SUMÁRIO

1. Introdução...................................................................... 3
2. Leucemia mieloide crônica (LMC)......................... 8
3. Leucemia mieloide aguda (LMA)........................15
4. Leucemia linfoide crônica (LLC)...........................22
5. Leucemia linfoide aguda (LLA) ...........................28
Referências bibliográficas .........................................33
LEUCEMIAS 3

1. INTRODUÇÃO deslocar para áreas distantes; como

Cânceres do sangue (leucemias e
linfomas, às vezes chamados de tu-
mores líquidos) são derivados de
células formadoras de sangue que
normalmente possuem a capacidade
de entrar na corrente sanguínea e se
resultado, são frequentemente consi-
deradas malignas.
O termo leucemia designa um con-
junto de cânceres que atingem as
células brancas do sangue, que são
produzidas pela medula óssea.

Osso compacto
Medula óssea

Linha
epifisial Osso compacto

Vasos sanguíneos

Figura 1. A medula óssea é um tecido líquido-gelatinoso que

preenche a cavidade interna de vários ossos e é responsável pela
produção de células que compõem o sangue (hemácias, leucócitos
e plaquetas). Fonte: saberatualizadonews.com/

As leucemias são doenças malig- HORA DA REVISÃO!

nas que se caracterizam pela que-
bra do equilíbrio da produção dos
elementos do sangue, causada pela
proliferação descontrolada de células.
Tendo isso em vista, é fundamental
conhecermos como esse processo
ocorre normalmente, a fim de enten-
dermos as alterações encontradas na
leucemia. Uma breve revisão do pro-
cesso de hematopoiese encontra-se
no box “Hora da Revisão”.
A hematopoiese é o processo pelo
qual são formadas as células do san-
gue. Envolve todos os fenômenos re-
lacionados à origem, multiplicação e
maturação das células precursoras das
células sanguíneas. No período pós-na-
tal, a medula óssea constitui o único
local de produção da porção celular do
sangue, isto é, de eritrócitos, leucóci-
tos e plaquetas. Apesar de essas três li-
nhagens celulares serem distintas umas
LEUCEMIAS 4

das outras, elas são oriundas de uma célula-mãe única, chamada cé-
lula pluripotente.
Na medula óssea, as células pluripotentes proliferam-se e podem ser
estimuladas tanto a autorrenovar-se quanto a dar origem a células
progenitoras diferenciadas. Essas células, que originam as distintas
linhagens de células sanguíneas, são chamadas de células compro-
metidas. Elas possuem um maior grau de diferenciação, sendo assim
unipotentes, isto é, capazes de originar apenas uma determinada li-
nhagem sanguínea.
As séries sanguíneas são constituídas pelos eritrócitos (também cha-
mados de hemácias ou células vermelhas), células granulocíticas,
monócitos, linfócitos, plasmócitos e plaquetas (ou trombócitos). Os
glóbulos vermelhos são basicamente responsáveis pelo transporte de
oxigênio. Os glóbulos brancos possuem função de defesa do organis-
mo. Por fim, as plaquetas são responsáveis pela coagulação sanguí-
nea, evitando hemorragias.
É importante estar atento ao fato de que os granulócitos, os monóci-
tos, os linfócitos e os plasmócitos recebem a denominação geral de
leucócitos, os glóbulos brancos do sangue. Além disso, vale lembrar
que as células granulocíticas, ou granulócitos, incluem os mastócitos,
neutrófilos, basófilos e eosinófilos.

Célula-tronco
pluripotente
Progenitor Progenitor
mieloide linfoide
Mieloblasto

Célula Linfócito
Eritrócito Mastócito
NK pequeno

Megacariócito

Linfócito T Linfócito B

Trombócitos Basófilo Neutrófilo Eosinófilo Monócito

Macrófago
Plasmócito
Figura 2. Processo de hematopoiese na medula óssea.
LEUCEMIAS 5

A leucemia, geralmente, é de origem das outras células que compõem o

desconhecida. Sua principal caracte-
rística é o acúmulo de células doentes
na medula óssea, que substituem as
células sanguíneas normais. Nessa
condição, uma célula que ainda não
atingiu a maturidade sofre uma mu-
tação genética que a transforma em
uma célula cancerosa ou leucêmica,
como pode ser chamada. Essa cé-
lula anormal, além de não funcionar
de maneira adequada, multiplica-se
mais rápido e morre menos do que as
células normais, fazendo com que as
células saudáveis da medula sejam
progressivamente substituídas.
Dessa forma, além de perderem a
função de defesa do organismo, os
leucócitos doentes produzidos des-
controladamente reduzem o espaço
na medula óssea para a fabricação
sangue. Adicionalmente, os glóbu-
los brancos não se desenvolvem por
completo e caem na corrente sanguí-
nea antes de estarem preparados,
não exercendo assim as suas funções
corretamente. Esses leucócitos anor-
mais que atingem a corrente sanguí-
nea podem também invadir outros
órgãos, tais como fígado, baço, linfo-
nodos, rins e cérebro.
Resumidamente, nas leucemias há
uma produção inadequada das cé-
lulas de defesa, o que predispõe o
organismo a infecções. Em adição, o
acúmulo de células anormais na me-
dula óssea prejudica a produção de
outros tipos celulares, predispondo
o indivíduo a anemia e hemorragias,
entre outros sintomas.

Neutrófilo Hemácias Células leucêmicas

Monócito

Plaquetas

Sangue normal Leucemia

Figura 3. O sangue normal contém células vermelhas, células brancas e plaquetas. Na leucemia, há produção exa-
gerada de leucócitos danificados, diminuindo assim a produção de hemácias e plaquetas. Essa proporção pode ser
observada no sangue dos pacientes.
LEUCEMIAS 6

As leucemias são classificadas de derivadas do precursor linfoide (célu-

acordo com o tipo de leucócitos que
afetam. Baseando-se nesse critério,
temos dois grandes grupos de leuce-
mias, separados segundo a linhagem
de células brancas acometida. Uma
leucemia é chamada linfocítica, lin-
foblástica ou linfoide quando atin-
ge as células linfoides, isto é, aquelas
las NK, linfócitos T, linfócitos B e plas-
mócitos). Quando uma leucemia é
classificada como mieloide ou mio-
loblástica, significa que as células al-
teradas são as mieloides, derivadas
do precursor mieloide (mastócitos,
basófilos, neutrófilos, eosinófilos e
monócitos).

Medula óssea Células-tronco

hematopoieticas

Célula Célula
precursora precursora
mieloide linfoide

Crescimento Crescimento
anormal de células anormal de células
brancas mieloides brancas linfoides
Figura 4. Em pacientes com leucemia, o crescimento celular ocorre descontroladamente e há um rápido aumento de
leucócitos anormais.

Além disso, as leucemias podem agudas observamos o rápido cresci-

também se apresentar de duas ou-
tras maneiras distintas, diferindo
agora em relação não mais ao tipo
celular acometido, mas sim quanto a
velocidade de reprodução celular e da
evolução da doença. Nas leucemias
mento de células imaturas, que não
desempenham seu papel como de-
veriam e que se multiplicam acele-
radamente. Nas leucemias crônicas
há um aumento de células maduras,
porém anormais. Elas se reproduzem
LEUCEMIAS 7

de forma um pouco mais lenta e po- a classificação discutida: leucemia

dem ter mantidas algumas de suas
funções.
Existem mais de 12 tipos de leuce-
mias, mas que podem ser agrupados
em quatro grupos primários, conforme
mieloide aguda (LMA), leucemia
mieloide crônica (LMC), leucemia
linfocítica aguda (LLA) e leucemia
linfocítica crônica (CLL). Eles serão
discutidos de forma mais detalhada
adiante.

CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS.

Leucemia Mieloide
Aguda (LMA)

Leucemia Linfoide Leucemia Mieloide

Leucemias
crônica (LLC) Crônica (LMC)

Leucemia Linfoide
Aguda (LLA)

No Brasil, atualmente a leucemia é homens e 3.145 de mulheres. Em

o 9º câncer mais comum entre os
homens e o 11º entre as mulheres.
Segundo o Atlas de Mortalidade por
Câncer de 2015, houve 6.837 mor-
tes por leucemias, sendo 3.692 de
2020, o Instituto Nacional de Cân-
cer (INCA) estima o surgimento de
10.810 novos casos, sendo dentre
eles de 5.920 do sexo masculino e
4.980 do sexo feminino.
LEUCEMIAS 8

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS LEUCEMIAS.

