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Anatomia e Fisiologia
da Superfície Ocular
Kazuo Tsubota, Scheffer CG Tseng, and Michael L. Nordlund
Introdução
A superfície ocular anatômica é composta pela mucosa que reveste
o globo e as superfícies palpebrais, o limbo cor neoescleral, o
epitélio da córnea e a lágrima.
filme. A superfície ocular anatômica, no entanto, é dependente de
estruturas adjacentes, como as lamelas anteriores
das pálpebras, as pestanas e o sistema lacrimal para o
funcionamento normal. O papel da superfície ocular é manter a
claridade óptica da córnea regulando a hidratação da córnea e da
conjuntiva e proteger a
globo de trauma mecânico, tóxico e infeccioso. Além disso, a
superfície ocular fornece movimento livre
do globo para auxiliar no rastreamento visual. Várias especializações
anatômicas e fisiológicas evoluíram no
superfície ocular e seus tecidos anexiais para facilitar sua
funções únicas. No caso de uma falha nos mecanismos de defesa,
a superfície ocular e os tecidos anexiais desenvolveram respostas
de reparo únicas que curam
a lesão com efeito mínimo na clareza óptica. Com
danos crônicos ou graves, no entanto, a superfície ocular
responde agressivamente para garantir a sobrevivência do olho. Tal
respostas vigorosas podem resultar em distorção permanente da
a anatomia da superfície ocular e degradação da claridade óptica
da córnea. A estrutura normal e a função desses tecidos são
descritas neste capítulo.
Anatomia e função da tampa
As pálpebras são estruturas únicas que fornecem um revestimento
mucoso móvel que cobre toda a superfície ocular.
Assim, as pálpebras constituem a primeira linha de defesa da
a superfície ocular contra desidratação e trauma. Se
anormalidades anatômicas ou funcionais da pálpebra são
encontrados, a primeira terapia para aliviar uma condição da
superfície ocular associada é tentar restaurar a pálpebra normal
fisiologia.
Estruturalmente, a pálpebra é composta por sete camadas
(Figura 1.1).1 Procedendo da superfície superficial,
as camadas são pele queratinizada, protratores palpebrais (ou
músculos bicularis oculi), septo orbitário, gordura orbital, afastadores
de pálpebras (músculo elevador e aponeurose e
músculo de Müller), tarso e conjuntiva. A região de
as pálpebras em aposição ao globo é a principal responsável pela
manutenção de uma superfície ocular saudável e é o
região mais comumente envolvida na superfície ocular
patologia. Estruturalmente, esta parte da tampa começa
onde o septo orbital se funde com a aponeurose do levantador
alguns milímetros acima do tarso na pálpebra superior. Assim, não
há gordura orbital no “funcional”
tampa. A estrutura e função das seis camadas restantes da tampa
são descritas abaixo.
Pele da pálpebra
A pele da pálpebra, como a maioria das peles, é composta por uma
epitélio escamoso estratificado queratinizado sobrejacente a um
membrana basal e tecido conjuntivo subcutâneo.2 Estende-se das
bordas orbitárias até a junção mucocutânea na margem palpebral.
O mucocutâneo
junção está localizada imediatamente posterior ao tarso
e os orifícios da glândula meibomiana e demarcam o
transição da pele para a mucosa. A pele das pálpebras é única em
que não contém gordura subcutânea. A pele está firme
ligado ao músculo orbicular subjacente e ao tecido conjuntivo.
Essa especialização torna a pele da pálpebra a mais fina do corpo
e permite que ela se acomode com uma resistência mínima
durante a abertura. A
A especialização adicional da pele palpebral é a quase ausência
de folículos na pele pré-tarsal, pré-orbicular e pré-septal, e a
presença de cílios perto da margem palpebral.
Os 100 cílios da pálpebra superior e os 50 cílios da pálpebra inferior saem
imediatamente anterior à placa tarsal e projeta-se anteriormente.1
Os cílios superiores arqueiam superiormente e os inferiores
arquear inferiormente, o que auxilia na captura e prevenção
pequenos detritos se depositam na superfície ocular.
A histologia da pele da pálpebra revela uma epiderme composta
por epiderme estratificada escamosa queratinizada
3
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4 K. Tsubota, SCG Tseng e ML Nordlund

