Aula 3 - Química farmacêutica

Todo ácido ioniza em H+ e seu anion que é o salicilato. Ao ingerir o AAS (ácido fraco)
e vai para o estômago que tem mais H+ e está em grande quantidade por o ambiente
ser ácido, o equilíbrio irá se deslocar para a esquerda fazendo com a molécula do AAS
não ionize, não ionizando irá ficar mais na forma molecular, tendo mais probabilidade
de ser absorvida pelas células, o local aonde o ASS é mais absorvido é no estômago
pois ácido fraco em meio ácido prevalece a forma molecular.

Todo fármaco passa pelo processo de metabolização, no caso do salicilato vai ocorrer
a perda da acetilaçao voltando a ser o ácido salicílico porque desta forma ele fica mais
ionizado, ionizando duplamente e vai conseguir ser eliminada na urina.

Na fase 1 - restaura a oxidrila

Na fase 2 - conjuga com ácido apuronico
Pois o AAS é eliminado apartir da conjugação com ácido apuronico isso faz com que
ele fique mais solúvel em água e consiga ser eliminado através da urina.

*Ácido com ácido se desloca para à esquerda, permanece a forma molecular, melhor
ultrapassa as barreiras

Vamos pensar que o paciente se intoxique com uma grande quantidade de AAS, uma
das maneiras de acelerar essa eliminação do medicamento é alcalinizar a urina.
*como agora quero que ele saia do corpo, ele vai utilizar a urina, para sair nesse meio
as substâncias precisam ser mais solúveis em água, a aceleração da saída dessa
molécula pode ser feita através de uma alcalinização (no caso colocar uma base OH-),
ácido reage com base, ao alcanilizar vou consumindo os hidrogênios, no caso um

movimento contrário agora 

Fazendo com que o Ácido acetil salicílico se ionize e saia mais fácil na urina.

 Alcanilizar - força a eliminação, pois gera a forma ionizada

 Acidificar (H+) - forço a absorção, pois gera a forma molecular (ionizada)””””

Aminopiridina
Tem o caráter básico, usada para o tratamento de esclerose múltipla.
Podemos perceber que temos uma grande concentração no PH ácido da forma
ionizada.
A forma ionizada permanece no PH ácido porque é uma droga básica, a droga básica
predomina ionizada no ph acido, tendo baixa absorção no estômago.
Podemos perceber que quando o PH começa ficar básico, começa a cair a quantidade
porque se o PH fica básico prevalece a forma neutra, não ionizada.

Forma não ionizada

Forma ionizada

Ao analisarmos a fórmula da direita para a esquerda, vemos o comportamento básico

pois o nitrogênio da esquerda já tem 3 ligações, se ele tiver no meio ácidos, eles
recebe os H+ e faz 4 ligações ficando positivo, então no meio ácido ele vai ionizar.

Lembrar*
OH - base de substâncias inorgânica
Moléculas orgânicas - bases quando são capazes de doar pares de elétrons

Exemplos de base: Nitrogênio

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS QUE CONDICIONAM A AÇÃO DE FÁRMACOS

⁃ interações de hidrogênio
⁃ Tamanho molecular
⁃ Ligações rotacionáveis (moléculas com ligações saturadas simples podem girar sob
seu próprio eixo e os ligantes podem assumir conformações diferentes no espaço, isso
é importante para o fármaco, pois para o fármaco interagir no receptor, ele vai usar as
interações que podem ser de hidrogênio, força de van-devais, depolo- depô-lo o, de
polo induzido
*ligacões insaturadas - causam rigidez, pouca rotação
*ligações saturadas - permite maior rotação dos grupos ligantes em torno de um eixo

LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO E BIODISPONIBILIDADE

⁃ fármacos administrados por via oral são absorvidos no TGI (tubo gastrointestinal)
⁃ Se o fármaco fizer muitas LH (ligações de hidrogênio) e iônicas com água pode
atrapalhar sua absorção

Ligações de hidrogênio são isso

Fármacos que tem muitas hidroxilas, possuem elétrons desemparelhados, esses

elétrons formam ligações de hidrogênio com a molécula de água ficando hidrofílico,
assumindo um perfil ionizado, uma boa forma para ser excretado. Porém sua absorção
é desfavorável por a molécula não manter a força molécular,

Então deve pensar uma nova formulação ou modificação da estrutura para melhorar a
absorção desse fármaco por via oral.

