sais biliares que vão ser
estocados na vesícula biliar. Quando o fígado produz colesterol, ele sai do hepatócito na forma de VLDL,
que distribui esse colesterol pelas células que o usam, e, o que sobra, retorna na forma de LDL (precisa
ser recaptado para não se depositar em vasos). Se tiver muito LDL retornado, o fígado precisa frear a
síntese de colesterol. Dessa forma, em condições normais, o colesterol intracelular inibe a síntese de
colesterol e a endocitose de receptores de LDL.

Integração Metabólica

Logo que um indivíduo se alimentou, os seus níveis de insulina no sangue são altos, e, conforme sua
glicemia cai, os níveis de insulina também caem. Porém, como a glicemia não pode chegar a zero (ela tem
um mínimo), quando esse mínimo é atingido, os níveis de glucagon no sangue crescem, assim
estimulando a degradação do glicogênio hepático (glicogenólise) e a gliconeogênese (ambas ao mesmo
tempo). Além disso, o glucagon também estimula a lipólise, que vai aumentar os níveis de ácidos graxos
livres, que serão utilizados como combustível. Com esse uso de ácidos graxos, há um aumento na
formação de corpos cetônicos.
OBS: Mesmo que o glucagon estimule a glicogenólise e a gliconeogênse ao mesmo tempo, a
gliconeogênse é um processo mais lento, então seus efeitos vão ser mais tardios em comparação ao da
glicogenólise.
OBS2: A razão entre os níveis de insulina e glicose varia em função do estado nutricional.

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A glicose que vem da dieta é a primeira a ser usada no jejum, depois é a que está armazenada na forma
de glicogênio. Porém, quando esse estoque diminui, quem vai manter a glicemia é a gliconeogênese.
Em torno de seis horas sem se alimentar, o corpo começa a perder massa magra.

• Utilização de glicose e corpos cetônicos em função do jejum: Quando um organismo se encontra

em hiperglicemia, todos os tecidos usam glicose, já que ela está em abundância. Em uma situação de
jejum inicial, na qual há glicogenólise e gliconeogênese todos os tecidos, menos o fígado, ainda
utilizam glicose. Quando o jejum atinge (por volta de) 8 horas, há apenas gliconeogênese (o glicogênio
hepático já foi consumido) e poucos tecido vão usar a glicose produzida, como o cérebro, a medula
renal e uma pequena quantidade de músculos. Nesse ponto, o cérebro já começa a usar corpos
cetônicos como fonte de energia. Ao atingir dias, a gliconeogênese chega ao seu máximo e cai até se
estabilizar em um patamar mais baixo, nesse momento, a fonte mais importante de energia para o
cérebro vão ser os corpos cetônicos, e uma quantidade muito restrita de órgãos vão usar glicose como
fonte de energia.

OBS: O jejum prolongado pode ser entendido pelo corpo como estresse, assim fazendo com que haja
liberação de epinefrina e cortisol. Se a glicemia baixar muito pode levar a danos irreversíveis no cérebro e
até mesmo morte.

• Metabolismo cerebral em função do estado nutricional: o metabolismo cerebral é oxidativo e usa

cerca de 20% do O2 consumido no repouso para a oxidação de combustíveis. Descansado, o cérebro
usa mais glicose (gera mais energia), enquanto que, em um estado de privação do sono, há um menor
consumo, ou seja, o metabolismo cerebral fica mais lento, o processamento das informações ocorre de
forma mais lenta.

• Metabolismo muscular em função da atividade física: quando o animal está em repouso, o

combustível preferencial é a glicose sanguínea (pós-alimentação) ou corpos cetônicos (jejum). Em uma
situação de atividade muscular intensa, o glicogênio muscular (vai ser reduzido a lactato) e a
fosfocreatina (mais importante nas fibras brancas, independe de combustível) vão ser as principais
fontes energéticas da célula muscular.
Quando um indivíduo faz uma suplementação desnecessária de creatina, ela é metabolizada em
creatinina e vai ser eliminada pelos rins (podendo sobrecarregá-los). A fosfocreatina é produzida a partir do
ATP na mitocôndria e gera ATP no citosol.