é internalizado pelos queratinócitos e é responsável

Músculo de Müller
Levantador da pálpebra
superior
Tarso
Glândulas Meibomianas
Conjuntiva
Pele
Figura 1.1. A tampa e seus componentes e sua relação com
a superfície ocular. A superfície ocular anatômica é limitada
pela junção mucocutânea das margens palpebrais e
carúncula. A conjuntiva palpebral que reveste a superfície posterior das
pálpebras constitui uma grande porcentagem da superfície ocular.
superfície. A lamela anterior adjacente da pálpebra fornece uma
barreira mecânica para proteger a superfície ocular e contém
as estruturas necessárias para abrir e fechar a pálpebra. Normal
função da pálpebra é essencial para a manutenção de um equilíbrio
filme lacrimal e uma superfície ocular saudável. Além disso, porque
da proximidade imediata das estruturas palpebrais anteriores
da superfície ocular, a patologia de qualquer uma dessas estruturas pode
comprometer indiretamente a saúde da superfície ocular. Esse
para a cor da pele. As células de Langerhans são o segundo tipo
de célula dendrítica e são células apresentadoras de antígenos.
que auxiliam na iniciação das respostas imunes de
a pele. O epitélio está ligado ao porão
membrana da pele, que é predominantemente composta de
colágeno tipo IV. A membrana basal é
importante para a integridade e aderência do epitélio, sendo alvo
de patologia em diversas condições dermatológicas, como o
pênfigo. Profundamente à membrana basal do mento está o tecido
conjuntivo subcutâneo. Dentro
da pálpebra, esta camada é única porque não contém gordura.
Como mencionado, esta especialização torna a pele das pálpebras
o mais fino do corpo.1
A semelhança da pele da pálpebra com a pele do
o corpo o torna suscetível a condições dermatológicas e muitas
doenças sistêmicas que afetam a pele em outras partes do corpo.
Doenças sistêmicas como
como lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia e amiloidose,
todos podem afetar a pele das pálpebras.4–6 Condições
dermatológicas descamativas, como epidermólise
bolhosa e necrólise epidérmica tóxica, foram todos
QUEARATINA
CAMADA
GRANULAR
CAMADA
ESPINHOSO

relação íntima entre a pálpebra e a anatomia CAMADA

superfície ocular constitui a superfície ocular funcional.

