Psicofisiologia

Esquizofrenia

Prof. Alessandro Fazolo Cezario

Sintomas gerais dos transtornos mentais

o Comportamento social inapropriado;

o Pensamentos ilógicos, incoerentes ou obsessivos;
o Reações emocionais deslocadas ou inapropriadas,
incluindo depressão, mania ou ansiedade;
o Delírios e alucinações.
Esquizofrenia

O termo “Esquizofrenia” significa “mente dividida” e foi

criado por Eugen Breuler para se referir à ruptura com a
realidade, à desorganização mental e falta de sincronismo do
pensamento, emoção e comportamento de determinados
pacientes.

Esquizofrenia NÃO TEM NADA A VER com

múltiplas personalidades.
 Sintomas da esquizofrenia
Sintomas positivos Sintomas negativos
(presença de comportamentos desajustados) (ausência de comportamentos normais)

o Embotamento afetivo
o Alucinações (monotonia da resposta
o Pensamentos desordenados; emocional);
o Pobreza de discurso;
o Delírios: o Falta de atenção, iniciativa e
persistência
n Persecutórios;
n Superioridade; o Anedonia (incapacidade de
n Controle. sentir prazer);
o Isolamento social;
o Catatonia (imotilidade).
Hereditariedade da esquizofrenia
o Pessoas de famílias esquizofrênicas adotadas por famílias cujos membros
não apresentam traços esquizofrênicos têm uma tendência maior que a da
população de desenvolver a doença, mostrando que a esquizofrenia pode
ser determinada geneticamente (Kety et al., 1968);
o Além disso, gêmeos monozigóticos (idênticos) apresentam 4 vezes mais
chances de ambos os irmãos apresentarem a doença do que gêmeos
dizigóticos (semelhantes);
o No entanto, a hereditariedade não determina o surgimento da doença.
Gêmeos monozigóticos Gêmeos dizigóticos
(idênticos) (50% semelhantes)
Esquizofrênico Não-esquizofrênico Esquizofrênico Não-esquizofrênico

16,8% 17,4% 17,4% 2,1%

Diferença irrelevante (ambos são Diferença significante (não-esquizofrênicos
portadores do gene) raramente são portadores do gene)
Fatores ambientais envolvidos com a
esquizofrenia
o Época de nascimento: nascimentos entre o inverno e começo da primavera são
mais susceptíveis de gerarem crianças esquizofrênicas (efeito sazonal);
o Epidemias virais: doenças virais (p. ex., gripe) contraídas pela mãe durante a
gestação aumentam a probabilidade de má formação cerebral do feto no
segundo trimestre;
o Latitude: pessoas nascidas longe da linha do equador (maior latitude) são mais
susceptíveis de desenvolver a doença;
o Desnutrição pré-natal: a desnutrição materna pode estar relacionada com o
aumento súbito da alimentação após períodos de privação alimentar e que
liberariam substâncias tóxicas que afetariam o desenvolvimento fetal;
o Incompatibilidade do fator Rh: mulheres com Rh - negativo que gerem filhos
com Rh - positivo podem manifestar anticorpos contra o fator RH e assim
causar danos no feto da próxima gestação;
o Estresse gestacional: o estresse suprime o sistema imune e aumenta a
probabilidade de a mãe contrair doenças virais que prejudiquem o bebê.
Fatores de vulnerabilidade à esquizofrenia

o Crianças que tenham parentes diretos com esquizofrenia;