• Papel da AMP-quinase no metabolismo de carboidratos e gorduras: a AMP-quinase é ativada por

AMP (sinaliza balanço energético negativo). A hipóxia pode reduzir os níveis de ATP, o que ativa a
AMPK, que vai fosforilar as vias ligadas a produção de ATP (vias catabólicas) e inibir as vias que
gastam ATP (anabólicas). Ou seja, inibe a síntese de ácidos graxos no adipócitos, a secreção de
insulina e a síntese de ácidos graxos e colesterol pelo fígado.

• Metabolismo de lipídios: existem dois tipos de gordura, a amarela e a marrom. Na marrom há muitas
mitocôndrias, que podem fazer a fosforilação oxidativa desacoplada (termogênese), que é importante
para manter aquecido os órgãos que não podem sofrer grandes variações de temperatura.

• Metabolismo hepático de combustíveis: os hormônios podem ter efeitos rápidos dentro da célula
(fosforilando ou defosforilando) ou efeitos tardios (envolvem transcrição gênica). A glicose e insulina
tem efeitos de regulação de fatores de transcrição, os ativando para promover uma lipogênese mais
intensa (armazenar a glicose que está em excesso para não ficar no sangue) e inibem vias de
oxidação de ácidos graxos e gliconeogênese. Já o glucagon modula outros genes pela fosforilação e
defosforilação.

OBS: A epinefrina estimula a quebra do glicogênio hepático e estimula a glicólise no músculo, para
aumentar a síntese de ATP, preparando o animal para a fuga ou combate.

• Moduladores hormonais e alostéricos:

- No jejum: o modulador alostérico é o acetil CoA e os hormonais são epinefrina e glucagon.
- Alimentado: o modulador alostérico é o piruvato (estimula a glicólise e a síntese de ácidos graxos) e o
hormonal, a insulina.

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• Diabete Mellitus tipo 1 X tipo 2: a tipo 1 é uma doença auto-imune, e o portador é dependente de
insulina, assim, a administração de insula é necessária, caso contrário, o indivíduos fica em estado de
hiperglicemia, a glicose não é usada como combustível, e acaba que ácidos graxos são usados,
gerando muitos corpos cetônicos, podendo levar a uma cetoacidose metabólica. Já a tipo 2 aparece,
geralmente, em indivíduos obesos na fase adulta, gerando uma resistência à insulina, o que também
gera um hiperglicemia, porém, como nesse caso a carência de insulina não é o problema, a solução é
uma dieta. Em ambos os casos o triacilglicerol acumula porque a atividade da lipoproteína lipase
depende de insulina.

• Integração metabólica:
‣ Gestação: há um maior gasto energético, maior consumo de glicose, ácidos graxos e aminoácido para
a gestão do feto (ele precisa dessas moléculas para se desenvolver).
‣ Lactação: há um maior consumo de glicose para gerar triacilglicerol e lactose na glândula mamária,
assim como de aminoácido para formar a proteína do leite. Além disso, os adipócitos são consumidos
para que ácidos graxos sejam transportados para a glândula mamária para forma triacilglicerol.
‣ Câncer: há um maior consumo de glicose gerar energia em anaerobiose) e aminoácidos (gerar
proteínas).
‣ Stress e Trauma: há a liberação de cortisol, que estimula a gliconeogênese, mas há um acumulo de
glicose e ácidos graxos, pois há a inibição da liberação de insulina.
‣ Durante o consumo de álcool: o consumo de etanol inibe a gliconeogênse e a beta-oxidação de
ácidos graxos pois a metabolização do álcool consome NAD oxidado, que é necessário para os dois
processos.

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