itelio que repousa sobre uma membrana basal densa (Fig. 1.2).2,3
Os queratinócitos constituem a célula primária
componente da epiderme. Essas células formam quatro camadas
identificáveis. A camada basal é uma única fileira de queratinócitos
prolif erativos. As células filhas são deslocadas superficialmente e BASAL
CAMADA
adotam uma forma poligonal mais plana e
constituem o estrato espinhoso ou camada escamosa. Como
essas células são ainda mais deslocadas em direção à superfície, elas
produzem queratina adicional, que se agrega em grânulos de
querato-hialina intracelulares. A abundância de
esses grânulos definem a próxima camada de células, chamada de
estrato granuloso ou camada granular. O externo Figura 1.2. Epiderme e seus componentes celulares. A diferenciação de
queratinócitos de células basais proliferativas em
camada é o estrato córneo ou camada córnea, e é composta por
células escamosas, depois células granulares e finalmente em células terminais
queratinócitos granulares que adotaram uma
células diferenciadas do estrato córneo, é diagramado.
morfologia e perderam seus núcleos. A queratinização é um
A camada de queratina previne a desidratação da epiderme e
especialização da pele que restringe a perda e absorção de água fornece uma barreira mecânica adicional ao ambiente
e fornece proteção adicional contra agressões mecânicas. insultos. Também são mostradas as células dendríticas da pele.
Os melanócitos são responsáveis pela produção de pigmento e
A epiderme também contém dois tipos de dendríticos as células de Langerhans são as células apresentadoras de antígenos do
células. Os melanócitos produzem o pigmento melanina, que pele.
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1. Anatomia e Fisiologia da Superfície Ocular
descritos para envolver as pálpebras.7,8 Condições alérgicas, como
dermatite de contato são comumente observadas no consultório do
oftalmologista.9 Tumores de pele como nevos, melanoma, carcinoma
basocelular, carcinoma espinocelular
e carcinoma de células sebáceas ocorrem nas pálpebras como
bem.10 O número de doenças de pele que podem afetar o
tampas é extensa e está além do escopo deste livro.
A pele e os cílios normais das pálpebras são essenciais para
manter uma superfície ocular saudável. Condições dermatológicas e
sistêmicas que afetam a pele, tecido conjuntivo subcutâneo ou
folículos podem resultar em cicatrizes e pálpebras.
retração e triquíase. Essas condições, por sua vez, podem
causar trauma mecânico na superfície ocular e pode
levar à exposição.
Transferidos de pálpebras
Os músculos orbicularis oculi são responsáveis pelo bom
fechamento da tampa durante o sono e piscar. Além disso, o músculo
orbicular contribui para a tensão normal da pálpebra e o bombeamento
de lágrimas para o saco lacrimal. o
músculo é orientado de forma concêntrica em torno do
fissura palpebral e está ancorado aos tendões cantais medial e
lateral e ao tarso superior e inferior
pratos. O músculo orbicular funciona como um esfíncter e induz o
fechamento das pálpebras com contração. O músculo é dividido em
pré-tarsal, pré-septal
e componentes orbitais. A porção pré-tarsal é a principal responsável
pelo piscar inconsciente, e a
as porções pré-septal e orbital estão principalmente envolvidas
durante o fechamento voluntário.1,3 O músculo é inervado
pelo sétimo nervo craniano.
A disfunção do músculo orbicular do olho pode ser
manifestam-se como lagoftalmo, ectrópio ou frouxidão da pálpebra
inferior com lagoftalmo leve ou ausente, ou como diminuição
taxa de intermitência ou intermitência incompleta. Cada uma dessas condições
resulta em exposição crônica da superfície ocular. As muitas
etiologias da disfunção orbicular podem ser classificadas pela
local da patologia. As miopatias primárias afetam o músculo orbicular.
Distúrbios como miastenia gravis interrompem a transmissão normal
através do sistema neuromuscular.
junção. O sétimo nervo inerva o orbicular
e é comumente comprometida por lesões compressivas,
trauma iatrogênico ou condições inflamatórias como a de Bell
paralisia. Distúrbios do sistema nervoso central podem principalmente
afetar os fascículos ou núcleo do sétimo nervo, ou resultar em
diminuição da mente, resultando em baixa taxa de piscar ou em
piscar completo. Finalmente, a atividade excessiva do orbicular é um
tipo diferente de disfunção e é encontrada em
Blefaroespasmo essencial benigno e espasmo hemifacial.
Afastadores de pálpebras
O músculo levantador da pálpebra e o músculo de Müller são
responsável pela elevação das pálpebras superiores. O elevador é
o retrator primário e está sob controle voluntário via
o terceiro nervo craniano. O músculo surge a partir de um
5
nulus de Zinn, cursa anteriormente e 14-20 mm antes
inserindo no tarso transições para um tecido conjuntivo
aponeurose. A aponeurose condensa-se então com
outro tecido conjuntivo para formar o ligamento de Whitnall antes de
continuar anteriormente onde se divide em
e lamelas posteriores. O curso das lamelas anteriores
ao longo do orbicular para inserir no subcutâneo
septos formando o vinco da tampa. As fibras posteriores inserem-se
na face anterior do tarso aproximadamente 2 mm
acima de sua margem inferior. O músculo elevador é auxiliado
pelo músculo de Müller, que é responsável por 1-2 mm de
elevação da pálpebra superior. O músculo de Müller origina-se
do ventre do levantador, insere-se na borda superior do tarso e é
regulado pelo sistema nervoso simpático. Os retratores da pálpebra
inferior são
menos definidas, mas são compostas por pedaços de músculo que
se estendem do músculo reto inferior.
A disfunção dos retratores da pálpebra superior pode resultar de
neurogênica, miogênica, aponeurótica, mecânica e
mecanismos traumáticos e se manifesta como ptose e dermatocálase.