Cânceres que
atingem os leucócitos

Podem ser agudas

Origem desconhecida
ou crônicas

LEUCEMIAS

Podem ser mieloides Acúmulo de células

ou linfoides doentes na medula óssea

Prejuízo à produção e
Prejuízo ao sistema de
substituição das células
defesa do organismo
sanguíneas normais

2. LEUCEMIA MIELOIDE bem definida, conhecida como cro-

CRÔNICA (LMC)
A leucemia mieloide crônica é uma
doença clonal da célula progenitora
hematopoiética. Nessa doença, há
a multiplicação excessiva de células
precursoras da linhagem mieloide
sanguínea, sendo que a transfor-
mação maligna ocorre nas células
mais maduras.
O cromossomo Ph
Diferentemente dos outros tipos de
leucemias, em que a etiologia cos-
tuma ser desconhecida, nos pacien-
tes com LMC é possível identificar a
presença de uma mutação genética
mossomo Philadelphia (Ph). Trata-
-se de uma translocação entre os
cromossomos 9 e 22, nas localiza-
ções q34 e p11, representada por
t(9;22) (q34; p11). Essa fusão de
genes dá origem a um gene híbrido,
chamado BCR-ABL, que irá definir
a transcrição de uma proteína com
alta atividade de tirosina quinase.
Essa atividade enzimática está envol-
vida com a regulação da prolifera-
ção celular. Dessa forma, quando há
essa mutação genética, observamos
a alteração nessa regulação, fazen-
do com que as células se proliferem
desgovernadamente.
LEUCEMIAS
Figura 5. A translocação cromossômica e oncogenes associados na leucemia mieloide crônica. Fonte: Robbins e Co-
tran. Bases Patológicas das Doenças, 8. ed.
Epidemiologia
A ocorrência de LMC corresponde à
14% da ocorrência de todas as leu-
cemias. No Brasil, observa-se a inci-
dência de 1,6 casos a cada 100 mil
habitantes, por ano.
É uma doença que costuma acometer
adultos mais velhos, por volta dos
50 ou 60 anos, sendo apenas 4%
dos pacientes crianças. É observada
uma discreta predominância de casos
no sexo masculino.
O único fator de risco bem conheci-
do para o aparecimento da mutação
–cromossomo Ph –, e portanto, da
doença é a exposição à radiação
9
ionizante (raios X e gama). Normal-
mente ela é proveniente de procedi-
mentos médicos e o risco oferecido
depende da dose, da exposição e da
idade do paciente.
Quadro clínico
O quadro clínico da LMC é caracteri-
zado por uma hiperplasia mieloide
acompanhada de leucocitose, neutro-
filia e basofilia. É muito comum tam-
bém a presença de esplenomegalia,
observada em mais de 80% dos casos.
A história natural da doença é dividida
em três fases: fase crônica, fase ace-
lerada e crise blástica. A fase crônica
LEUCEMIAS
costuma ser pouco sintomática e ge-
ralmente tem duração de 3 a 5 anos.
Na fase acelerada, há o aparecimen-
to de mais sintomas e observa-se a
duração de alguns meses. Por fim, na
crise blástica a doença passa a se
comportar como uma leucemia agu-
da, porém com quadro clínico mais
grave do que o observado quando
a doença já tem início agudamente,
como é o caso da LMA. Essa fase é
considerada fatal e, algumas vezes,
pode ser alcançada sem que o pa-
ciente passe pela fase acelerada.
Na fase crônica, o paciente pode es-
tar assintomático ou apresentar pou-
cos sintomas. Quando os sintomas
se manifestam, eles costumam apa-
recer sob a forma de fadiga, perda
de peso, sudorese, febre e palidez,
devido à anemia associada. Além dis-
so, a maioria dos pacientes apresenta
esplenomegalia importante. A inten-
sidade dos sintomas está relacionada
ao grau de leucocitose no sangue pe-
riférico, observado no hemograma, e
à presença de organomegalias.
SE LIGA! A esplenomegalia é um sinal
encontrado em mais de 80% dos pa-
cientes com LMC. Ela geralmente cursa
com desconforto abdominal, além de
poder causar compressão das vísceras
ocas. Nestes casos, são observados dis-
túrbios digestivos, tais como um quadro
de plenitude pós-prandial. Em casos
mais graves, pode ocorrer até mesmo
infarto esplênico. Alguns pacientes tam-
bém podem apresentar hepatomegalia
discreta a moderada.
10
Na fase acelerada, observamos au-
mento da esplenomegalia e também
da basofilia e da quantidade de blas-
tos circulantes. Além disso, um fato
muito importante que é observado e
que marca a transição da fase crô-
nica para a fase acelerada é o sur-
gimento de resistência à terapêuti-
ca citorredutora, que é o tratamento
utilizado inicialmente, como veremos
à frente. Nessa fase, os pacientes
ainda podem estar assintomáticos ou
então começar a apresentar febre,
sudorese noturna, perda ponderal
e dores ósseas.
Na crise blástica, observamos blas-
tos maiores que 20% na medula ós-
sea ou no sangue periférico. Nesse
momento, é comum que o paciente
manifeste febre, sudorese noturna,
anorexia, perda ponderal acentuada
e dores ósseas. Além disso, há pio-
ra na esplenomegalia e pode haver
infiltração extramedular dos blastos,
podendo acometer a pele, linfonodos,
os ossos e o sistema nervoso central,
causando sintomas. Uma vez atingi-
da essa fase, a sobrevida sem trata-
mento adequado costuma ser de 3 a
6 meses.
Diagnóstico
Muitas vezes o diagnóstico da LMC é
feito em pacientes assintomáticos,
na fase crônica da doença, por meio
da realização de exames de rotina.
Nesses casos, costuma-se encontrar
LEUCEMIAS
no hemograma uma leucocitose com
presença de células em todas as fa-
ses de maturação.
O hemograma dos pacientes na fase
crônica da doença costuma mostrar
leucocitose, de normalmente 25.000
a 400.000 células por microlitro, po-
dendo ser maior em alguns casos.
O hemograma também descreve a
presença de todas as células do pro-
cesso da formação celular, ou seja,
há granulócitos em todas as fases
de maturação. Há um predomínio de
mielócitos e pode também haver uma
basofilia associada.
SE LIGA! Raramente, os pacientes po-
dem apresentar uma síndrome de hi-
perviscosidade. Isso ocorre quando o
número de leucócitos no sangue está
demasiadamente aumentado. Quando
presente, os pacientes podem sofrer de
priapismo, zumbido inespecífico e alte-
rações visuais.
Também na fase crônica, é comum
observar a existência de anemia
normocítica e normocrômica, assim
como na maioria das doenças hema-
tológicas malignas. As plaquetas po-
dem estar normais ou aumentadas.
Por fim, também há aumento da de-
sidrogenase láctica (DHL) e do ácido
úrico.
Quando realizado o mielograma
para confirmação do diagnósti-
co, observamos na medula óssea de
um paciente em fase crônica uma
11
hiperplasia granulocítica de morfo-
logia normal. Há presença de blastos,
porém menor que 10% (encontramos
mais de 20% de blastos na leucemia
mieloide aguda). Por fim, pode tam-
bém ser observada, em alguns casos,
uma monocitose absoluta.
Na fase acelerada, podemos encon-
trar no hemograma uma trombocito-
se, que pode evoluir para uma trom-
bocitopenia. Também pode haver
evolução da doença com um quadro
de mielofibrose. É importante lem-
brar que as células mudam conforme
o avanço da doença, havendo uma
evolução clonal genética.
Na crise blástica, encontramos no he-
mograma uma leucocitose neutrofí-
lica, com presença de células mieloi-
des em várias fases de maturação.
Também há, principalmente, basofilia.
Além disso, é necessário realizar tes-
tes citogenéticos para pesquisar a
presença do cromossomo Philadel-
phia que, além de ser um marcador da
doença, é um marcador prognóstico
da evolução do tratamento da doença.
Fora isso, pode ser feita a pesquisa do
gene BCR-ABL por meio de PCR.
Tratamento
Todos os pacientes diagnosticados
com LMC podem fazer uso de agen-
tes citostáticos, como a hidroxiureia
ou o bussulfano. Esse é um trata-
mento paliativo para a doença, uma
vez que proporciona apenas uma
LEUCEMIAS
resposta hematológica de melhora do
hemograma e diminuição de sinto-
mas, mas que não apresenta benefí-
cios para a sobrevida do paciente.
O alfa-interferon era a medicação
mais utilizada antigamente. Ele pro-
move uma remissão hematológica
completa em até 90% dos pacientes,
melhorando a LMC por um mecanis-
mo ainda desconhecido. Contudo, ele
deve ser aplicado por via subcutânea
e ocasiona frequentes efeitos cola-
terais e, por isso, atualmente é rara-
mente usado.
Dessa forma, as drogas de escolha mais
atuais para o tratamento da LMC são
os inibidores de tirosina-quinases.
Essas medicações agem justamente
onde a LMC causa mais problemas,
uma vez que a doença é caracterizada
pela multiplicação celular alterada por
uma proteína tirosina quinase, codifica-
da pelo gene BCR-ABL.
A medicação de primeira escolha é o
mesilato de imatinibe, um inibidor
específico da fosforilação da tirosina-
-quinase produzida pelo BCR-ABL.
Ele induz uma resposta hematológica
de maneira rápida e completa, sendo
o tratamento inicial de escolha para
LMC recém-diagnosticada. Como
efeitos colaterais, essa droga pode
ocasionar náuseas, diarreia, erupções
cutâneas, câimbras e alterações tran-
sitórias das transaminases.
Na fase crônica, o mesilato de iman-
tinibe é administrado por via oral, na
12
dose de 400mg/dia. Caso o paciente
esteja na fase acelerada da doença,
administra-se a dose de 600mg/dia,
sendo possível alcançar respostas em
25% dos casos, porém os resultados
são inferiores aos encontrados quan-
do a droga é utilizada em pacientes na
fase crônica. Por fim, se o paciente já
se encontra na fase blástica, a admi-
nistração do medicamento apresenta
somente resultados parciais e de cur-
ta duração. Nesse estágio, o medica-
mento costuma ser utilizado antes de
o paciente receber um transplante
de medula óssea, que será o que de
fato irá ajudar nessa fase.
SE LIGA! Para avaliarmos se um pa-
ciente está respondendo ao tratamento,
é de suma importância a avaliação das
respostas hematológica, citogenética e
molecular.
• Resposta hematológica completa:
menos de 10.000 leucócitos por mi-
crolitro, basófilos abaixo de 6%, au-
sência de mieloblastos, promielóci-
tos e mielócitos no sangue periférico,
plaquetas abaixo de 450.000 e baço
de tamanho normal.
• Resposta citogenética completa:
ausência do cromossomo Ph.
• Resposta menor: cromossomo Ph
entre 95% e 36% das células.
• Resposta maior: valores entre 35%
e 0.
• Resposta molecular completa:
quando não são mais encontrados
genes BCR-ABL na PCR.
• Resposta maior: redução de 0,1% do
valor inicial.
LEUCEMIAS 13

