TRATAMENTO DA

TUBERCULOSE

Sidney Bombarda
2017
 TRATAMENTO DA TB
Pré - medicamentosa Sanatórios

1944 Estreptomicina

Anos 70 Tratamento ambulatorial

Anos 80 Esquemas padronizados

1995 / 1997 I Inquérito de resistência

2000 Esquemas para TBMR

2007 / 2008 II Inquérito de resistência

2009 Introdução da quarta droga

Olaru ID, et al. Eur Respir J 2014. ERJ Express. Published on November 27, 2014 as doi: .1183/09031936.00162314
Olaru ID, et al. Eur Respir J 2014. ERJ Express. Published on November 27, 2014 as doi: 0.1183/09031936.00162314
 Associação de drogas
“Fogo cruzado”
Rifampicina
1 em 108 bacilos
+

Isoniazida
1 em 106 bacilos
+ 1 M tuberculosis
resistente

Pirazinamida em
+
1 em 104 bacilos 1024 bacilos
Etambutol +
1 em 106 bacilos
 TRATAMENTO
Extra celular Extra celular
Intra celular
(caseum) (cavidade)
(macrófago)

ZR RH RHSE

Crescimento Crescimento Crescimento

lento intermitente rápido
Ph ácido Ph neutro Ph alcalino

Sbarbaro. Am Ver Resir Dis, 1992

 Drogas antituberculose
Drogas de 1ª linha Drogas de 2ª linha

Isoniazida Amicacina
Capreomicina
Rifampicina Kanamicina
Pirazinamida Ofloxacino
Etambutol Levofloxacino
Estreptomicina Moxifloxacino
Terizidona
Etionamida
PAS
Cicloserina
Clofazimina
Imipenem
Linesolida
Azitromicina
Amoxicilina+Clavulanato
 Drogas
Grupo Drogas
Primeira Linha Rifampicina (Rifabutina,
Rifapentina), Isoniazida,
Etambutol, Pirazinamida
Injetáveis Estreptomicina*, Amicacina,
Capreomicina, Kanamicina
Fluoroquinolonas Levofloxacino, Moxifloxacino
Outras drogas com eficácia Etionamida/Protionamida,
comprovada Linesolida,
Terizidona/Ciclosserina, PAS
Novas drogas com eficácia Bedaquilina, Delamanida
comprovada
Outras drogas com eficácia Clofazimina,
limitada Amoxa/Clavulanato,
Claritromicina, Imipenen,
Meropenen
Horsburgh C R, N Engl J Med, 2015
 Resistência primária

1995/1997 I = 4,4% R+I = 1,1%

2007/2008 I = 6,0% R+I = 1,4%

 Esquema básico
Casos novos e retratamentos
Drogas Dose
R 150 mg 20 a 35 kg - 2 comprimidos
2RHZE
H 75 mg 35 a 50 kg - 3 comprimidos
Z 400 mg > 50 kg - 4 comprimidos
E 275 mg

R 150 mg 20 a 35 kg - 2 comprimidos
4RH
H 75 mg 35 a 50 kg - 3 comprimidos
> 50 kg - 4 comprimidos

Cultura, identificação e teste de sensibilidade:

retratamentos e baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento
 Meningite tuberculosa
Drogas Dose
R 150 mg 20 a 35 kg - 2 comprimidos
2RHZE
H 75 mg 35 a 50 kg - 3 comprimidos
Z 400 mg > 50 kg - 4 comprimidos
E 275 mg

R 150 mg 20 a 35 kg - 2 comprimidos
7RH
H 75 mg 35 a 50 kg - 3 comprimidos
> 50 kg - 4 comprimidos

Associar prednisona oral 1 - 2 mg/kg/dia por 4 semanas ou dexametasona IV

0,3 a 0,4 mg/kg/dia por 4-8 semanas
 Efeitos adversos
•Fatores
Dose, idade, estado nutricional, alcoolismo,
comorbidades
Primeiro mês de tratamento: 63,3%
2 primeiros meses: 58,4%
•Menores: 5% e 20%
Epigastralgia, prurido, acne, artralgia
Controláveis, sem alteração nos esquemas
•Maiores: 2% (8% em centros de referência)
Hepatite, alterações hematológicas e renais
Eventuais mudanças nos esquemas
J Bras Pneumol, 2008
MS, 2004
Tubercle, 1982
 Rifampicina
•Toxicidade direta
Gastrite
Trato gastrointestinal Hepatite
Fígado
•Toxicidade imuno-mediada
Prurido
Manifestações cutâneas Leucopenia
Manifestações hematológicas Ins. renal
Manifestações renais
•Toxicidade indireta Complexo
Ativação de enzimas microssomais P 450
Interações medicamentosas