Normalmente, essas condições não afetam adversamente a superfície
ocular.1 Elas são, no entanto,
comuns na população idosa e frequentemente requerem
correção cirúrgica porque são cosmeticamente perturbadores ou
interferem no campo visual superior. A hipercorreção cirúrgica
dessas condições é uma etiologia comum de lagoftalmo, e ceratopatia
de exposição e
pode contribuir para a patologia da superfície ocular.11 Em contraste,
a desinserção dos afastadores da pálpebra inferior libera o tarso
inferior, permitindo sua inversão. Desinserção da parte inferior
afastadores da pálpebra é uma causa comum de entrópio da
pálpebra inferior.12,13 A correção cirúrgica do entrópio é necessária para
prevenir ceratopatia de exposição e trauma mecânico para
a superfície ocular através do contato com cílios invertidos
e pele queratinizada.
Tarso
As placas tarsais são condensações de tecido conjuntivo
que funcionam como o esqueleto da parte superior e inferior
tampa.14 A altura vertical das placas tarsais é de 10 mm
e 4 mm para as placas superior e inferior, respectivamente.
Ambos percorrem quase toda a largura da tampa e inserem
no periósteo da órbita medial e lateralmente.
As placas servem como locais de fixação para o elevador, o
orbicular e o septo orbitário. A rigidez estrutural das placas tarsais
também oferece resistência contra
inversão das margens palpebrais. Por fim, as placas tarsais
contêm as glândulas meibomianas que secretam lipídios no
filme lacrimal. A camada lipídica do filme lacrimal tem
importância e funciona como um surfactante para promover
distribuição uniforme do filme lacrimal e retardar a evaporação do
filme lacrimal aquoso.15,16 O Meibomian
glândulas são comumente afetadas na inflamação crônica
condições como blefarite, acne rosácea e
penfigoide cicatricial. Inflamação crônica do
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6 K. Tsubota, SCG Tseng e ML Nordlund
as glândulas meibomianas podem levar à distiquíase e contribuir
para a patologia da superfície ocular.
Anatomia e Função Conjuntival
A conjuntiva é um epitélio mucoso derivado ectodérmico que se
estende desde a junção mucocutânea das margens palpebrais
até o limbo corneoescleral.17
A área de superfície da conjuntiva é maior do que aquela
das superfícies palpebral e bulbar, e o excesso
forma várias dobras. As dobras são mais pronunciadas em
os fórnices, e funcionam para permitir o movimento do
globo. Medialmente, não há fórnice e a dobra do
conjuntiva cria a plica semilunaris. No limbo córneo-escleral, a
conjuntiva forma pregas radiais chamadas
as paliçadas de Vogt. Ocasionalmente, os detritos podem ser
presos nas criptas dessas dobras.
A estrutura histológica da conjuntiva é a de
um epitélio estratificado colunar ou cúbico não queratinizado
(Figura 1.3).17 A morfologia colunar é mais
comumente visto na conjuntiva tarsal, e cuboide
O epitélio é tipicamente encontrado na conjuntiva palpebral e
bulbar. A espessura do epitélio varia
regionalmente de 2-3 camadas de células no tarso e fórnice
conjuntiva a 6-9 camadas na conjuntiva bulbar. o
epitélio também contém células caliciformes. As células caliciformes são
células grandes que constituem 5 a 10% das células do epitélio
conjuntival e produzem mucina, um carboidrato
substância rica. A importância da mucina será abordada na
discussão do filme lacrimal. Células caliciformes
são encontrados em maior número no bulbar inferonasal
ESTRATIFICADO
EPITÉLIO
BM
SUBSTÂNCIA
PROPRIA
Figura 1.3. Um desenho esquemático do epitélio conjuntival
mostrando a diferença entre as morfologias colunares estratificadas
e cubóides estratificadas. As células caliciformes são importantes
componente do epitélio conjuntival e, em combinação com os
epiteliócitos, são responsáveis pela produção e secreção de mucina.
conjuntiva e na conjuntiva tarsal.17,18 Recente
estudos demonstraram a localização preferencial de
células-tronco epiteliais conjuntivais e células gob let em
proliferação no fórnice; algumas células-tronco estão presentes no
conjuntiva bulbar e limbal.19 A localização do caule
células no fórnice fornece proteção formidável de
essas células de perigos ambientais, e pode explicar por que o
epitélio conjuntival é tipicamente capaz
de regeneração após lesões graves. É necessária uma
caracterização adicional destas células.
Ultraestruturalmente, as membranas das células epiteliais
adjacentes contêm invaginações e bolsas que
criam bolsas intercelulares onde anticorpos e células inflamatórias
podem se acumular.17 A localização superficial desses
componentes do sistema imunológico permite que a conjuntiva
responda rapidamente a infecções
e trauma, mas também o torna particularmente sensível a
alérgica e outras patologias imunológicas. O apical
A superfície dos epiteliócitos possui microvilosidades e secreta
glicoproteínas que formam um glicocálice espesso.20,21 O gli
cocálice é altamente carregado negativamente e, portanto, confere
um estado hidrofílico à superfície conjuntival. Funcionalmente, o
glicocálice promove a distribuição uniforme de
o filme lacrimal e diminui a adesão de bactérias.
Subjacente ao epitélio está a membrana basal, que é
composta principalmente de colágeno tipo IV.22 Abaixo da
membrana basal está a substância
propria, um tecido conjuntivo fibrovascular que fornece
suporte estrutural e contém vasculatura e células imunes. A
substância própria pode ainda ser dividida em duas camadas. A
camada superficial está frouxamente ligada ao epitélio através
da conexão com o porão
membrana e contém linfócitos e outras células imunes.17 A
camada mais profunda é aderida à epi-esclera e contém
vasculatura do
artérias e inervação nervosa sensitiva da divisão oftálmica do
nervo trigêmeo.
A disfunção da conjuntiva pode se manifestar como diferentes