Caso o mesilato de imatinibe falhe,

temos outras opções de medicamen-
tos, chamadas de inibidores de tiro-
sina-quinase de 2ª geração. Entre
eles temos o desatinibe e o nilotini-
be. O desatinibe é utilizado pela via
oral, com administração de 100mg/
dia na fase crônica e de 140mg/dia
na fase avançada. Como efeitos co-
laterais, podemos observar retenção
de fluidos, derrame pleural, diarreia,
sangramentos, prolongamento do
intervalo QT e toxicidade hematoló-
gica. O nilotinibe é administrado por
via oral, em forma de comprimido de
400mg, que deve ser tomado de 12
em 12 horas, próximo às refeições.
Seus principais efeitos colaterais são
toxicidade hematológica, apareci-
mento de rash cutâneo, náuseas, pru-
rido, prolongamento do intervalo QT e
hiperglicemia.
SE LIGA! Critérios de falha de acordo
com o tempo de tratamento:
Se aos 3 meses de tratamento o pacien-
te não apresentar resposta hematológica
ou se o cromossomo Ph estiver presente
em mais de 95% das células, podemos
afirmar que o tratamento falhou. Aos 6
meses, há falha do tratamento se a avalia-
ção da PCR demonstrar mais de 10% do
gene BCR-ABL ou se o cromossomo Ph
se manifestar em mais de 35% das célu-
las. Quando o paciente já realiza tratamen-
to há um ano, ele não deve possuir o gene
BCR-ABL em mais de 1% e não deve ser
detectada a presença do cromossomo Ph.
Caso contrário, há falha de tratamento.
Além desses critérios, relacionados ao
tempo de tratamento, podemos dizer
que há falha se, a qualquer momento
a partir dos 3 meses, houver perda da
resposta hematológica. Isso porque, se
o tratamento estiver funcionando ade-
quadamente, um paciente que faz uso
de inibidores da tirosina quinase precisa
apresentar hemograma e baço normais.

Caso nenhum dos medicamentos fun-

cione, é necessário realizar o trans-
plante de medula óssea alogênico.
Esse é o método mais eficaz na indução
das remissões citogenética e molecular
completas, além de ser a única for-
ma curativa do tratamento da doença,
curando 70% dos pacientes. Entretan-
to, apesar disso, a realização do trans-
plante apresenta uma alta taxa de mor-
talidade, de cerca de 15 a 20%. Frente
a isso, a realização de transplantes é
reservada apenas aos pacientes que
apresentam falha no tratamento com
uso dos inibidores da tirosina quinase.
LEUCEMIAS 14

LMC

Acometimento das Transformação maligna

células mieloides nas células maduras

Presença do
cromossomo Ph Epidemiologia Fator de risco Quadro clínico Fase crônica Fase acelerada Fase blástica Tratamento

Hiperplasia
14% de todas Exposição à mieloide com Assintomática ou Duração de Comportamento de Agentes
Gene BCR-ABL as leucemias radiação ionizante leucocitose, oligossintomática alguns meses doença aguda citostáticos
neutrofilia e
basofilia

Inibidores de
Tirosina quinase
envolvida na Incidência de Duração de Resistência Fatal (sobrevida tirosina-quinase:
1,6 caso/100 mil Esplenomegalia à terapêutica de 3 a 6 meses mesilato de
regulação da habitantes/ano 3 a 5 anos citorredutora sem tratamento) imatinibe, desatinibe
proliferação celular
ou nilotinibe

Testes genéticos Febre, sudorese Pode haver

usados como Discreta Diagnóstico por noturna, perda infiltração Transplante de
predominância no medula óssea
marcadores do exames de rotina de peso e dores extramedular
sexo masculino alogênico
prognóstico ósseas de blastos

Acomete adultos Leucocitose com granulócitos Aumento da

Leucocitose
mais velhos (entre em todas as fases de maturação e quantidade de neutrofilica
50 e 60 anos) predomínio de mielócitos blastos circulantes

Anemia Trombocitose,
normocítica e trombocitopenia e
normocrômica mielofibrose

Plaquetas
normais ou
aumentadas
LEUCEMIAS 15

3. LEUCEMIA MIELOIDE 90% dos casos de leucemia. Pode

AGUDA (LMA)
As leucemias mieloides agudas são
um grupo heterogêneo de doenças
clonais, em que há proliferação anor-
mal de progenitores hematopoiéticos
da linhagem mieloide. Essas células
produzidas excessivamente, além de
se acumularem na medula óssea pre-
judicando a produção normal dos ou-
tros tipos celulares, podem se infiltrar
em outros tecidos, comprometendo
assim a função de alguns órgãos.
Por se tratar de uma leucemia aguda,
sabemos que as células alteradas
são ainda muito imaturas e, portan-
to, incapazes de realizarem a sua
função de defesa do organismo.
Epidemiologia
A LMA é o tipo leucêmico mais co-
mum do adulto, correspondendo a
acometer também crianças, repre-
sentando 15% das leucemias em
crianças menores de 10 anos.
No Brasil, tem-se uma estimativa de
incidência de 1,11 caso de LMA a
cada 100 mil habitantes.
Etiologia
A causa da LMA não é conhecida,
mas sabe-se de alguns fatores pre-
disponentes a uma chance mais ele-
vada do desenvolvimento da doença.
Entre eles, temos a exposição à ra-
diação ionizante e a derivados de
benzeno. A radiação ionizante a que
se pode ser exposto costuma ser pro-
veniente de procedimentos médicos,
sob a forma de raios X e raios gama.
Já os derivados de benzeno são en-
contrados na gasolina, além de serem
amplamente utilizados na indústria
química.

