Aula 7

Lípidos 2
Lipólise
. A Lipase hormona-sensível e a perilipina - mecanismos de regulação
. A albumina sérica e o transporte de ácidos gordos (AG) não esterificados
. A β-oxidação de AG:
. A ativação dos AG pelas acil-CoA sintetases
. O transporte de AG através da membrana interna da mitocôndria
. As etapas da β-oxidação mitocondrial
. Os AG com número ímpar de carbonos – destino do propionil-CoA
. A β-oxidação peroxissomal

Os corpos cetónicos
. Síntese e papel energético

Docente: Aurora Barros Barbosa (aurora_rbb@hotmail.com)

Lipólise
Mobilização de ácidos gordos armazenados sob a forma de TGs no adipócito

Hidrólise sequencial de TGs: Triacilglicerol (TG)

TGL (TG lípase)
Diacilglicerol + Ácido Gordo (AG)
LHS (Lipase hormona-sensível)
Monoacilglicerol + AG
MGL (MG lípase)
Glicerol + AG

Quando ocorre?
- Insulina/glucagon  (hipoglicemia)
- Adrenalina  (e.g. stress)

Como é controlada?
1- Modulando a atividade da LHS
2- Regulando o recrutamento/acessibilidade da TGL e LHS para as gotículas lipídicas – controlado pela
PERILIPINA (proteína que forra as gotículas lipídicas)
Regulação da Lipólise
Glucagon, adrenalina => adenilato ciclase => cAMP => Proteína Cinase A => Fosforilação

Alvos da Proteína cinase A

(PKA):
-LHS – a forma fosforilada é 2-
3X mais ativa
-Perilipina – após fosforilação
aumenta a taxa lipolítica por um
factor ~ 50 (a forma fosforilada
permite o acesso da TGL e LHS
às gotículas lipídicas)

Qual o destino dos produtos

da lipólise?
-Glicerol => sangue => fígado,
rim e outros
-AG => sangue onde são
transportados pela albumina
sérica (50% da proteína sérica
total)
Destino dos AG livres (em hipoglicemia ou stress)
-São consumidos pelo miócito e hepatócito (NB: o músculo cardíaco utiliza
sempre grandes quantidades de AGs como fonte de energia)
-São queimados para obtenção de energia (b-OXIDAÇÃO) maioritariamente
na mitocôndria

3 Passos:
Ativação pelas acil-CoA Sintetases (ver Lípidos1), i.e., os AG
são transformados em acil-CoAs
Transporte para a matriz mitocondrial onde se encontram as
enzimas da b-oxidação
º b-Oxidação

“PROBLEMA” no 2º passo – membrana interna da mitocôndria é

impermeável a CoA ou derivados de CoA

Resolvido pelo ciclo da CARNITINA

O ciclo da carnitina
- Envolve a reação de transesterificação completamente reversível (DG~0)

- Enzimas que catalisam esta reação reversível:

- Carnitina Aciltransferase I (CAT I; pool citosólica de acil-CoA/carnitina)
- Carnitina Aciltransferase II (CAT II; pool intramitocondrial de acil-CoA/carnitina)

- Transportador na membrana interna da mitocôndria para acil-carnitinas/carnitina

Notas:
1- AGCM e AGCC (≤ 12 Carbonos) podem atravessar a membrana interna da mitocôndria por difusão passiva 
transporte não é carnitina-dependente
2- A maioria dos AG com que “lidamos” (exógenos ou endógenos) são AGCL  o transporte para a mitocôndria é
completamente carnitina-dependente
 O ciclo da carnitina (cont.)

Figure 17-6
Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition
© 2017 W. H. Freeman and Company

- O sistema de transporte depende do gradiente de concentração das diferentes espécies.

- Normalmente, os acil-CoAs mitocôndriais são rapidamente oxidados => importação de acil-carnitinas. Mas o
sistema de transporte é reversível.
b-OXIDAÇÃO mitocondrial – Estratégia
Degradação sequencial (por ciclos) de um acil-CoA em acetil-CoAs + FADH2 + NADH

Ácido palmítico (C16:0) b O

H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C
S-CoA
1º ciclo de reacções FADH2 + NADH

b O O
H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C + H3C-C
S-CoA S-CoA
2º ciclo de reacções FADH2 + NADH
O O
b
H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C + H3C-C
S-CoA S-CoA
Mais 5 ciclos de reacções
(7 no total)

Final: 8 acetil-CoAs + 7 FADH2 + 7 NADH

As 4 reações da b-OXIDAÇÃO (mitocondrial)

(~ 2ATP)

(~ 3ATP)

(Complexo I)

Acil- e hidroxiacil-CoA desidrogenases:

- várias isoformas na mitocôndria
- “V”LCAD, MCAD e SCAD

Acrónimo de “Medium Chain Acyl-CoA

Dehydrogenase”
Balanço energético da b-oxidação mitocondrial
Palmitoíl-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O
(Ác. Palmítico 256 g/mol)

8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH +7 H+

Krebs

8 x 12 ATPs + 14 ATPs + 21 ATPs = 131 ATPs

- 2 ATPs (ativação)
129 ATPs
(129*507 g/mol=65,4 Kg!)