condições. Na deficiência nutricional, ou com
inflamação crônica de baixo grau, a conjuntiva responde com
aumento da secreção mucosa. Com a resolução do estímulo
inflamatório, a conjuntiva
voltar ao seu estado normal. Com inflamação crônica,
a conjuntiva sofre um processo de metaplasia escamosa.23,24
A metaplasia escamosa é caracterizada pela
desenvolvimento de queratinização e perda de células caliciformes com
diminuição da produção de muco. A perda de células caliciformes
resulta em um filme lacrimal instável e resulta em queratinização
na lesão mecânica da superfície ocular. Mecânico
lesão e um filme lacrimal instável resultam em inflamação
que induz mais danos à conjuntiva e às células goblet. Como
resultado, a metaplasia escamosa progride
e segue-se um ciclo vicioso em que as tentativas de curar e
proteger uma anatomia conjuntival distorcida fornece estímulos
adicionais para a progressão da distorção anatômica. No
tratamento de doenças da superfície ocular, é impera
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1. Anatomia e Fisiologia da Superfície Ocular
SUPERFICIAL
CÉLULAS
ASA
CÉLULAS
BASAL
CÉLULAS
BOWMAN'S
CAMADA
Figura 1.4. Um desenho esquemático do epitélio da córnea mostrando
a diferenciação de células basais proliferativas em células de asa, e
finalmente em células superficiais. A ausência de queratina torna o
córnea particularmente suscetível à desidratação. Manutenção de um
filme lacrimal estável é a solução evolutiva para prevenir a desidratação.
Também são mostradas a membrana basal e a membrana de Bowman.
camada. O epitélio da córnea não contém células caliciformes.
importante quebrar este ciclo para evitar danos permanentes
a superfície ocular. Com a progressão do ciclo, ou com
lesão grave ou inflamação, a conjuntiva será
irreversivelmente danificado e cicatrizes ocorrerão. Cicatriz
resulta em encurtamento ou perda dos fórnices, simbléfaro, piscar
alterado, restrição da motilidade ocular,
lagoftalmo e exposição crônica. Além disso, lesões graves
geralmente destroem diretamente a população de células
caliciformes, resultando em um filme lacrimal instável. A combinação
de um filme lacrimal instável, exposição crônica e
trauma mecânico associado à cicatrização e metaplasia escamosa
resultará em ceratinização irreversível, supercrescimento conjuntival
da córnea e
cicatriz corneana.
Anatomia e Função da Córnea
A córnea é o portal através do qual a informação visual do ambiente
entra no olho. Como tal, é
um tecido óptico altamente especializado que deve manter
transparência à luz visível, refratar regularmente o visível
luz e resistir a forças externas adversas, como desidratação,
invasão microbiana e trauma. É o primário
tecido que a superfície ocular evoluiu para proteger.
Estruturalmente, a córnea é um tecido avascular constituído
7
de cinco camadas: o epitélio, a camada de Bowman, o
estroma, membrana de Descemet e endotélio corneano (Figura
1.5). Mais de 90% da córnea é composta
do estroma.25,26 O estroma é relativamente paucicelular e
é predominantemente composto de colágeno tipo 1 extracelular.
As fibrilas de colágeno são uniformes em tamanho e espaçamento,
uma especialização que permite a transmissão de luz visível.27
Em uma descrição simplificada, o endotélio
e membrana de Descemet regulam o estado de hidratação do
estroma, e o epitélio e a membrana de Bowman
camada fornecem proteção contra o meio ambiente.
Uma superfície corneana normal é crucial para sua função. o
O epitélio da córnea é um epitélio escamoso estratificado não
queratinizado, com aproximadamente 5 a 7 células de espessura.25
Microscopicamente, consiste em uma monocamada de células
basais colunares que são aderentes a uma membrana basal.
A membrana basal do epitélio da córnea está ligada à camada de
Bowman – uma condensação do tipo 1
e 3 colágenos com aproximadamente 12 mícrons de espessura.
Tradicionalmente, pensava-se que a camada de Bowman era
importante para manter a anatomia e fisiologia normais
do epitélio corneano. No entanto, a camada de Bowman
não se regenera após a lesão e muitos pacientes
continuam a ter epitélio corneano normal após
ablação da camada em cirurgia fotorrefrativa.28,29
Assim, sua função ainda precisa ser elucidada.
Como na pele, as células epiteliais basais são células mitóticas
e dão origem a células-filhas que se diferenciam
migram para a superfície. Os descendentes imediatos
das células basais são células da asa, que derivam seu nome
de processos característicos semelhantes a asas. Essas células
possuem numerosas junções comunicantes, interdigitações
intercelulares e desmossomos importantes na nutrição e
suporte estrutural.30,31 Células da asa subsequentemente achatam
de 2 a 6 mícrons de espessura e desenvolvem uma morfologia
poligonal à medida que se diferenciam nas células superficiais do
o epitélio da córnea. Ao contrário da pele, porém, as células
superficiais possuem pouca queratina e não
diferenciam-se em uma camada queratinizada. A ausência de
queratinização torna a superfície particularmente suscetível a
desidratação e trauma. Como visto no epitélio conjuntival, as
células superficiais possuem muitos crovilos superficiais e secretam
glicoproteína abundante que forma uma
rico glicocálice.32,33 Essas especializações aumentam a
área de superfície para a difusão de oxigênio no avascular
córnea e melhorar a hidrofilicidade da superfície e, assim,
distribuição de filme lacrimal. As células superficiais acabam por sofrer
apoptose e são descartados no filme lacrimal.34,35
Limbo e células-tronco
Anatomia e Função
O limbo é a transição anatômica da esclera e
epitélio conjuntival na córnea e acredita-se que
ser a localização das células-tronco epiteliais da córnea.
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8 K. Tsubota, SCG Tseng e ML Nordlund