SAIBA MAIS!
A LMA é considerada um câncer ocupacional em virtude da exposição ao benzeno. Esse
agente é o componente principal do óleo leve; apesar do risco conhecido, existem muitas apli-
cações em impressão e litografia, pintura, borracha, limpeza a seco, adesivos e revestimentos
e detergentes; anteriormente utilizado amplamente como solvente e fumigante.

SAIBA MAIS!
A incidência de leucemia mieloide aguda é 1,3 a 2 vezes maior nos fumantes, provavelmente
por causa da exposição aos agentes carcinogênicos, como, por exemplo, o benzeno presente
no tabaco do cigarro.
LEUCEMIAS
Sabe-se que a LMA é resultado de
inúmeras alterações genéticas que
se relacionam de forma acumulati-
va. Quando as mutações acabam por
afetar genes que codificam fatores de
transcrição importantes para a he-
matopoiese, pode haver descontrole
desse processo, gerando uma LMA.
Quadro clínico
O quadro clínico da LMA incluirá sin-
tomas decorrentes da falência da
medula óssea em produzir os ele-
mentos sanguíneos. Assim, é comum
observar quadros típicos de anemia,
que incluem fadiga, palidez cutâ-
neo-mucosa e fraqueza. O paciente
também pode apresentar leucope-
nia, que faz com que haja predisposi-
ção a infecções e a quadros de febre,
tanto pela própria leucemia ou em
decorrência dos quadros infecciosos.
Por fim, os pacientes podem sofrer de
sangramentos, com a ocorrência de
hemorragias, epistaxe e o apareci-
mento de petéquias. Esses sintomas
se relacionam à gravidade da trom-
bocitopenia encontrada no pacien-
te. Além disso, os pacientes podem
apresentar quadro de coagulação
intravascular disseminado, sobre-
tudo aqueles que possuem o subtipo
M3 de LMA (leucemia promielocítica),
que será descrita à frente.
Pela infiltração de células anor-
mais em tecidos, podemos encon-
trar nos pacientes com LMA casos
16
de hepatomegalia, esplenomega-
lia, linfadenopatia, de hipertrofia
de gengiva e de dor óssea, além da
presença eventual de sarcomas gra-
nulocíticos (tumores extramedulares,
localizados em ossos, no periósteo,
em linfonodos, na pele e em tecidos
moles).
Alguns sintomas indicam o acome-
timento do sistema nervoso central.
Entre eles, podemos observar a ocor-
rência de cefaleia, de convulsões e
de alterações visuais.
Diagnóstico
Nos exames laboratoriais de um pa-
ciente com LMA, podemos encontrar
contagens hematológicas muito va-
riadas. Na maioria dos casos, cerca
de 50%, o paciente apresenta leu-
cocitose com frequente presença
de mieloblastos. Em adição, encon-
tra-se uma anemia normocítica e
normocrômica.
Além disso, pode haver alterações
da homeostasia, principalmente na
leucemia promielocítica (subtipo M3).
Nesses casos, há consumo de fato-
res plasmáticos (podendo resultar
em quadro de coagulação intravascu-
lar disseminada), aumento do tempo
nas provas de coagulação (TT, TP e
TTPa), hipofibrinogenemia, aumen-
to dos produtos de degradação da
fibrina e aumento de D-dímero.
LEUCEMIAS
No mielograma, encontra-se mais
de 20% de mieloblastos e diminui-
ção de células das outras linhagens
(menor número de hemácias, plaque-
tas e leucócitos normais sendo pro-
duzidos). Em alguns casos, há atipias
e displasias das células.
De forma simplificada, o diagnóstico
de LMA é dado quando é encontrado
mais de 20% de mieloblastos leu-
cêmicos no sangue periférico ou
Bastonetes de Auer
Figura 6. Bastonetes de Auer visualizados no citoplasma de mieloblastos.Fonte: www.pathologystudent.com/
where-do-you-see-auer-rods/
Outros métodos, mais modernos, uti-
lizados para a definição dos tipos de
leucemias mieloides agudas são a
imunofenotipagem e a citogenética.
A imunofenotipagem é um teste sen-
sível, que possibilita a determinação
do tipo e da origem celular, através de
marcadores. A citogenética é usada
não somente com fins diagnósticos,
17
no mielograma, A definição desses
blastos como blastos da LMA pode
ser feita de várias formas. Uma delas
é pela análise da morfologia celular
ao microscópio, método que depende
da análise de um examinador compe-
tente e que, portanto, está sujeito a
erro. Um achado patognomônico da
LMA é a visualização de Bastones de
Auer, vistos como pequenas linhas
dentro do citoplasma celular.
mas também como forma de defini-
ção de prognóstico. Por meio desta
técnica, a depender das alterações
celulares encontradas, é possível sa-
ber se a doença tende a evoluir de for-
ma mais ou menos agressiva e, com
essa informação, pode-se optar por
tratamentos diferenciados quando
a forma da doença é mais propensa
LEUCEMIAS
a recidivas ou quando costuma não
responder ao tratamento padrão.
Classificação
As leucemias mieloides agudas podem
ser classificadas pela FAB, a classifi-
cação Franco-Américo-Britânica, que
foi criada em 1976. Ela leva em conta
a morfologia celular, a histoquímica e a
imunofenotipagem, mas não incorpora
achados citogenéticos e moleculares.
Nessa classificação, as leucemias são
divididas em subtipos de M0 até M7:
• M0: Leucemia mieloide aguda
indiferenciada
• M1: Leucemia mieloide aguda com
maturação celular mínima
• M2: Leucemia mieloide aguda com
maturação
• M3: Leucemia promielocítica agu-
da (LPA)
• M4: Leucemia mielomonocítica
aguda (LMMA)
◊ M4 eos: Leucemia mielomo-
nocítica aguda com eosinofilia
• M5: Leucemia monocítica aguda
• M6: Leucemia eritroide aguda
• M7: Leucemia megacarioblástica
aguda
Em 2016, a OMS fez uma nova clas-
sificação, incluindo as alterações ci-
togenéticas e moleculares. Nessa
18
atualização, há divisão das leucemias
em sete categorias principais – lista-
das a seguir –, com subcategorias:
• Leucemia mieloide aguda com
anormalidades genéticas
• Leucemia mieloide aguda
com alterações relacionadas à
mielodisplasia
• Leucemia mieloide aguda relacio-
nada à quimioterapia ou radiotera-
pia prévia
• Leucemia mieloide aguda não
especificada
• Sarcoma mieloide ou sarcoma gra-
nulocítico ou cloroma
• Proliferações mieloides relaciona-
das com a síndrome de Down
• Leucemias agudas indiferenciadas
e bifenotípica
É importante conhecer as alterações
genéticas mais frequentes que in-
fluenciam as classificações. Entre elas
temos as mutações NPM1 e CEBPA,
as duplicações internas em Tandem
do gene FLT3, duplicações parciais
em Tandem do gene MLL e a hipe-
rextensão do gene BAALC.
Fatores prognósticos
As LMA são doenças multifatoriais,
isto é, tanto fatores ambientais quan-
to fatores genéticos influenciam no
seu desenvolvimento. Frente a isso,
LEUCEMIAS
diversos fatores precisam ser levados
em conta para a análise do provável
prognóstico de cada manifestação da
doença, além de serem importantes
no momento de escolha da melhor
terapêutica para cada caso.
Características do paciente, tais com
a sua condição de saúde, devem ser
levadas em conta na escolha do tra-
tamento, analisando, por exemplo, se
o paciente pode ser submetido a uma
quimioterapia ou a um transplante de
medula óssea. Características genéti-
cas na doença precisam também ser
analisadas, principalmente no que diz
respeito à resistência à terapia.
A idade avançada, acima de 60 anos,
é um fator de mau prognóstico. Ela
se relaciona de maneira inversa à so-
brevida global, isto é, quando maior a
idade, menor é o tempo de sobrevida
esperado para o paciente. Isso está
intimamente relacionado ao maior
número de comorbidades existentes
na velhice, além de mais mutações
terem sido acumuladas ao longo do
tempo de vida do paciente.
A baixa contagem de leucócitos ao
diagnóstico é um outro fator prog-
nóstico importante. Quanto maior é
o número de leucócitos acima do ní-
vel normal, pior é o prognóstico do
paciente. Em adição, o prognóstico
também é mais negativo quando a
doença evoluiu a partir de uma sín-
drome mielodisplásica preexistente
e quando o paciente já fez uso de te-
rapia citotóxica anteriormente.
19
Alteração cariotípica é um sinal de
mau prognóstico independente, isto é,
independentemente da existência de
outras comorbidades, da idade e das
condições de saúde do paciente, a pre-
sença de alterações do cariótipo é por si
só um mau sinal. A partir da análise do
cariótipo do paciente é possível prever
a sobrevida global, o risco de recaída e
a resposta ao tratamento, por exemplo:
frente a um cariótipo favorável, pode-se
definir que o paciente pode ser subme-
tido à quimioterapia, sabendo que em
60% dos casos a sobrevida global é de
5 anos e que há remissão completa da
doença em 90% das vezes. Por outro
lado, se o cariótipo for sugestivo de um
prognóstico adverso, recomenda-se o
transplante de medula óssea alogênico
frente à primeira remissão do pacien-
te e, mesmo assim, a sobrevida global
estimada atinge os 5 anos em apenas
12% dos casos.
Tratamento
O tratamento da LMA é feito pelo uso
de quimioterapias. Primeiramente,
é realizada a indução da remissão.
Essa etapa é feita em um ou dois ci-
clos de um esquema quimioterápico
chamado de 3+7, isto é, por 3 dias é
usado um agente antracíclico, se-
guido por 7 dias de uso de citarabina.
Posteriormente, é feita a etapa de
consolidação da remissão. Ela é
composta por 2 a 4 ciclos de citara-
bina em altas doses ou pelo trans-
plante de medula óssea alogênico
LEUCEMIAS
caso haja fatores de mau prognóstico,
falha na indução, fator de risco inter-
mediário ou cariótipo adverso.
É preciso cuidado em pacientes ido-
sos, uma vez que possuem mais
complicações clínicas e sofrem maio-
res efeitos da toxicidade do trata-
mento, Nesses casos, a fase de con-
solidação da remissão deve ser feita
com intensidade reduzida, a fim de
manter uma qualidade de vida para
o paciente. Também para os pacien-
tes idosos, a indicação de transplante
de medula óssea é controversa, uma
vez que os resultados para esse gru-
po são inferiores aos observados nos
mais jovens.
Leucemia promielocítica aguda
(LPA)
A leucemia promielocítica aguda,
subtipo M3, é o subtipo mais curá-
vel das leucemias mieloides agudas.
Nesse tipo da doença é marcado pela
presença do gene PML-RARα, for-
mado pela translocação entre os cro-
mossomos 5 e 17.
Para a LPA, há a possibilidade de uti-
lização de duas drogas específicas:
o ácido all-trans retinóico (ATRA)
e o trióxido arsênico (ATO). Esses
medicamentos agem promovendo
a diferenciação dos mieloblastos em
células mieloides maduras. Dessa
forma, as células imaturas responsá-
veis pela doença voltam a se compor-
tar de forma normal.
20
Para o tratamento, portanto, é ne-
cessário iniciar o uso do ATRA no
momento da suspeita diagnóstica
mesmo que ainda não haja confirma-
ção, pois essa medida se mostrou re-
lacionada a uma melhora de prognós-
tico. Além disso, é necessário prover
suporte hemoterápido, dado que es-
ses pacientes apresentam disfunções
de coagulação. A quimioterapia para
esses casos é feita com a daunorru-
bicina ou com a idarrubicina nos dias
2, 4, 6 e 8 do tratamento. É esperada
uma remissão hematológica em 30
dias com o uso dessas medicações.
A seguir, há também fase de consoli-
dação e uma manutenção, feitas com
a associação do ATRA com a mer-
captopurina e o metotrexato. Além
disso, pode-se monitorar a respos-
ta molecular pela realização de PCR
para pesquisa do gene PML-RARα.
Como efeito colateral do ATRA, pode
ocorrer uma síndrome de diferen-
ciação ou síndrome retinoide em 6 a
27% dos casos. Isso leva o paciente
a um quadro de leucocitose, febre, in-
filtração pulmonar, aumento de peso
por retenção hídrica, falência renal,
dispneia, hipotensão, efusão pleural
e efusão pericárdica. Quando esses
sintomas começam a aparecer, a con-
duta adequada é a suspensão do me-
dicamento até a melhora, introdução
de corticoides (dexametasona, 10mg,
2 vezes/dia) e então avaliar a retoma-
da ou não do uso do medicamento,
lembrando que ele é muito importan-
te para os pacientes com LPA.
LEUCEMIAS 21