o Crianças que sofreram complicações durante o parto que
afetaram o SNC;
o Crianças que foram separadas logo cedo da mãe;
o Crianças cujos pais foram diagnosticados ou hospitalizados
por problemas de alcoolismo ou esquizofrenia;
o Crianças que apresentem comportamentos estranhos e
inapropriados na escola, baixo rendimento escolar,
ansiedade, solidão, indisciplina, acessos de descontrole;
Farmacologia da esquizofrenia
o As primeiras evidências de que os sintomas da
esquizofrenia envolviam a participação da dopamina
surgiram com os trabalhos de Henri Laborit (médico
francês) que descobriu a clorpromazina, um antagonista
dopaminérgico;
o Originalmente usada para tratar pacientes com Parkinson, a
descoberta dos efeitos antipsicóticos da clorpromazina
representou uma revolução na psiquiatria, pois pela
primeira vez houve uma droga eficaz no tratamento da
esquizofrenia;
o A clorpromazina têm efeito principalmente nos sintomas
positivos da esquizofrenia.
Vias dopaminérgicas do cérebro
Vias dopaminérgicas do cérebro e
sintomas da esquizofrenia
o Via nigroestriatal: que vai da substância negra do mesencéfalo ao
striatum; envolvida com a manifestação dos sintomas motores
(catatonia, distúrbios de aprendizagem motora);
o Via mesolímbica: vai do núcleo tegmental ventral do mesencéfalo até
estruturas do sistema límbico (n. accumbens, amígdala); envolvida com
os sintomas negativos (embotamento afetivo e anedonia) e positivos
(delírios e alucinações);
o Via mesocortical: vai do núcleo tegmental ventral do mesencéfalo até o
neocórtex (córtex pré-frontal); envolvida com sintomas positivos
(desordenação do pensamento) e negativos (falta de iniciativa);

Enquanto dos sintomas positivos parecem estar envolvidos com

uma hiperatividade da neurotransmissão dopaminérgica, os
sintomas negativos envolvem uma hipoatividade da
neurotransmissão dopaminérgica.
Possíveis causas do aumento da
neurotransmissão em vias dopaminérgicas
o Aumento da liberação de dopamina;
o Mais aferências excitatórias para neurônios dopaminérgicos;
o Menos aferências inibitórias para neurônios dopaminérgicos;
o Auto-receptores deficientes ou em pequenas quantidade em neurônios
dopaminérgicos;
o Aumento da resposta pós-sináptica à liberação de dopamina
(sensibilização sináptica);
o Surgimento de mais receptores dopaminérgicos pós-sinápticos;
o Maior resposta a uma ativação de receptores dopaminérgicos em
neurônios pós-sinápticos;
o Ativação prolongada de receptores pós-sinápticos;
o Redução da recaptação de dopamina pelo botão terminal dopaminérgico.
Efeitos colaterais dos bloqueadores
dopaminérgicos
o Cerca de 1/3 dos esquizofrênicos que fazem uso de
antipsicóticos não apresentam melhora dos sintomas;
o Além disso, o uso prolongado de antipsicóticos antigos
(clorpromazina e haloperidol) podem causar Parkinson
induzido (lentidão de movimentos, fraqueza muscular) e
discinesia tardia (caracterizado por tiques faciais, protusão
da língua e intumescimento da língua) que afeta cerca de
10% dos pacientes;
o Os sintomas da discinesia tardia são opostos aos dos Mal de
Parkinson e tendem a melhorar com a administração de
antipsicóticos (antagonista dopaminérgico) e piorar com a
suspensão das drogas;
O Parkinson induzido
o Os esquizofrênicos sob tratamento com antagonistas dopaminérgicos (clorpromazina
e haloperidol) apresentam o Parkinson induzido devido à inibição das vias
dopaminérgicas nigro-estriatais (que vão da substância negra até o striatum);
o Por sua vez, a inibição do globo pálido pelo striatum fica reduzida;
o Ocorre, então uma intensificação da ação inibitória do tálamo pelo globo pálido e a
iniciação do movimento fica prejudicada;
A discinesia tardia
o O tratamento da esquizofrenia, feito com antagonistas dopaminérgicos
(clorpromazina, haloperidol), pode produzir hipersensibilização (aumento de
receptores) da via dopaminérgica nigro-estriatal;
o Neste caso, a ação inibitória do striatum sobre o globo pálido é intensificada;
o Ocorre, então a diminuição da ação inibitória do tálamo pelo globo pálido, o que
prejudica a inibição e controle de movimentos espontâneos;
O fenômeno da hipersensibilidade
neuronal
o Quando a liberação de um neurotransmissor é bloqueada
por uma droga, o neurônio pós-sináptico desenvolve
mecanismos compensatórios para manter a ativação
sináptica normal;
o Por exemplo, por este mecanismo o neurônio pós-sináptico
é capaz de produzir mais receptores na membrana pós-
sináptica (sensibilização neuronal);
o No caso da discinesia tardia, o bloqueio de receptores de
dopamina causa posteriormente uma hipersensibilidade à
dopamina causando os sintomas da doença;
o Isto ocorre porque quantidades, antes normais, de dopamina
passam a ativar exageradamente a via nigro-estriatal.
Evidências neurológicas para a esquizofrenia