No limbo, o epitélio estratificado colunar conjuntival move-se
para o epitélio escamoso estratificado.
da córnea e a substância própria vascular do
epitélio conjuntival termina em uma rica vascularização límbica
plexo. Acredita-se que o plexo vascular seja importante
no fornecimento de nutrientes e oxigênio para as células-tronco
límbicas mitoticamente ativas. Além disso, o limbo pode
função de restringir as células conjuntivais da córnea
epitélio.
A população de células-tronco responsável pelo repovoamento
do epitélio da córnea permanece pouco descrita.
Os primeiros estudos documentaram um movimento centrípeto de
células epiteliais da córnea do limbo para o centro
córnea, sugerindo que células precursoras em proliferação
estavam presentes no limbo.36 O conceito de células-tronco
baseadas no limbo foi ainda apoiado pela observação de que era
impossível criar
defeitos epiteliais em animais de laboratório sem danificar o
limbo .
que o dano circunferencial do limbo, ou dano
de uma porção do limbo, produziu uma extensão variável de
crescimento epitelial conjuntival.38–40 O observado
alterações foram caracterizadas por vascularização,
inflamação, integridade epitelial deficiente, manifestada por
superfície irregular, erosão recorrente ou defeito epitelial
persistente, destruição da membrana basal e
crescimento fibroso. Sabe-se agora que essas alterações
resultam da deficiência de células-tronco límbicas e, juntas,
constituem as características clínicas marcantes usadas para identificar
insuficiência de células-tronco.
A identificação de células-tronco límbicas tem sido difícil.
Que uma população de células mitóticas resida no limbo tem
foi demonstrado.41 Além disso, foi demonstrado
que essas células mitóticas não expressam os marcadores de
queratina vistos em todos os outros epiteliócitos da córnea.42 A ausência
deste marcador de diferenciação do epitélio corneano
neste subconjunto de células mitóticas é consistente com a
compreensão clássica de pluripotencial indiferenciado
células-tronco proliferando para produzir células-filhas que
demonstrar diferenciação progressiva. Adicionalmente,
o marcador monoclonal 4G10.3 foi demonstrado
para corar um subconjunto de células límbicas basais mitóticas no
rat.43,44 Em modelos de lesão térmica ou mecânica do
córnea de rato, células 4G10.3-positivas aumentam drasticamente em
número durante a fase reparadora da lesão. Infelizmente, um
marcador que identifica claramente as células-tronco foi
não foi identificado em humanos. O sucesso de reabastecer o
epitélio corneano humano normal com transplante de tecido
límbico ou com transplante de
células colhidas do limbo e expandidas in vitro,
confirma claramente a presença de células-tronco no ser humano
limbus.45–52 Juntos, esses dados sugerem fortemente uma
localização limbo das células-tronco do epitélio da córnea.
O modelo atual de diferenciação de células-tronco e
função é que as células-tronco epiteliais da córnea estão localizadas
no limbo basal. As células-tronco podem se diferenciar
duas vias (Figura 1.5).53 Ao longo de uma via, células-tronco
diferenciadas funcionam para repovoar a córnea
epitélio. Este processo começa com o movimento horizontal
centrípeto das células-tronco na córnea à medida que elas