LMA

Grupo heterogêneo Acometimento das células

de doenças mieloides imaturas

Fatores
Epidemiologia Fatores de risco Quadro clínico Diagnóstico Classificação Tratamento
prognósticos

Indução da
É o tipo Exposição à Leucopenia e Leucocitose com Condição de saúde remissão: agente
leucêmico mais radiação predisposição a presença de Classificação Nova classificação do paciente antracíclico +
comum no adulto ionizante infecções mieloblastos FAB da OMS citarabina

Características
genéticas da Consolidação
90% dos casos Exposição a Anemia: fadiga, Anemia Divisão em da remissão:
derivados de normocítica e doença
de leucemia palidez e fraqueza 7 categorias citarabina em
benzeno normocrômica De M0 a M7 principais e altas doses ou
subcategorias transplante de
medula óssea
Idade
Representa 15% É o resultado Hemorragias, Mais de 20%
das leucemias em cumulativo de mieloblastos Considera Incorpora
epistaxe e aspectos
crianças menores de alterações e diminuição de parâmetros
de 10 anos genéticas petéquias outras linhagens morfológicos, de citogenéticos e Contagem de
histoquímica e de moleculares
imunofenotipagem leucócitos ao
diagnóstico
Incidência de Hepatomegalia,
1,11 caso/100 mil esplenomegalia e Bastonetes
habitantes linfadenopatia de Auer
Evolução a partir
de síndrome
mielodisplásica
Hipertrofia de
gengiva, dor Testes de
imunofenotipagem
óssea e sarcomas e citogenética Uso anterior de
granulocíticos terapia citotóxica

Sintomas de
acometimento
do SNC: cefaleia, Alterações
convulsões e cariotípicas
alterações visuais
LEUCEMIAS
4. LEUCEMIA LINFOIDE
CRÔNICA (LLC)
A LLC tem origem nas células linfoi-
des maduras, que passam a se multi-
plicar descontroladamente. Essas cé-
lulas linfoides alteradas em excesso
ocupam a medula óssea, prejudican-
do a produção de tipos celulares nor-
mais e, além disso, podem se infiltrar
em órgãos linfoides, como o baço e os
linfonodos.
Epidemiologia
A LLC é a mais comum dentre as
doenças linfoproliferativas crôni-
cas. Ela corresponde a 30% dos ca-
sos de leucemias. Anualmente, a in-
cidência é de 2 a 6 casos a cada
100 mil habitantes, sendo que a in-
cidência é mais alta quando maior a
faixa etária analisada.
Costuma acometer pacientes idosos,
por volta da faixa etária dos 65 anos,
sendo que somente 10% dos casos
são de pacientes com menos de 50
anos. A doença é mais prevalente no
sexo masculino, em uma proporção
de dois homens afetados a cada pa-
ciente mulher.
Apesar da etiologia da doença ser
desconhecida, supõe-se, pela obser-
vação de casos familiares de LLC, que
exista algum tipo de predisposição
genética para o seu desenvolvimen-
to. Além disso, é sabido que a expo-
sição a agentes químicos e derivados
22
do petróleo, como o benzeno e seus
derivados, é um fator de risco para o
desenvolvimento da doença.
Quadro clínico
A maioria dos pacientes com LLC é
totalmente assintomática, sendo a
doença eventualmente descoberta
em exames de rotina, por achado de
linfocitose importante em hemogra-
ma de rotina, o que leva a uma inves-
tigação mais apurada.
Quando o paciente apresenta sinto-
mas, os mais comuns de serem en-
contrados são: linfadenopatia gene-
ralizada, perda de peso e queixas
de cansaço decorrente de anemia.
A linfadenopatia caracteriza-se pela
presença de pequenos linfonodos
palpáveis (em alguns casos podem
ser maiores), de consistência fibro-
elástica, móveis e indolores, sem si-
nais flogísticos.
A presença de hepatomegalia é ob-
servada em cerca de 50% dos pa-
cientes, assim como esplenomegalia
não volumosa, isto é, o baço encon-
tra-se apenas discretamente aumen-
tado. Pode haver também infiltração
leucêmica em outros órgãos, como
nas tonsilas, nas meninges e na pele.
Os pacientes com LLC cursam com
anemia, porém raramente de grande
intensidade. Pode haver quadro de
surgimento de petéquias e equimo-
ses devido à plaquetopenia, apesar
LEUCEMIAS 23

de ser um cenário mais raro. Por fim, provocado pela produção de linfócitos
as infecções bacterianas, como anormais e à neutropenia frequente-
pneumonias, são frequentes de- mente observada.
vido ao desequilíbrio da imunidade

