Farmacologia

Aplicada a
Anestesiologia

MV. Sérgio dos

Santos Souza
 Farmacocinética

• O que o corpo faz com a droga

• Absorção
• Distribuição
Farmacocinética • Metabolização
e • Eliminação
farmacodinâmica
Farmacodinâmica

• O que a droga faz no corpo

• Mecanismo de ação
• Relação dose resposta
Farmacocinética
 Tamanho da molécula

Fatores Perfusão tecidual

que mais Lipossolubilidade
interferem
pKa do fármaco
na
absorção pH do meio

Via de administração
Absorção
 Tamanho da molécula
• Quanto menor a molécula mais rápida a sua absorção
• Fator de menor impacto anestésicos próximos de 300 dáltons.

– Morfina 285 g/mol

– Fentanil 336 g/mol
– Diazepam 287 g/mol
– Midazolam 325 g/mol
– Cetamina 237 g/mol
– Tiletamina 223 g/mol
– Acetilpromazina 326 g/mol
 • Tecidos mais vascularizados apresentam
Perfusão •
melhor absorção de fármacos.
Ex: IM > SC

tecidual Qual o impacto do baixo débito cardíaco?

Lipossolubilidade
 pKa do
fármaco e
pH do meio
• Anestésicos são
ácidos ou bases
fracas
 pKa diazepam = 3,4

pKa = pH + log [HA]/[A-]

Diazepam 3,4 = 1,4 + log [ HA]/[A-]

no Log [ HA]/[A-] = 3,4 – 1,4 = 2

estômago
= 10 2 = 100

Portanto 99% não ionizado

 pKa diazepam = 3,4

pKa = pH + log [AB]/[A-]

Diazepam 3,4 = 6,4 + log [ AB]/[A-]