CONJUNTIVA LIMBO CORNEOSCLERAL CÓRNEA

PERIFÉRICO CENTRAL

PÓS-MITÓTICO TERMINALMENTE
CÉLULAS DIFERENCIADO
CÉLULAS

Células caliciformes CÉLULAS-TRONCO TRANSIENTE

AMPLIFICAÇÃO
CÉLULAS

COMPARTIMENTO PROLIFERATIVO COMPARTIMENTO DIFERENCIAL

Figura 1.5. A localização das células-tronco epiteliais da córnea no limbo corneoescleral. Uma fração das células epiteliais basais em
o limbo são células-tronco (SC) para o epitélio da córnea. A diferenciação de células-tronco pode ocorrer por duas vias. Diferenciação
as células-tronco que se movem centrípetamente para a córnea tornam-se células amplificadoras transitórias (TAC). Essas células, localizadas na base
camada da córnea, proliferam e diferenciam-se nas células pós-mitóticas (PMC) do epitélio corneano suprabasal. Mais distante
a diferenciação de PMC resulta nas células terminalmente diferenciadas (TDC) do epitélio corneano superficial. Alternativamente,
as células-tronco podem se diferenciar e migrar superficialmente. Acredita-se que este processo seja importante para estabelecer uma barreira para
separar a conjuntiva e a córnea.
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1. Anatomia e Fisiologia da Superfície Ocular
diferenciam-se em células amplificadoras transitórias. Transitório
As células amplificadoras constituem a camada basal da córnea.
e proliferam e diferenciam-se no pós-mitótico
células do epitélio corneano suprabasal. As células pós-mitóticas são
identificáveis como células de asa na análise histológica.
Seções. Diferenciação adicional das células pós-mitóticas
resulta nas células terminalmente diferenciadas do epitélio corneano
superficial. A segunda via de
A diferenciação de células-tronco resulta da migração vertical
das células-tronco à medida que se diferenciam. Pouco se sabe
sobre as especificidades deste processo, mas acredita-se que
ser importante para estabelecer uma barreira para separar o
conjuntiva e córnea.
A importância das células-tronco do epitélio da córnea só foi
apreciada na última década,
e esse entendimento recente levou ao desenvolvimento de
procedimentos cirúrgicos para transplante de tronco saudável
células. Antes do transplante de células-tronco, a ceratoplastia
penetrante era comumente realizada em pacientes com
deficiência de células-tronco límbicas, e esses enxertos universalmente
falhou.54,55 Agora está claro que células-tronco saudáveis são
necessárias para manter um epitélio corneano normal e para
prevenir o crescimento excessivo da córnea pelo epitélio conjuntival.
Condições que podem afetar negativamente a saúde
das células-tronco incluem lesões químicas e térmicas,
crioterapia ou cirurgias múltiplas envolvendo o limbo,
uso crônico de lentes de contato, eritema multiforme maior
(síndrome de Stevens-Johnson) ou infecção microbiana grave (Tabela
1.1). Essas condições danificam diretamente o
células-tronco e constituem uma classe de causas de células-tronco
deficiência. Um segundo grupo de doenças são as
em que há perda gradual de células-tronco límbicas sem
um mecanismo identificável da lesão. Exemplos de
essas doenças são aniridia, ceratite associada a múltiplas deficiências
endócrinas, ceratopatia neurotrófica,
e pterígio/pseudopterígio. A Tabela 1.1 classifica
condições de perda de células-tronco com base na etiologia. A coluna
da direita lista o número de pacientes com cada condição. Como
mencionado, a patogênese da perda de células-tronco
Tabela 1.1. Doenças da córnea com deficiência do limbo.
Aplasia Categoria 1: Perda Total de Células-Tronco devido à Destruição Primária
Lesões químicas/térmicas
Síndrome de Stevens-Johnson
Múltiplas cirurgias ou crioterapias da região límbica
Ceratopatia induzida por lentes de contato
Ceratite microbiana grave
Hipofunção de Categoria 2: Perda Gradual da Função das Células-Tronco
Aniridia (hereditária)
Ceratite associada a múltiplas deficiências endócrinas (hereditárias)
Ceratopatia neurotrófica (neuronal ou isquêmica)
Distúrbios inflamatórios periféricos e limbite crônica
Idiopático
TOTAL
9
nessas condições é desconhecido, mas a ausência de lesão direta
óbvia às células-tronco sugere que fatores humorais, neuronais,
vasculares e inflamatórios
podem ser importantes reguladores do ambiente de células-tronco. A
interrupção de um ou mais dos fatores pode alterar o ambiente das
células-tronco e resultar em perda de células-tronco.
Consistente com esta teoria é a demonstração de que
vários fatores de crescimento e citocinas podem ser importantes
na regulação da proliferação de células-tronco e fibroblastos
estromais.56 Caracterização adicional de células-tronco e
seu ambiente pode fornecer informações sobre a patogênese da perda
de células-tronco e terapias para evitá-la.
Anatomia e função do filme lacrimal
Um filme lacrimal estável é um pré-requisito para uma boa visão, e
sua manutenção é um processo complicado (Figura 1.6).
As funções estruturais do filme lacrimal são fornecer uma
superfície refrativa uniforme e lisa, para lubrificar a superfície ocular e,
assim, facilitar o movimento confortável
das pálpebras, minimizando o trauma mecânico. Além disso, no
entanto, o filme lacrimal é um componente integral
de defesa da superfície ocular contra a invasão microbiana e
trauma ambiental, e fornece suporte trófico
às células da superfície ocular (Tabela 1.2).57-66 A lágrima
filme é composto de mucina secretada da conjuntiva
células caliciformes e epitélio, lágrimas aquosas secretadas por
as glândulas lacrimais e os lipídios secretados pelas glândulas
meibomianas.20,21 Os três componentes se combinam para formar
uma estrutura trilaminar (Figura 1.7).67 A mucina forma a
camada mais proximal à superfície da córnea e diretamente
interage com o glicocálice conjuntival, proporcionando uma
camada hidrofílica sobre a qual a camada aquosa de lágrimas.
A natureza hidrofílica da mucina promove uma distribuição uniforme
das lágrimas aquosas. A superfície aquosa é então
coberto por lipídios secretados pelas glândulas meibomianas.15 O
camada lipídica é essencial para retardar a evaporação e prevenir
rompimento precoce do filme lacrimal. A estrutura trilaminar
Nº de Pacientes
53
34
7
4
5
3
41
13
2
13
5
8
94
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10 K. Tsubota, SCG Tseng e ML Nordlund

Figura 1.6. A complexidade de

mantendo um filme lacrimal estável. Andrógenos
Produção e secreção de componentes
lacrimais, redistribuição das lágrimas
piscando e drenando
as lágrimas devem ser reguladas com precisão. Rasgar Mucina Meibum Aquoso
Distribuição Secreção Secreção Secreção
A interrupção de qualquer um dos
componentes desta complicada regulamentação
ciclo pode resultar em instabilidade
do filme lacrimal e os sintomas associados
de injeção, irritação e turvação Filme lacrimal Lacrimejamento
Piscando
visão. O desafio para o clínico é
definir a disfunção da
o filme lacrimal e restabelecer
filme lacrimal normal ou quase normal
anatomia e função. VII Drenagem
Motor para Lacrimal Autonômico
Núcleo Saco Núcleos
Evaporação
Filme lacrimal