SAIBA MAIS!
Em 3 a 15% dos casos, os pacientes com LLC evoluem com o desenvolvimento de Síndrome
de Richter, na qual observa-se a evolução da doença para um linfoma difuso de grandes cé-
lulas B, o que apresenta prognóstico muito ruim. Desconfia-se de Síndrome de Richter quan-
do um paciente com LLC começa a apresentar febre, emagrecimento, sudorese principalmen-
te noturna, aumento da linfadenopatia, anemia sintomática, trombocitopenia (surgimento ou
agravamento da preexistente) e gamopatia monoclonal.

Os pacientes com LLC frequente- células presentes no sangue perifé-

mente apresentam quadros autoimu-
nes associados. Cerca de 10 a 25%
cursam com anemia hemolítica au-
toimune, 2% estão associados a
quadros de trombocitopenia imune,
60% dos pacientes apresentam hi-
pogamaglobulinemia e em 5% dos
casos há hipergamaglobulinemia
monoclonal.
Diagnóstico
No hemograma de um paciente com
LLC encontramos linfocitose per-
sistente, com mais de 5.000 células
por microlitro por mais de três meses
(exclui-se a possibilidade de quadro
infeccioso). Além disso, aproximada-
mente 20% dos pacientes também
apresentam quadro de anemia ou de
trombocitopenia.
O diagnóstico é feito pela análise das
características morfológicas das
rico e pela realização de mielograma,
para análise das células em esfregaço
da medula óssea. Em alguns casos,
pode ser necessária a análise histo-
lógica da medula óssea, dos gânglios
linfáticos ou do baço. Além disso, po-
de-se fazer a complementação do
diagnóstico com estudos citogenéti-
cos e de biologia molecular que, além
da função diagnóstica, auxiliam na
definição do prognóstico da doença.
Para a definição do diagnóstico de
LLC são verificados alguns critérios.
O paciente deve possuir leucocito-
se acima de 5.000 linfócitos B por
microlitro, deve haver predomínio
de linfócitos pequenos e maduros
e a imunofenotipagem deve ser ca-
racterística de LLC. Em alguns casos,
quando é realizado o mielograma, de-
ve-se encontrar infiltração de medula
óssea por linfócitos maduros maior
que 30%.
LEUCEMIAS
Em 80% dos pacientes com LLC es-
tão presentes anormalidades citoge-
néticas. Para avaliá-las, realiza-se um
exame chamado FISH. Nele, pode-
mos encontrar a deleção do 13q em
50% dos pacientes, a deleção do 11q
em 23%, a trissomia do cromossomo
12 em 20%, a deleção do 17p em
14% e o 14q32 em 28% dos casos.
Estadiamento
Para realizar o estadiamento da do-
ença, leva-se em conta característi-
cas clínicas e hematológicas. Existem
dois sistemas principais que são utili-
zados para a classificação: o sistema
de Rai e o sistema de Binet.
O sistema de Rai, desenvolvido em
1975, divide o estadiamento em 5
categorias, de 0 a 4:
• Estágio 0: Observa-se linfocitose
no sangue e medula óssea com
40% ou mais de células infiltradas.
Há sobrevida mediana de mais de
150 meses.
• Estágio I: Há linfocitose com lin-
fadenopatia localizada ou genera-
lizada. A sobrevida mediana é de
aproximadamente 101 meses.
• Estágio II: Além da linfocitose, há
esplenomegalia e/ou hepatomega-
lia. A sobrevida costuma ser de 71
meses.
• Estágio III: Há linfocitose e ane-
mia (hemoglobina abaixo de 11g/
24
dL independentemente do sexo).
Sobrevida de 19 meses.
• Estágio IV: Há linfocitose com
trombocitopenia. A sobrevida me-
diana também é de 19 meses.
• Em 1987 a classificação de Rai foi
modificada, dividindo os estágios
em três níveis de risco:
• Risco baixo: Quando há somente
linfocitose no sangue e na medu-
la óssea. A sobrevida é de mais de
10 anos.
• Risco intermediário: A linfocitose
é acompanhada por linfadenome-
galia e por esplenomegalia, com
ou sem hepatomegalia. A sobrevi-
da mediana é de aproximadamen-
te 7 anos.
• Risco alto: Há linfocitose, anemia
e trombocitopenia. A sobrevida
costuma ser de 2 anos.
• O estadiamento de Binet, criado
em 1981, divide as categorias em
três estágios, A, B e C:
• Estágio A: Quando o paciente
possui menos de 3 áreas de en-
volvimento linfoide, na ausência
de anemia ou trombocitopenia. A
sobrevida mediana costuma ser
maior de 10 anos.
• Estágio B: Quando há 3 ou mais
áreas de envolvimento linfoide,
porém na ausência de anemia ou
trombocitopenia. A sobrevida é de
aproximadamente 7 anos.
LEUCEMIAS
• Estágio C: Quando os níveis de
hemoglobina estão menores que
10g/dL ou as plaquetas estão
abaixo de 100.000 por microlitro.
A sobrevida mediana é de 2 anos.
Fatores prognósticos
O prognóstico da LLC pode ser dividi-
do em dois principais grupos: pacien-
tes de baixo risco, quando a sobre-
vida mediana é maior que 15 anos,
Estadio clínico
Contagem de linfócitos ao
diagnóstico
Infiltração leucêmica na medula
óssea
Morfologia dos linfócitos
Tempo de duplicação dos
linfócitos
Marcadores séricos (B2-M, CD23,
DHL)
Citogenética
Mutação IgV
Presença de CD38
Presença do ZAP-70
Tabela 1. Critérios de classificação de prognóstico na LLC.
Tratamento
A LLC é uma doença incurável por
quimioterapia, dessa forma, na maio-
ria das vezes esse tratamento será
realizado como forma de suporte.
Para curar a doença, é necessária a
25
e paciente de alto risco, nos casos
em que a sobrevida costuma ser
menor que 5 anos. Vários são os cri-
térios utilizados para esta definição do
prognóstico, tais como o estadiamen-
to, a contagem de linfócitos, o grau
de infiltração na medula e morfologia
celular, entre outros. Esses critérios
e a classificação do prognóstico com
base neles estão na tabela a seguir:
BAIXO RISCO ALTO RISCO
(>15 ANOS) (<5 ANOS)
A, 0 ou I B, C, II, III ou IV
Baixa (dentro do limite de Alta (acima do limite de
normalidade) normalidade)
Baixa Difusa
Típica Atípica
Maior que 12 meses Menor ou igual a 12 meses
Normal Elevados
Deleção 17p, deleção 11q ou tris-
Normal ou deleção do 13q
somia do cromossomo 12
Mutado Não mutado
< 30% > 30%
< 20% > 20%
realização de transplante de medu-
la óssea alogênico, porém esse é um
procedimento de alta mortalidade.
Em pacientes no estadiamento A,
RAI 0 ou então com prognóstico de
baixo risco realiza-se, inicialmente,
LEUCEMIAS
um período de observação clínica.
O paciente deve ser acompanha-
do, com realização de hemogramas
e exames laboratoriais gerais, por 3
a 6 meses. Nesse período, deve-se
avaliar se a doença é estável ou se há
piora progressiva do quadro. Se a do-
ença permanecer estável nesse perí-
odo, não se deve realizar tratamentos,
mas apenas continuar monitorando o
paciente. Caso seja observada piora,
inicia-se então o tratamento.
Entre os pacientes de estadiamen-
to intermediário, isto é, RAI I ou II ou
Binet B, cerca de 1/3 possui doença
estável. Nesses casos, também vale
a conduta de observação e acom-
panhamento, sem nenhuma tera-
pêutica. Em 2/3 desses pacientes, há
progressão da doença nos primeiros
2 anos, sendo observado rápido au-
mento de gânglios, do baço ou dos
linfócitos. Nessas situações, opta-se
pelo tratamento a fim de melhorar a
qualidade de vida do paciente.
Nos pacientes de Binet C, RAI III ou IV
ou que possuem fatores prognósticos
de alto risco, é sempre necessário o
tratamento. Ele consiste na realização
de quimioterapia, em 6 ciclos, com três
drogas: fludarabina, cliclofosfamida
26
e rituximabe. Em 95% dos casos há
resposta global e remissão completa
em 52% dos pacientes.
Contudo, antes de iniciar o tratamen-
to, é necessário avaliar as condições
clínicas do paciente. Muitas vezes,
os pacientes mais idosos não aguen-
tam esse esquema de quimioterapia.
Nesses casos, esses pacientes mais
frágeis podem receber um tratamen-
to com intensidade reduzida, com
administração de clorambucil, as-
sociado ou não ao rituximabe. Caso
o paciente possua muitas comorbi-
dades e não houver condições de se
realizar quimioterapia, são instituídos
os cuidados paliativos.
A não ser que seja realizado trans-
plante, a recaída da doença é muitas
vezes inevitável. Se a remissão tiver
sido prolongada, ou seja, o paciente
ficou mais de dois anos sem neces-
sitar de tratamento, a terapia feita ini-
cialmente pode ser repetida. Caso a
remissão tenha sido curta, é melhor
optar pelo uso de outras drogas, além
de considerar a realização de trans-
plante de medula óssea não-mie-
loablativo, isto é, um transplante em
que não há a destruição completa da
medula óssea do paciente.
LEUCEMIAS 27