no Log [ AB]/[A-] = 3,4 – 6,4 = - 3

intestino
= 10 -3 = 0,001

Portanto 0,1% não ionizado

 Vias de administração

- Tópica – Via Parenteral

• Pele • Endovenosa *
• Mucosa • Intramuscular
• Subcutânea
• Epidural
- Via enteral
• Intratecal
• Sublingual
• Oral • Intra-articular
• Retal • Inalatória
Vias de administração
 • Pouco utilizada na Medicina Veterinária
• TGI mais ácido em cães e gatos
• Alta variabilidade de absorção
• Efeito da alimentação
Via Oral •
•
TGI bastante afetado por queda no DC
Efeito de primeira passagem
• Fármacos sofrem ação das enzimas
digestivas e da microbiota
Efeito de
primeira
passagem
• Metabolização do fármaco antes dele
atingir circulação sistêmica
 • Alta biodisponibilidade
• Absorção lenta
Via • grandes volumes
• Soluções aquosas ou oleosas
subcutânea (hidrossolúvel)
• Cuidado com substâncias que produzem
lesão tecidual
Porque a via subcutânea pode deixar a
desejar?
 • Alta biodisponibilidade
• Absorção rápida
Via • Baixos volumes
Intramuscular • Soluções aquosas ( hidrossolúvel)
• Cuidado com substâncias que produzem
lesão tecidual
Table 1. Suggested doses (mg/kg) and dosing frequencies of opioid analgesic drugs in cats and dogs
Opioid analgesic Dog (mg/kg) Cat (mg/kg) Route of Comments
administration
Morphine* 0·3–1 q 2–4h 0·2–0·4 q 4–6h IM Cautious use with IV administration due to histamine
release
Pethidine 3–5 q 1–2h 3–10 q 1–2h IM Do not administer IV due to histamine release
(meperidine)
Methadone* 0·5–1 q 3–4h 0·3–0·6 q 4h IM, IV (dogs) Has NMDA receptor antagonist properties
Oxymorphone 0·05–0.2 q 4h 0·03–0·1 q 4–6h IM, IV
Hydromorphone* 0·05–0.2 q 2–6h 0·025–0·1 q 4–6h IM, IV May cause hyperthermia in cats
Tramadol 4–6 q 6–8h 2–4 q 6–8h IM, IV, PO Weak affinity for opioid receptors
Noradrenaline (norepinephrine) and serotonin re-uptake
inhibitor
Fentanyl*‡ Bolus 2–5 µg/kg + Bolus 1–3 µg/kg + CRI IV Doses may be increased for inhalant anaesthetic-sparing
CRI 3–6 µg/kg/h 2–3 µg/kg/h effect or for maximum analgesia
Alfentanil‡ Bolus 20–50 µg/kg + Bolus 10–30 µg/kg + IV Doses may be increased for inhalant anaesthetic-sparing
CRI 30–60 µg/kg/h CRI 20–30 µg/kg/h effect or for maximum analgesia
Sufentanil‡ Bolus 0·2–0·5 µg/kg + Bolus 0·1–0·3 µg/kg + IV Doses may be increased for inhalant anaesthetic-sparing
CRI 0·3–0·6 µg/kg/h CRI 0·2–0·3 µg/kg/h effect or for maximum analgesia
Remifentanil 6–12 µg/kg/h 4–6 µg/kg/h IV Doses may be increased for inhalant anaesthetic-sparing
effect or for maximum analgesia. It does not require a
bolus
Butorphanol 0·2–0·4 q 1–2h 0·2–0·4 q 1–2h IM, IV Limited analgesic efficacy in most cases of moderate or
severe pain.
Pentazocine 1–2 q 2–4h 1–2 q 2–4h IM, IV Limited analgesic efficacy in moderate or severe pain
Nalbuphine 0·3–0·5 q 2–4h 0·2–0·4 q 2–4h IM, IV Limited analgesic efficacy in moderate or severe pain
Buprenorphine 0·01–0·02 q 4–8h 0·02–0·04 q 4–8h IM, IV, OTM [cats] Can be given oral transmucosally to cats.
Naloxone 0·04 q 0·5–1h* 0·04 q 0·5–1h* IM, IV† Dilute and titrate IV dose to effect when reversing opioid
(antagonist) side effects in painful patients. Mix 0.1 mL (cats, small
dogs) or 0.25 mL of naloxone (0.4 mg/mL) with 5–10
mL saline. To avoid adverse effects, titrate this at 1mL/
min until the side effects have subsided; using this
technique analgesic effects will be maintained. Repeat
as required after ~ 20–30 min. If administering IM, give
an initial dose of 0.01mg/kg and repeat at 10 min inter-
vals until opioid side effects have been antagonized.
Analgesia cannot be guaranteed using the IM route.
Nalmefene 0·25–0·30 µg/kg q 1–2h 0·25–0·30 µg/kg q 1–2h IM, IV
(antagonist)
*Lower dosages are recommended to start for patients with health problems. †Titration of dose is recommended to avoid adverse effects. ‡Bolus or loading doses should be given slowly or
to effect to avoid sudden bradycardia and hypotension.
Distribuição
de
fármacos
Fases rápida e lenta da distribuição
 Volume
aparente de
distribuição
O anestésico gosta mais do plasma ou
de outros tecidos?
E quando não é endovenoso?

Vd = Dose x biodisponibilidade
concentração plasmática
 Tramadol
• Biodisponibilidade
– IM = 100%
– VO = 30 a 70% ( capsula de liberação rápida)

Vd = dose x biodisponibilidade
concentração plasmática
Dose VO = dose IM x biodisponibilidade IM
biodisponibilidade VO

Portanto 2 mg/kg IM equivale a 2,85 mg/kg a 6,6 mg/kg VO

 Ligação as proteínas plasmáticas
fármaco % ligação
midazolam 95%
diazepam 98%
petidina 58%
morfina 35%
fentanil 84%
tiopental 85%
propofol 97%
etomidato 75%
quetamina 12%
 ela se retificarÁ; a reta obtida (Fig. 3) indica que não segu
há distinção entre meia-vida de distribuição e elimina- equa
Curva de concentração plasmatica
ção, pois tudo ocorre dentro de um único comparti-
mento 6.
rítmi
parâ
sign
C
A

a
ß
e
t

Fig. 2 Curva de decaimento de uma droga no modelo de um, dois ou

Fig. 2 Curva de decaimento de uma droga no modelo de um, dois ou
três compartimentos, onde a concentração é uma função do tempo (C =
Modelo monocompartimental
f(t)).
Comportamento bicompartimental
Comportamento tricompartimental
Comportamento tricompartimental
Efeitos da obesidade
 Transportadores
superfamílias ABC e SLC
 Metabolização
• Transformar pró-drogas em drogas
• Produzir metabólitos que aumentam a
potência do fármaco
• Inativar fármacos
• Alterar a lipossolubilidade para permitir
excreção de fármacos
Fase 1 - funcionalização
 Pró -drogas
• Codeína
– morfina