P Contraceptivos orais
Hipoglicemiantes orais
Corticóides, imunossupressores
4
Digoxina, enalapril, captopril
Cetoconazol, cloranfenicol
5 Aminofilina, teofilina
Fenitoína
0 Analgésicos
Meios de contraste

Importância da equipe multiprofissional!!

 Isoniazida
•Hepatite
•Intolerância medicamentosa Adermina 50 mg/dia
DM, HIV, gestantes,
•Neurite periférica etlilistas, desnutridos

•Alterações dermatológicas
•Euforia, depressão, ansiedade
•Distúrbios de aprendizado
•Síndrome “lupus like” FAN Positivo
Padrão homogêneo
•Alterações hematológicas
•Ginecomastia
Hepatite por isoniazida

• 20 a 34 anos - 0,3%
• 35 a 49 anos - 1,2%
• 50 a 49 anos - 2,3%
• Acima 65 anos - 4,6 %
• Alcoolismo - 2,6%

Up to Date, 2008
 Pirazinamida

•Hepatite

•Intolerância medicamentosa

•Manifestações articulares
Ácido úrico
poliartralgia, gota

•Manifestações dermatológicas
 Etambutol

•Diminuição da acuidade visual

•Cegueira para cores

•Restrição do campo visual

•Neuropatia / hiperuricemia
 Etambutol
Considerações

• Identificação dos pacientes de risco

 Função renal, peso, idade

• Monitoramento dos sinais precoces de toxicidade ocular

• Educação do paciente

 Não está indicado, até o momento, qualquer exame

para avaliação da acuidade visual para introdução do
etambutol

Mayo Clin Proc, 2003

J Neuro Ophthalmol, 2004
Estreptomicina / Amicacina

•Ototoxicidade
Função renal
•Neurotoxicidade Audiometria

•Nefrotoxicidade
 Intolerância

Esquema de substituição
Rifampicina 2HZES/10HE
Isoniazida 2RZES/7RE
Pirazinamida 2RHE/7RH
Etambutol 2RHZ/4RH
 Hepatite
2SRE / 4RE
TGO / TGP
2SHE / 10HE
> 3x LSN
3SEO / 9EO
Doença hepática Sem cirrose
prévia TGO / TGP
< 3x LSN Esquema Básico

Com cirrose 3SEO / 9EO

TGO ou TGP
3x LSN Reintrodução do
Hepatotoxicidade Reintrodução Esquema Básico ou
após o início do RE H Z substituto
tratamento Icterícia

Persistência de TGO / TGP 3x LSN por quatro

3SEO / 9EO
semanas ou casos graves de TB
Polirresistência / Multirresistência
Esquemas
TBMR 2S5EQZT
Resistência a 4S3EQZT
R+H
12EQT
R ou H + outra Esquemas individualizados de
acordo com o teste de
sensibilidade
TBXDR Esquemas individualizados de
Resistência a acordo com o teste de
R+H+Q+(A,K,Ca) sensibilidade
Estreptomicina
TRATAMENTOS
INADEQUADOS

SELEÇÃO DE
MUTANTES

RESISTÊNCIA
ADQUIRIDA
 Resistência Adquirida
• Terapêutica inadequada ESPÉCIE
HUMANA
Tratamento irregular, abandono

• Equipe de saúde

Diagnóstico e tratamento
RESISTÊNCIA
ADQUIRIDA

TRANSMISSÃO DE
BACILOS
RESISTENTES

RESISTÊNCIA
PRIMÁRIA
 Tratamento Diretamente Observado

• DOTS

• Adesão ao tratamento

• Prevenção de resistentência

• Redução do abandono

• Aumento da probabilidade de cura

 Tratamento Diretamente Observado

• Observação da tomada de medicamentos

• Desde o início do tratamento até a cura

• Todos!