LLC

Acometimento das células linfoides maduras

Fatores Fatores
Epidemiologia de risco Quadro clínico Diagnóstico Estadiamento prognósticos Tratamento

Corresponde Supõe-se a Leva-se

Na maioria Linfocitose em conta Estadiamento Quando há
a 30% dos existência de persistente, Estadiamento
casos de predisposição das vezes, é características Estadiamento Estadiamento Binet C, RAI remissão curta,
assintomático acima de A, RAI 0 ou intermediário III ou IV ou considerar
leucemias genética clínicas e (RAI I ou II ou
5.000 hematológicas baixo risco prognóstico de transplante
Binet B) alto risco de medula
É a mais Linfadenopatia óssea não-
comum dentre Exposição
a agentes generalizada, Predomínio Contagem de mieloablativo
as doenças perda de peso linfócitos Quimioterapia
linfoproliferativas químicos de linfócitos Sistema Período de Em 1/3 dos
e cansaço pequenos e de Rai com
crônicas observação casos, segue- fludarabina,
maduros clínica (3 a 6 se o protocolo ciclofosfamida
Hepatomegalia meses) de observação e rituximabe
Incidência de 2 Exposição a Grau de
derivados do e espleno- infiltração na
a 6 casos/100 megalia não Análise das
mil habitantes, benzeno características medula
volumosa Sistema de Quando
aumentando morfológicas Se a doença
das células Rai modificado há rápido
conforma a estiver estável,
faixa etária Pode haver sanguíneas aumento de
infiltração Morfologia não tratar linfonodos,
leucêmica em celular baço ou
outros órgãos linfócitos, tratar
Acomete
pacientes Mielograma Sistema Se a doença
idosos, na faixa com esfregaço de Binet estiver
dos 65 anos Anemia, Tempo de progredindo,
petéquias e duplicação inicia-se a
equimoses dos linfócitos quimioterapia
Análise
Apenas 10% histológica
dos casos são da medula,
de menores de Infecções Marcadores
bacterianas do baço e de
50 anos linfonodos séricos
frequentes