VOLUME MOLECULAR
Podemos investigar o volume molécular atraves do
⁃ peso molecular (mol, pegar o peso dos átomos e multiplicar pela quantidade de
átomos que tem na molécula)
⁃ Densidade eletrônica (quantidade de elétrons que a molécula tem, ou seja, o número
atômico).

A maioria dos fármacos tem um peso menor que 500

NÚMERO DE LIGAÇÕES ROTACIONAVEIS

⁃ Uma ligação rotacionavel é definida com uma ligação simples de fragmento acíclico
(aberto), ligado a um átomo diferente de hidrogênio (geralmente carbono, carbono-
carbono, nitrogênio)
⁃ o número de ligações rotacionaveis influência, em particular, biodisponibilidade e
potência de ligação com o sítio ativo.
⁃ Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa para interagir com o alvo, e
para passar pela sua membrana. (Molécula que mudam sua conformação nem sempre
uma grande capacidade de ligação a receptores, porque se ela muda muito o encaixe
não vai ser tão efetivo afetando a potência de ligação).

O receptor é uma molécula, geralmente fragmentos de aminoácidos, lipídios, quando

são proteínas são receptores de membrana, pode ter uma conexão com uma proteína,
então o receptor vai ser formado com fragmentos de aminoácidos dessa proteína.

Imagem acima - molécula do fármaco para interagir com a molécula do receptor ele
precisa ter uma conexão, quanto maior a conexão/interação maior é a
interação/afinidade que ele vai proporcionar a partir desse receptor porque ele
consegue se ligar em mais pontos e ligar a proteína, uma característica que a proteína
tem é a mudança conformacional quando alguém se liga a ela, porque esse é o
princípio que nosso corpo age com nossas próprias moléculas.

Ex: receptor tecidual estimulado pelo tecido nervoso, neurotransmissor. Esse receptor
é ativado com uma ligação com a molécula, exemplo é a proteina. Então a molécula
endógena (receptor tecidual) se liga a essa proteína nesse fragmento, então essa
proteína muda sua conformação e cria uma resposta dentro da célula. Baseado nesse
conhecimento que se construi os fármacos, você deseja que eles desempenham uma
função naquele tecido que tenha aquele receptor, então quem age naquele receptor é
aquela molécula endógena, então tento produzir um fármaco com uma estrutura
semelhante porque se ela for semelhante ela atua naquele receptor e promove a
mesma resposta.
*ESTRUTURA-AÇÃO*

Exemplo: gaba (desestimulantes das transmissões nervosas, bloqueador), então

pegamos a estrutura, copiamos e tentar ver se ela consegui agir nos determinados
locais. Quanto mais semelhante for a estrutura a substância endógena maior a
probabilidade da substância exógena (fármaco) agir nos mesmos locais que a
estrutura endógena age.

O fármaco precisa ser o mais parecido possível da molécula endógena, ex: a molécula
endógena tenha 5 pontos de ligação e o fármaco apenas 3, é preciso verificar se
esses 3 pontos serviram para ativar ou inativar a molécula.

*Caso ele consiga interagir mas não gera uma resposta - inativa (antagonista), se por
exemplo conseguir ligar 4 pontos, ele ativar porém não é completo, ele é um ativador
parcial.

fármacos - devem possuir uma estrutura tridimensional de forma que as disposições

de seus grupos funcionais favoreçam uma maior complementaridade (capacidade de
interagir o mais semelhante possível a molécula endógena) ao sítio de ligação.

Sítios de ação -
enzimas (fármaco pode bloquear)
receptor
canal de íons
ácido nucleico
qualquer macromolécula biológica.

Proteína (quando liga qualquer coisa na proteína ela tende a mudar a conformação e
sua ação depende de sua estrutura, para ela desempenhar sua função tipo enzima,
receptor, canais ou qualquer ácido nucleico elas dependem da estrutura, então a ligar
algo na estrutura posso fazer com que ela desenvolva sua função, fazer com que ela
bloqueei e perca sua função e etc.
A proteína é modulada a sua ação baseado na interação de uma molécula com ela).

Exemplo: canal iônico que é uma proteína, os neurotransmissor ao ligar se no canal

iônico, ele pode abrir ou fechar o canal. Ele modula a ação.