• Doente - profissional - serviço de saúde

• Modalidades

Domiciliar - Na unidade de saúde - Prisional - Compartilhada

TRATAMENTO DA TBMR E DA TBXDR
Fármacos ideais e fármacos disponíveis no Brasil
 Conceito

• TBMR
Resistência a, pelo menos, rifampicina e
isoniazida

• TBXDR
Resistência a, pelo menos, rifampicina,
isoniazida, quinolona e aminoglicosídeo
 TBMR
Drogas Tempo

Capreomicina 6 meses
Estreptomicina
Amicacina
Pirazinamida 6 meses

Levofloxacino 18 meses

Etambutol 18 meses

Terizidona 18 meses

Ministério da Saúde, 2011

Horsburgh C R, N Engl J Med, 2015
 TBXDR
Grupo Drogas Número

1. Primeira linha Rifampicina, Isoniazida Todas as possíveis

Pirazinamida e Etambutol
2. Injetáveis Estreptomicina* Somente 1
Amicacina
Capreomicina
Kanamicina
3. Fluoroquinolonas Moxifloxacino Somente 1
Levofloxacino
Ofloxacino
4. Segunda linha Etionamida Até completar 4
Ciclosserina
PAS
Terizidona
5. Possível ação contra o Linezolida Até completar 4
M tuberculosis Clofazimina
Tiocetazona
Claritromicina
Imipenen
Amoxa/clavulanato

WHO, 2012
 NOVAS DROGAS
Drogas Classe Ação
Rifapentina Rifamicinas Inibição da síntese de
Rifampicina (altas doses) RNA
Moxifloxacino Fluoroquinolonas Inibição da síntese de
DNA
Bedaquilina Diarilquinolina Inibição da síntese de
ATP
PA-824 Nitroimidazóicos Parede celular
Delamanide Síntese de proteínas
SQ 109 Dietilaminas Parede celular
Linezolida Oxazolidonas Síntese de proteínas
Sutezolida
AZD5847

Dooley KE. Curr Opin HIV AIDS, 2013

Bedaquilina

Furin J, Emerg Infect Dis, 2016

Horsburgh C R, N Engl J Med, 2015
 Bedaquilina
• Nota informativa MS 2015
• FDA - 2012
• Classificação: Agente antituberculose
• Inibe a ATP sintase (parede celular)
• Apresentação: comprimidos de 100mg
• Posologia:
• 400mg /dia - 2 semanas
• 200mg / dia - 3 x / semana - 22 semanas
 Bedaquilina

• Pacientes entre 18 e 65 anos com TB pulmonar

•TBXDR
• Recidiva de TBMR
• Falência para tratamento de TBMR
• Reações adversas - TBMR
 Bedaquilina

• Tratamento Diretamente Observado

• TGO / TGP / Bilirrubinas / ECG

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

• Uso concomitante com álcool

 Bedaquilina

• Hepatopatas

• Doença leve / Moderada / Severa

• TGO / TGP / Fosfatase alcalina / Bilirrubinas

• Descontinuar se:

* Aumento associado de bilirrubinas

* TGO / TGP > 8 vezes da normalidade

* TGO / TGP > 3 vezes da normalidade por mais do

que 3 semanas
 Bedaquilina

• Contra indicações

• Grávidas

• Cardiopatias severas

• HIV

• > 65 anos

• TB extrapulmonar
Efeitos colaterais
Interações medicamentosas
 TBXDR
Proposta para um futuro próximo
Grupo Drogas Número

1. Primeira linha Rifampicina, Isoniazida Todas as possíveis

Pirazinamida e Etambutol
2. Fluoroquinolonas Levofloxacino Somente 1
Moxifloxacino
3. Linesolida
Bedaquilina?
Delamanida?
4. Injetáveis Canamicina Somente 1
Amicacina
Capreomicina
5. Etionamida /Protionamida Até completar 4
Clofazimina
Carbapenêmicos?
6. Terizidona / Ciclosserina Até completar 4
PAS
Amoxa/Clavulanato

Caminero J A, Eur Respir J, 2015

Obrigado!!