Proporção de Estudos
dois homens Quadros citogenéticos
afetados a cada autoimunes e de biologia Citogenética
mulher doente associados molecular
LEUCEMIAS
5. LEUCEMIA LINFOIDE
AGUDA (LLA)
A leucemia linfoide aguda é uma do-
ença que decorre da proliferação clo-
nal de precursores linfoides anormais
na medula óssea. Sua etiologia é des-
conhecida, apesar de haver suspeitas
de que fatores genéticos influenciam
no seu desenvolvimento.
Na LLA, são os linfoblastos (células
muito jovens da linhagem linfoide)
que param de funcionar corretamen-
te e começam a multiplicar-se des-
controladamente na medula óssea. A
evolução da doença ocorre de manei-
ra bastante rápida.
Epidemiologia
Diferentemente dos outros tipos de
leucemias, a LLA afeta principal-
mente crianças, sendo a doença
maligna mais comum na infância.
Apesar disso, ela pode também aco-
meter adultos, principalmente entre
os 25 e 37 anos de idade, sendo que
nesse grupo, o prognóstico da doen-
ça é pior em relação ao acometimento
pediátrico. No Brasil, a LLA tem inci-
dência de 6,5 casos a cada um milhão
de pessoas, por ano.
Quadro clínico
O quadro clínico é aquele observado
em situações de supressão da medu-
la óssea, dessa vez, pela infiltração
28
pelas células leucêmicas. Os pacien-
tes possuirão anemia, apresentando
palidez, fraqueza e cansaço, e po-
dem apresentar hemorragias, princi-
palmente na pele e em mucosas. Em
1/3 dos casos, há febre e sudorese
noturna, associados ao não a quadro
infeccioso.
Além disso, os pacientes, sobretu-
do crianças, apresentam quadro de
artralgia e dores ósseas, devido à
distensão do periósteo sob a ação
do infiltrado leucêmica. Em decor-
rência de infiltração ou de hemorra-
gias no sistema nervoso central, o
paciente pode ter confusão mental,
cefaleia e compressão de nervos cra-
nianos, sobretudo dos pares VI e VII.
Esses sintomas também podem ser
decorrentes da presença exagerada
de blastos na circulação, chamada de
síndrome de leucostase.
Fora isso, podemos observar ade-
nomegalias (presentes em 49% dos
casos), hepatomegalia (em 35% das
vezes), esplenomegalia (44%), pre-
sença de massa mediastinal, normal-
mente associada à proliferação de
células T (15%) e leucemia testicular
(em 0,3% dos pacientes).
Diagnóstico
No hemograma desses pacientes,
normalmente encontramos leuco-
citose com presença de blastos.
Contudo, em alguns pacientes ob-
servamos leucopenia, isto é, ausência
LEUCEMIAS
de blastos na circulação, estando as
células leucêmicas somente na me-
dula óssea e o hemograma indica
pancitopenia.
Quando realizado o mielograma, ob-
serva-se a presença de mais de 20%
de blastos. Faz-se também a fenoti-
pagem e a citogenética do material
de medula óssea coletado para a de-
finição do diagnóstico.
Classificação
A LLA é classificada de acordo com a
morfologia das células leucêmicas,
além da fenotipagem e da citoge-
nética. A classificação da doença é
indicativa de fatores prognósticos e
também ajuda na detecção de reca-
ídas precoces.
Antigamente, era utilizada a classi-
ficação Franco-Américo-Britânica
(FAB), que levava em conta apenas
características morfológicas. Atual-
mente, utiliza-se também os parâ-
metros de citogenética e imunofeno-
tipagem. Pela imunofenotipagem, é
possível identificar o tipo de linfócito
afetado, B ou T, através dos marca-
dores celulares, e também o estágio
de maturação em que as células se
encontram, informação muito impor-
tante da definição do prognóstico do
paciente.
Pela citogenética, identifica-se alte-
rações genéticas presentes espe-
cificamente nas células alteradas, o
29
que também auxilia no prognóstico.
Na LLA, anormalidades cromossômi-
cas são encontradas em 60 a 80%
dos adultos e em cerca de 90% das
crianças.
SE LIGA! Em alguns casos da doença
o paciente pode apresentar, assim como
na LMC, a translocação entre os cro-
mossomos 9 e 22, conhecida como cro-
mossomo Philadelphia (Ph+). Ela é mais
comum nos adultos, estando presente
em 15 a 30% dos casos.
A presença do gene BCR-ABL é um si-
nal citogenético indicativo de prognós-
tico desfavorável. Apesar disso, nessas
situações, pode ser utilizada a terapia-
-alvo para o tratamento, por meio dos
inibidores da tirosina quinase.
Fatores prognósticos
A idade avançada, superior aos 60
anos, é um fator de mau prognóstico,
sendo que quanto maior a faixa etá-
ria, pior é o prognóstico. No outro ex-
tremo, pacientes menores de um ano
também possuem prognóstico pior.
Outro fator indicativo de prognóstico
ruim é o achado de leucócitos acima
de 30.000 por microlitro ao momento
do diagnóstico.
Outros fatores analisados são: tem-
po até remissão completa, linha-
gem, cariótipo e envolvimento do
sistema nervoso central. Estão en-
tre o grupo de maior risco os pacien-
tes que demoram mais de um ciclo
de quimioterapia ou mais de quatro
semanas para atingir o estado de
LEUCEMIAS
remissão completa da doença, os
pacientes que têm alteradas células
pré-B, células T maduras ou células
de linhagem precoce, pacientes com
o cromossomo Philadelphia e aqueles
que apresentam sintomas de envolvi-
mento do sistema nervoso central ao
diagnóstico.
Por fim, se o paciente apresentar do-
ença residual mínima persistente te-
mos também um prognóstico pior. A
doença residual mínima é pesquisada
logo após o fim da quimioterapia, ou
mesmo no meio dela, pela realização
do mielograma para testes de imu-
nofenotipagem e/ou análise mole-
cular por PCR. Nesses testes, serão
buscados marcadores definidos ao
diagnóstico para detectar a presen-
ça do clone neoplásico. É um método
de alta sensibilidade que possibilita
a detecção precoce de recidivas ou
mesmo do risco de recidivas.
Tratamento
O primeiro objetivo do tratamento
será a eliminação do clone leucêmi-
co, levando assim à cura do pacien-
te. É sabido que nos adultos, tem-se
resultados inferiores aos observados
em crianças, havendo remissão com-
pleta de 70 a 90% dos casos, porém
com melhora da sobrevida a longo
prazo observada somente em 25 a
30
50% das vezes, devido ao maior nú-
mero de recaídas.
O tratamento inclui a prevenção de
lise tumoral (síndrome composta por
hiperuricemia, hiperpotassemia, hi-
perfosfatemia e hipocalcemia), atra-
vés do uso de quimioterápicos. É fei-
to o uso de alopurinol, em doses de
200 a 300mg por metro quadrado
de área corpórea do paciente. Além
disso, deve ser feita a hidratação do
paciente, a fim de manter a diurese a
100mL por hora.
Além disso, será fornecido supor-
te hemodinâmico ao paciente. Se há
trombocitopenia, com sangramentos
ou plaquetas abaixo de 20.000 por
microlitro, deve ser feita a transfusão
de plaquetas. Quando o paciente está
com anemia, é importante manter o
hematócrito próximo a 30%.
Fora isso, faz parte do tratamento
a prevenção de infecções, uma vez
que o sistema imune do paciente en-
contra-se duplamente comprometi-
do, tanto pela leucemia quanto pela
quimioterapia, o que irá induzir uma
neutropenia. Portanto, é feito o uso
profilático de antibióticos, tais como
sulfametoxazol-trimetopima e le-
vofloxacina. Podem ser usados tam-
bém o fluconazol, em casos de infec-
ções fúngicas e antivirais.
LEUCEMIAS
SE LIGA! Quando o paciente apresenta
febre durante a realização da quimiote-
rapia, deve-se considerar a existência
de um quadro infeccioso que está ge-
rando uma leucopenia febril. Dessa for-
ma, quando há febre, deve ser colhido
material para a realização de culturas
e deve ser iniciada a antibioticoterapia
de amplo espectro até que os resulta-
dos sejam confirmados, para que então
a antibioticoterapia seja feita de forma
orientada.
A quimioterapia é feita em fase de
indução de resposta, de profilaxia do
sistema nervoso central (SNC) e de
consolidação e manutenção. A remis-
são é atingida na maioria dos casos,
porém nos adultos costuma durar
apenas de 15 a 32 meses. Após o
terceiro ano, somente 30 a 45% dos
pacientes costumam manter a remis-
são. Há diversas opções de protoco-
los quimioterápicos a serem seguidos,
que utilizam drogas semelhantes.
Na fase de indução, utiliza-se pred-
nisona, vincristina e antraciclina. Al-
guns protocolos adicionam também
a asparaginase e alguns preconizam
a realização de uma intensificação
precoce, com o uso de ciclofosfamida,
metotrexato e arabinosídeo-C. Poste-
riormente, é feita a consolidação pós-
-remissão, que pode ser com ou sem
a realização de transplante de medula
óssea, a depender do prognóstico do
31
paciente. Normalmente são utilizadas
as mesmas drogas administradas na
fase de indução.
A profilaxia do SNC é necessária
uma vez que ele muitas vezes não é
atingido pelas drogas, devido à bar-
reira hemato-encefálica. Dessa for-
ma, o SNC pode se constituir como
um local de abrigo para os blastos
leucêmicos, havendo recaídas mais
rápidas quando essa fase de profila-
xia não é realizada. Ela pode ser feita
por meio de radioterapia, de quimio-
terapia intratecal (injeção do medica-
mento no líquor) ou por altas doses
de quimioterapia sistêmica.
A manutenção do tratamento va-
ria conforma o subtipo de LLA, mas
costuma ter duração média de 2 ou
3 anos. Os resultados finais dos di-
ferentes protocolos que podem ser
adotados são similares.
Pacientes que tiveram recaídas ou
que foram refratários ao tratamento
possuem um prognóstico ruim. Me-
nos de 50% dos pacientes atingem
novamente uma remissão comple-
ta da doença, sempre havendo uma
doença residual mínima mesmo após
novos tratamentos. Nesses casos, a
realização de transplante de medula
óssea alogênico apresenta resulta-
dos melhores do que a utilização de
novas quimioterapias.
LEUCEMIAS 32

LLA

Acometimento das células linfoides imaturas

Epidemiologia Quadro clínico Diagnóstico Classificação Fatores Tratamento

prognósticos

Afeta Sintomas Leucocitose

decorrentes Inclui hidratação,
principalmente com presença Leva em conta a Idade Resultados são suporte
crianças da supressão de blastos morfologia celular, melhores em
da medula crianças do que hemodinâmico Quimioterapia
a fenotipagem e a e prevenção de
óssea: anemia, citogenética em adultos
hemorragias e infecções
Doença maligna infecções Mielograma Contagem de
mais comum da demonstrando leucócitos ao
infância blastos > 20% diagnóstico Fase de indução de
É indicativa
Artralgia e dos fatores resposta: prednisona,
dores ósseas prognósticos e vincristina e antraciclina
Também pode Fenotipagem e
acometer adultos, citogenética em ajuda na detecção Tempo
precoce de até remissão
principalmente amostra de completa
entre 25 e 37 anos Confusão medula óssea recaídas Consolidação pós-remissão:
mental, cefaleia drogas utilizadas na fase de
Incidência de e compressão de indução + pode ou não incluir
6,5 casos a cada nervos cranianos transplante de medula óssea
A fenotipagem Linhagem celular
um milhão de indica o tipo de
pessoas/ano linfócitos afetados Profilaxia do SNC:
Adenomegalia, e o estágio de radioterapia, quimioterapia
hepatomegalia e maturação celular intratecal ou quimioterapia
esplenomegalia sistêmica em altas doses
Cariótipo

A citogenética
Presença identifica alterações
genéticas, pre- Manutenção do tratamento
de massa Envolvimento
mediastinal sentes em 90%
das crianças do SNC

Em casos de recaídas,
Leucemia Presença de opta-se pelo transplante
testicular doença residual de medula óssea
mínima persistente
LEUCEMIAS 33

REFERÊNCIAS
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