o Imagens por RM de
cérebros de gêmeos
discordantes para a
esquizofrenia.
o As setas mostram os
ventrículos laterais:
a. Gêmeo normal
b. Gêmeo esquizofrênico
Esquizofrenia e desenvolvimento cerebral
anormal
o Fatores hereditários e pré-natais (ambientais) podem
contribuir para a ocorrência de anormalidades durante o
desenvolvimento cerebral do feto;
o Gêmeos monozigóticos monocoriônicos têm 6 vezes mais
chances de ambos desenvolverem a doença do que gêmeos
monozigóticos dicoriônicos;
o Mesmo que os fatores predisponentes ocorram durante a
vida embrionária, os sintomas da esquizofrenia só surgem
por volta da adolescência; este fato sugere que algum outro
fator desencadeador (ambiental ou não) deva ocorrer
durante o desenvolvimento ontogenético do indivíduo;
Esquizofrenia e hipofrontalidade

Os sintomas negativos da esquizofrenia

parecem ser devidos a uma baixa da atividade
de células do córtex pré-frontal, quadro
chamado de hipofrontalidade.

Por exemplo...
Wisconsin Card Sort Test (WCST)

Indivíduos esquizofrênicos apresentam um baixo

escore no Teste de escolha de Cartões de
Wisconsin (WCST)
Mapeamento regional do fluxo sangüíneo
cerebral em normais e esquizofrênicos
o As duas imagens
superiores representam a
média de um grupo de
pessoas normais;
o As duas imagens
inferiores representam a
média de um grupo de
esquizofrênicos;
o Durante a obtenção das
imagens, as pessoas
estavam tentando
solucionar dois problemas
diferentes:
n Ordenação de números
(esquerda);
n WCST (direita).
Hipótese da relação entre hipofrontalidade e
os sintomas positivos da esquizofrenia
Transtornos Afetivos Maiores
Transtorno bipolar
Fases maníacas

Humor normal

Fases depressivas

Depressão unipolar
Humor normal

Fases depressivas
Sintomas dos Transtornos afetivos maiores
o Dissociação da emoção (humor) com relação a realidade;
o Sentimentos de euforia e excitação exagerada e
desconfortável (mania);
o Depressão profunda e sentimentos de culpa sem motivação
externa (depressão);
o Falta de ânimo, apatia, anedonia, alterações do sono;
o Alto risco de suicídio:
n 15,9% dos indivíduos com depressão unipolar
n 29,2% dos indivíduos com transtorno bipolar
o Baixa imunidade contra infecções.
Hereditariedade dos Transtornos Afetivos Maiores
o Pessoas com histórico familiar de transtornos afetivos
maiores apresentam dez vezes mais chances de
desenvolverem a doença (Rosenthal, 1971);
o A taxa de concordância de gêmeos monozigóticos para os
transtornos afetivos maiores é de 69%; e de apenas 13%
para os gêmeos dizigóticos;
o Aparentemente, apenas um gene seria o responsável pelo
desenvolvimento do transtorno bipolar;
o Alguns estudos indicam que este gene estaria localizado no
cromossomo 11; outros sugerem que ele se localize nos
cromossomos 4, 18 ou 21.
Tratamentos fisiológicos dos Transtornos
Afetivos Maiores