• Tramadol
– M1
Metabólitos aumentando potência
• Morfina
– M3G – inativo
– M6G – 2 vezes mais potente que morfina

• Tramadol
– M1
Fase 2 - conjugação
 Exemplo dos benzodiazepínicos
• midazolam Fase 1 ⍺- hidroxi –midazolam

• ⍺- hidroxi –midazolam Fase 2 ⍺- hidroxi –midazolam - glucoronido

• diazepam Fase 1 nordiazepam

• diazepam Fase 1 temazepam
• nordiazepam Fase 1 oxazepam
• temazepam Fase 1 oxazepam
• oxazepam Fase 2 oxazepam - glucorido
• temazepam Fase 2 temazepam - glucorido
Importância da fase 2 - conjugação
Genética que a veterinária ainda
desconhece na sua maioria
Síndromes genéticas
 Clearance
• Cl = Q x E
Q = fluxo sanguíneo no órgão
E= fração de extração

• E= concentração arterial – concentração venosa

concentração arterial

• Cl total = Cl hepático + Cl renal + Cl insignificantes

• Kel = Clearance
Vd
 Imagine : Excreção renal zero
Fármaco Vd Fluxo hepático Cp arteria Cp veia
hepática hepática
A 100L 10L/h 1 mg/L 0,5 mg/L

E = Cp artéria – Cp veia = 1 - 0,5 = 0,5

Cp artéria 1

Cl = Q x E = 10 x 0,5 = 5L/h

Kel = Cl = 5 = 0,05 = 5%
Vd 100
 Excreção renal zero – cinética de
primeira ordem
Tempo Quantidade Vd Concentração Clearance Kel Vel.
(h) (mg) (L) plasmática (L/h) (/h) Eliminação
(mg/L) (mg/h)
t0 100 100 1 5 0,05 5
t1 95 100 0,95 5 0,05 4,75
t2 90,25 100 0,9025 5 0,05 4,5125
t3 85,7375 100 0,857375 5 0,05 4,286875
. . 100 . 5 0,05 .
. . 100 . 5 0,05 .
t1/2ℬ 50 mg 100 0,5 5 0,05 2,5

t1/2ℬ = meia vida plasmática

t1/2ℬ = 0,693 x Vd/Cl

 Excreção renal zero – cinética de
ordem zero
Tempo Quantidade Vd Concentração Clearance Kel Vel.
(h) (mg) (L) plasmática (L/h) (/h) Eliminação
(mg/L) (mg/h)
t0 100 100 1 5 0,05 5
t1 95 100 0,95 - - 5
t2 90 100 0,90 - - 5
t3 85 100 0,85 - - 5
. . 100 . - - 5
. . 100 . - - 5
t1/2ℬ 50 mg 100 0,5 - - 5

t1/2ℬ = meia vida plasmática

t1/2ℬ = ½ dose x biodisponibilidade/ vel. eliminação

 Dose única ou de ataque

Dose = Css x Vd
biodisponibilidade
 Dose de manutenção

Dose/hora = Css x Vd x 0,693

t1/2 x biodisponibilidade
Segurança de um fármaco

Índice de segurança = LD1/ED99 = 180/200 = 0,9

 Intervalo de administração

t1/2 = intervalo de administração Cp max = 2 x Cp min

Adaptação
de dose na • Mais de 50% da função renal alterada e
excreção renal acima de 50% na forma
doença ativa

renal
Farmacodinâmica

• Relação entre fármaco e

receptor
– Agonista puro
– Agonista parcial
– Agonista inverso
– Antagonista
• Competitivo
• Não competitico
 Receptores
• Canais iônicos dependentes de ligantes
• Receptores acoplados a proteína G
• Receptores ligados a enzimas
• Receptores intracelulares
Canais iônicos dependentes de ligantes
Receptores acoplados a proteína G
 • Potência x Eficácia
• Inclinação na curva dose efeito

Conceitos •
•
Curvas dose resposta quantais
Tolerância ou dessensibilização
importantes • Sinergismo por adição
• Sinergismo por potenciação
Segurança de um fármaco

Índice de segurança = LD1/ED99 = 180/200 = 0,9

 • Antagonismo competitivo
– Antagonismo competitivo parcial
reversível
Tipos de – Antagonismo competitivo irreversível

Antagonismo • Antagonismo não competitivo

– Antagonismo funcional
– Antagonismo químico ou antidotismo
Obrigado!!