⁃ “quanto melhor o encaixe e a complementaridade das propriedades superficiais de

um fármaco, maior será sua afinidade e maior poderá ser sua atividade biológica”

Endógena-
Exógena -
FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS

⁃ Fármacos com receptor específico a qual geram respostas mais seletivas, seu efeito
farmacológico se deve a interação específica da micromolécula (fármaco, ligante
endógeno) com a biomacromolecula (receptor ou biorreceptor).
⁃ Depende da estrutura, dos grupos, do arranjo e da conformação
⁃ Quanto mais semelhante a molécula e melhor a interação, mais possivelmente a
resposta desejada pelo tecido desenvolva.

Modelo chave fechadura

Chave - micromoleculas (ligantes endógenos e temos os fármacos (exógenos) pode

ser os agentes tóxicos, substâncias que vem da alimentação e etc).
Fechadura - macromolécula (receptores, enzimas, proteínas, lipídios, moléculas de
DNA, canal iônico, qualquer coisa que gere uma resposta)
Burraco da fechadura - sítio de ação (local aonde as moléculas interage uma com as
outras).

As chaves são as moléculas dos fármacos ou as moléculas endógenas as quais os

fármacos copiam sua estrutura e tentam ser o mais parecido possível.

Fechadura- molécula que vai interagir

A interação pode ser entre

Enzima-substrato
Neurotransmissor-canal iônico
Sinalizador-DNA/RNA

Agonista natural - pode ser molécula endógena, pode ser um neurotransmissor,

substrato de uma enzima do corpo. Se ele for uma enzima o substrato precisa ter o
ponto de encaixe certo, o encaixe perfeito causa uma resposta maravilhosa.

Baseado nos agonista naturais (moléculas endógenas) fábrica se os fármacos

(exógenos, agonista modificado que gera uma resposta ou antagonista que bloqueie a
resposta). A melhor maneira de propor um fármaco é conhecer o agonista natural, sua
biológica molécula do corpo e as reações químicas que modulam a fisiologia natural
do corpo, porque as doenças é uma perca da omeostase.

Desvendar os processos moleculares que estão acontecendo com a doença e que se

faz a proposta molecular da droga que pode ser um agonista modificado ou um
antagonista.

Agonista modificado - no caso da doença está gerando um defit dê resposta ou

bloqueando e quero voltar essa resposta, então preciso procurar um fármaco que seja
semelhante ao meu agonista natural para continuar gerando a resposta agora de uma
forma exógena (através de fármacos)

Agonista inverso - ativa o canal mas causa uma resposta contrária a sua ação.

Antagonista - no caso da doença está aumentando uma resposta exacerbadamente e

quero bloquear.

INTERAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR
Afinidade - capacitação que o ligante (fármaco) tem de se ligar no sítio (receptor)
Atividade intrínseca - é a resposta biológica que surgem em resposta a interação
fármaco-receptor. Pode ser expressa em termos de eficiência

A atividade surge em resposta a interação da afinidade do fármaco-receptor.

Exemplo

receptor gaba - Benzodiazepinicos (sedativos ipinoticos), age no receptor do gaba que

causa a desaceleração e o bloqueio da transmissão cinapitica do sistema nervoso,
desacelera a resposta neurológica.

Pode ser perceber que tanto o número 1.8 e 1.9 são antagonista, porém o 1.8 possui
uma maior afinidade, por isso o diazepam é mais eficaz que o midazolam. Os dois age
no mesmo receptor porém com intercidades diferentes. Já no caso do flumazenil
precisa ter afinidade para se ligar só que não promove uma resposta.

Para ansiedade- usar agonistas para fazer o que os receptores já fazem, o gaba
desacelera as descargas elétricas cerebrais, então usar substâncias agonistas que
geram modulam a resposta do que o cérebro já está preparado.
Se usar o antagonista que bloqueia o receptor gaba, irei bloquear sua ação que
desacelera e irei aumentar e manter as descargas.
Benzodiazepinicos - somente para crise, situações pontuais, uso a longo prazo pode
provocar madioohzaimer e dependência.

A parte circulada é o grupo farmacoforico (parte semelhante) represa a afinidade da

substância pelo sítio receptor, do diazepam para o midazolam houve o acréscimo do
grupo midazolico e uma molécula de flúor, essas mudanças proporcionaram uma
queda da afinidade e uma mudança na duração.
Midazolam (fazer exames, sedação leve)
Diazepam (sedação mais pesada)

No caso do diazepam com flumazenil houve a troca do anel benzênico por o grupo
midazolico em outra posição e o grupo etoxi.
Ambas as 3 moléculas carregam uma semelhança, pois se não houver não
conseguem agir com o receptor.