Comparação energética carboidrato vs AG:

Maltose (2 glucoses); 12 C (360 g/mol) = 2 x 36-38ATP = 72-76ATP

Ác. laurico; C12:0 (200 g/mol) = 6acetil-CoA + 5FADH2 +5NADH – 2ATP= 95ATP
(6 x 12 ATP) (10 ATP) (15 ATP)
AGs com nº ímpar de átomos de carbono – metabolismo do propionil-CoA

- AGs lineares com nº impar de carbonos são relativamente raros

(micro-organismos, plantas)
- No último ciclo de b-oxidação originam acetil-CoA + propionil-CoA

Fontes + importantes de propionil-CoA:

-catabolismo de alguns aminoácidos (Ile, Val, Met e Thr)
-Propionato da fermentação Intestinal.

Outras fontes de propionil-CoA:

-clivagem da cadeia lateral do colesterol durante a síntese de ác.
biliares.
-b-oxidação de AG ramificados (e.g., Ác. Fitánico - 50-100 mg/dia).

Ciclo de krebs

Deficiência na metilmalonil-CoA mutase => acidose metilmalónica

A metilmalonil-CoA mutase cataliza a ruptura homolítica de ligações covalentes (caso extremamente raro)
recorrendo a 5´-desoxiadenosilcobalamina (Coenzima B12)

Ligação Cobalto-Carbono extremamente

instável –quebrada rapidamente por luz
visível (não existe em plantas).
Quebra homoliticamente originando Co2+
e o radical livre –CH2.

A vit. B12 é sintetizada apenas

por alguns microorganismos

Só existem 2 enzimas nos seres humanos que recorrem a coenzima B12: a metilmalonil-CoA
mutase e a metionina sintase (aula a.a.)
Deficiência em Vit B12: acidose metabólica e homocistinúria
O sistema de b-oxidação peroxissomal
O sistema de b-oxidação mitocondrial não aceita
eficientemente AGCML (i.e., ≥ C24 C)  AGCML são b-
oxidados no PEROXISSOMA

Acyl-CoA oxidase
Catalase Diferenças entre este sistema e o mitocondrial:
1º Enzimas codificadas por genes diferentes
2º A primeira enzima não é uma desidrogenase mas sim uma
oxidase – produção de H2O2 que é dismutado pela catalase

Atividades presentes numa 3º O sistema peroxisomal não atua sobre acil-CoAs de cadeia
única cadeia polipeptídica:
Enzima Bifuncional
média/curta => a b-oxidação continuará na mitocôndria

Defeitos neste sistema levam à acumulação de AGCML

em todos os órgãos
(e.g., adrenoleucodistrofia ligada ao X;
síndrome de Zellweger)
Síntese e papel
energético dos corpos
cetónicos
Síntese de corpos cetónicos – FÍGADO

Em hipoglicemia, o fígado:
1) está em gluconeogénese => [Oxaloacetato] 
2) faz b-oxidação para obter ATP

Se [Oxaloacetato], o ciclo de krebs , o que

[acetil-CoA].
No limite, a [CoA] livre tenderia para 0 (estaria toda
sob a forma de acetil-CoA), a b-oxidação pararia e o
fígado não teria energia para a gluconeogénese.
Entrada de acetil-
CoA no ciclo não
é possível se
[OAA] for baixa
No fígado existe outra via metabólica para dar um
destino à acetil-CoA e, assim, regenerar CoA livre:
síntese de corpos cetónicos.

Figure 17-20
Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition
© 2017 W. H. Freeman and Company
Síntese de corpos cetónicos – FÍGADO (cont.)

A concentração de corpos cetónicos no sangue

pode atingir as 90 mg/dL

Cetoacidose (pode levar a coma e morte se

descontrolada)

Balanço global:

2 acetil-CoA => acetoacetato + 2 CoA

A acetona é
volátil: b-hidroxibutirato
detectável no
hálito em jejum
prolongado
ou na diabetes Figure 17-18 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition
© 2017 W. H. Freeman and Company
Destino dos corpos cetónicos

Tecidos extra-hepáticos (excepto o fígado) – os corpos

cetónicos são convertidos em Acetil-CoA (não há falta de
CoA livre, pois o ciclo de Krebs está a funcionar
normalmente)

Músculos: ávidos consumidores de corpos cetónicos

=> sobra + glucose para o cérebro
Cérebro: Em jejum mt prolongado, qd a hipoglicemia
b-cetoacil-CoA transferase
é severa, até o cérebro usa corpos cetónicos em não existe no fígado.
GRANDES quantidades

Energia <= Ciclo de Krebs

Figure 17-19 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition

© 2017 W. H. Freeman and Company
Jejum

Glucose Fígado

Acetil-CoA
Adipócito
Corpos Glucose
Glicerol Glicerol ATP Cetónicos
TG Cérebro
AG AG
Glucose

Corpos TCA
cetónicos [ATP] CO2+H2O

Músculo
Sangue
 Glucose
 Insulina Acetil-CoA
 Glucagon ATP
TCA
CO2+H2O ATP
Jejum prolongado

Glucose Fígado

Acetil-CoA
Adipócito
Corpos Glucose
Glicerol Glicerol ATP Cetónicos
TG Cérebro
AG AG
Glucose

Corpos Acetil-CoA TCA

cetónicos [ATP] CO2+H2O

Músculo
Sangue
 Glucose
 Insulina Acetil-CoA
 Glucagon ATP
TCA
CO2+H2O ATP
Em suma: metabolismo hepático em jejum prolongado ou na diabetes não controlada