o Inibidores da Monoamina oxidase (MAO): são agentes que inibem

uma enzima que degrada neurotransmissores monoaminérgicos
(dopamina, noradrenalina e serotonina); ex.: iproniazida;
o Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de serotonina e
noradrenalina e aumentam a sua atuação na fenda sináptica; ex.:
clomipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina;
o Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): bloqueiam
a recaptação da serotonina, aumentando sua ação na fenda sináptica;
ex.: fluoxetina, paroxetina, sertralina, fuvloxamina;
o Terapia eletroconvulsiva (TEC): produz ativação inespecífica no
córtex que aumenta a neurotransmissão cerebral e diminui os
sintomas depressivos.
Monoaminas e Transtornos Afetivos
Maiores
o O fato de inibidores da MAO melhorarem os sintomas da
depressão e dos agonistas dopaminérgicos (ex., cocaína e
anfetamina) não terem este efeito levou à hipótese de que a
neurotransmissão serotonérgica e noradrenérgica seria a
responsável pelos sintomas dos transtornos afetivos maiores;
o Além disso, dietas pobres em aminoácidos precursores de
algumas monoaminas, como o triptofano e a tirosina,
predispõem indivíduos com susceptibilidade a
desenvolverem depressão;
 Síntese
dopamina/noradrenalina Síntese serotonina
Vias serotonérgicas do cérebro
Vias noradrenérgicas do cérebro
 Porque os efeitos dos antidepressivos é
demorado?

Início de uso dos antidepressivos...

Córtex pré-frontal
Núcleo dorsal da rafe hipocampo e
núcleos da base

Drogas antidepressivas Pouco 5-HT é liberado,

bloqueiam as recaptação, portanto a inibição da
pelos dendritos, de 5-HT recaptação causada pelas
liberado; o aumento da drogas antidepressivas tem
concentração de 5-HT ativa pouco efeito.
auto-receptores dendríticos
do tipo 5-HT1A e inibe a
atividade neuronal.
 Porque os efeitos dos antidepressivos é
demorado?
...Duas semanas após início do uso de
antidepressivos.
Córtex pré-frontal
Núcleo dorsal da rafe hipocampo e
núcleos da base

Os auto-receptores 5-HT1A Com a liberação normal de

tornam-se 5-HT, a inibição da
dessensibilizados, recaptação causada pelas
restabelecendo a atividade drogas antidepressivas
de neurônios 5-HT. aumenta os efeitos de 5-
HT nas regiões de projeção.
Participação da substância P nos Transtornos de
Humor
o A substância P é um
neuropeptídeo que aparente tem
participação nos sintomas da
depressão;
o A administração de
antagonistas da substância P
alivia os sintomas da depressão;
o De fato, o MK-869, uma droga
experimental que bloqueia
receptores do tipo NK1, tem
efeitos similares aos da
paroxetina, um inibidor seletivo
da recaptação da serotonina
(ISRS).
Depressão e distúrbios do sono
Pacientes deprimidos
apresentam:
o Redução da
latência de sono
o Redução da
latência do sono
REM
o Redução do sono
de ondas lentas
(estágios 3 e 4);
o Fragmentação
geral do sono.

A privação do sono REM é um tratamento eficaz para a depressão

Depressão e distúrbios do sono
o A privação do sono tem efeitos antidepressivos:
n Privação do sono REM: leva várias semanas para reduzir a
depressão, mas tem efeitos duradouros;
n Privação total do sono: tem efeitos mais rápidos, mas a depressão
tende a voltar tão logo se restabeleça o sono normal
o Os efeitos do sono sobre a depressão leva a crer que deve
haver uma substância depressogênica que é produzida
durante o sono;
o Além disso, a privação específica do sono REM pode
apressar os efeitos dos antidepressivos;