Classificação dos ligante

Quanto ao efeito gerado apartir da interação com receptor
⁃ agonista naturais ou endógenos (fisiológico)
⁃ Agonistas modificados (fármaco)
⁃ Agonistas parciais
⁃ Agonistas inversos
⁃ Antagonistas
⁃ Antagonistas competitivos e não competitivos
⁃ Agonistas - antagonistas (moléculas que em determinado tecidos é agonista e em
outros antagonistas) porque os receptores podem ter variação de um tecido para o
outro.

Agonista naturais
Ligante endógeno resposta biológica, tem o receptor aonde ambos se encaixam
perfeitamente causando um efeito, é uma resposta normal, tem o substrato e uma
enzima.

Agonista modificado
Fármaco sintético ou natural, possui uma estrutura diferente do agonista natural, ele
consegue consegue encaixar no mesmo sítio ativo e consegue gerar uma resposta, é
semelhante a chave original, complementa o sítio ativo. Sua resposta biológica é
semelhante ao agonista natural (endógeno).

Receptor histamina H1 e H2, temos o ligante endógeno que é a histamina e tem os

agonistas exógenos. Pode ser perceber pela imagem nos agonista que ao trocar o
metil de lugar, já obteve-se outra molécula, mas ambos são semelhantes a histamina
(ligante endogeno).

Isoprenalina - broncodilatador
Terbutalina - tratamento da asma
Pirbuterol - broncodilatador de ação curta

Relação dose efeito

Quanto maior o número de receptores ocupado, maior o efeito

Fármaco A) considerado como neurotransmissor acetilcolina de

Fármaco B) propionilcolina

Agonista parcial
⁃ Na ausência do agonista endógeno está com a quantidade reduzida, os agonistas
parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém em menor
intensidade.
Exemplo: halzeimer é uma degeneração da rede colinergica, pelos neurônios
colinergicos que libera a acetilcolina parassimpático, então os níveis de acetilcolina irá
cair porque ocorrerá a degeneração dessas redes colinergicas. Como a acetilcolina é
uma rede neuronal que comanda as áreas de memória, ela é criada e armazenada por
principalmente redes colinergicas, como ocorre a degeneração a primeira área que
começa a sentir é a memória e depois afeta tudo.

⁃ A maioria dos fármacos está nesse grupo

⁃ atua na ausência do agonista endógena, exibindo o mesmo tipo de resposta que o

ligante endógeno, porém não consegue a mesma intensidade
⁃ Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva competindo
pelo mesmo lugar de ligação (sítio de ação), semelhante aos antagonistas, diminuindo
a ação do ligante endógeno.
Exemplo: benzodiazepinicos não atuam na ausência, ele liga no sítio ativo alosterico
que é fora de onde o gaba age, no mesmo receptor porém em lugar diferente e faz
com que o mesmo receptor fique mais receptivo ao agonista endógeno.
Outro exemplo: álcool, furosemida, barbitúrico mas não atua no local do agonista
endógeno para tomar o lugar dele, eles atua em sítios de ativos elostericos (fora do
lugar de ação).

Antagonista
Fármaco sintético ou natural (como venenos,
Tem propriedades estruturais de semelhante mínimas para ter acesso a fechadura,
mas não produz respostas

Antagonista competitivo
Interação com receptor é reversível. Quanto maior a concentração do antagonista,
maior será a concentração do agonista necessária para se obter a resposta máxima.
Ele tipo fala para o agonista “nos antagonista somos em maior quantidade e ficaremos
aqui”, então ele compete porque está na maior concentração e tem afinidade do
mesmo jeito pelo receptor e diz que quem está em maior número manda, ele entra no
lugar, bloqueia o agonista endógeno fazer a ligação para gerar o efeito e bloqueia a
resposta.

Antagonista não competitivo

Interação com o receptor é irreversível, sua ação depende da concentração do
agonista. Quanto maior a concentração do antagonista não competitivo, menor é a
resposta máxima do agonista. Porque tem uma grande quantidade de antagonista que
bloquearam irreversívelmente o receptor fazendo com que seja quase nada de
resposta máxima do agonista que iria se ligar porém foi impedido.

Agonista-antagonista
Apresenta efeito agonista em um determinado receptor e efeito antagonista em outro
receptor da mesma classe (grupo de receptores)