Romper

Desidratação
Ocular
Superfície Mudança em
Superfície Ocular
Temperatura

Estimulação de
Nervo V

Externo
Toxinas
Alergias, etc.

fornece estabilidade que permite que o olho permaneça aberto
de 10 a 200 segundos sem interrupção do filme lacrimal
em indivíduos normais.68–70 Pacientes com distúrbios de
mucina ou da secreção da glândula meibomiana têm
estabilidade lacrimal reduzida, o que resulta em desconforto e
visão turva.71,72 Conforme discutido, piscar redistribui
um filme lacrimal fresco na superfície ocular aproximadamente
a cada 5–6 segundos.73
Novas evidências sugerem que o modelo convencional trilaminar do
filme lacrimal pode não estar correto. O laser na ferometria demonstrou
que a camada de mucina é
mais uniformemente distribuído em toda a espessura
do filme lacrimal.74 Além disso, a análise ultraestrutural
usando criofixação in vivo não conseguiu demonstrar uma
camada aquosa pura.75 Esses novos dados são intrigantes e
pode mudar nossos conceitos de como os componentes do
filme lacrimal interagem.
A insuficiência do filme lacrimal pode ocorrer como resultado da
deficiência de qualquer um dos três componentes, e é a
achado marcante em pacientes com instabilidade do filme lacrimal.
Sintomaticamente, pacientes com insuficiência do filme lacrimal
experimentar sensação de corpo estranho, vermelhidão e turvação
visão. A anormalidade mais reconhecida do
filme lacrimal é deficiência aquosa de lágrima que resulta em ker
atite seca. As diminuições relacionadas com a idade na produção de lágrimas e
doenças autoimunes como a síndrome de Sjögren ou
artrite reumatóide são etiologias comuns de ceratite
seca. O teste de Schirmer pode ser realizado facilmente no
consultório e é tipicamente reduzido nesses pacientes. Em contraste,
pacientes com deficiência de mucina ou glândula meibomiana
disfunção têm produção de lágrima aquosa normal. Esses
pacientes podem ser identificados com o simples teste clínico de
tempo de separação da lágrima. Normalmente, pacientes com meibomiana
doença da glândula ou deficiência de mucina demonstram uma lágrima
tempo de ruptura inferior a 10 segundos.76 Pacientes com doença da
glândula mei bomiana também apresentam aumento da evaporação da
lágrima e alta osmolalidade da lágrima.77,78
Sistema Lacrimal
A estabilidade do filme lacrimal ocular depende da manutenção da
proporção precisa dos três componentes. O excesso ou deficiência de
qualquer um dos componentes compromete a estabilidade do filme
lacrimal. Embora pouco se saiba sobre
a regulação da função da glândula meibomiana e das células caliciformes
,79,80 a secreção aquosa da lágrima é
e complicado processo. A glândula lacrimal é uma glândula sebácea
especializada localizada superotemporal ao
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1. Anatomia e Fisiologia da Superfície Ocular 11

Tabela 1.2. Componentes de lágrima e soro. viajam ao longo do nervo facial até a glândula lacrimal, onde

Concentração
estimulam a secreção lacrimal. Estímulos emocionais também podem
desencadear lacrimejamento reflexo.82 O lacrimejamento reflexo
Componentes Lágrima (basal) Soro resulta na secreção de um volume relativamente grande de lágrimas, o

PROTEÍNAS
que é importante na lavagem e diluição de materiais estranhos, como
Proteína total 7,37 g/litro 2,39 68–82 g/litro como detritos, alérgenos e toxinas da superfície ocular.
Lisozima g/litro 1,51 g/ 4,0-15 mg/litro Tradicionalmente, não se pensava que o lacrimejamento reflexo
Lactoferrina litro 54 mg/litro ND ser importante na secreção basal de lágrimas aquosas. Esse
Albumina 411 mg/litro 35–55 g/litro hipótese foi contestada pela descoberta de que a lágrima
IgA ND ND 32 mg/ 0,9–4,5 g/litro
litro ND 103 ng/
produção é significativamente diminuída em condições de
IgD 3,0–300 mg/litro
IgE mg proteína 0,25–0,7 mg/litro sensibilidade corneana diminuída. Por exemplo, diminuiu
IgG 8–18 g/litro secreção lacrimal foi documentada durante o sono, com
IgM 0,37–2,8 g/litro anestesia geral e local e na ceratite neurotrófica.83–85 Esse achado
CuZn-SOD NDc
sugere que a sensibilidade normal da córnea é necessária para a
FATORES DE CRESCIMENTO
EGF
manutenção da lágrima normal
1,66 ng/ml 0,72 ng/ml
TGF- (machos) 247 pg/ml 147 pg/ml secreção e, portanto, o lacrimejamento reflexo é um componente
TGF- (fêmeas) 180 pg/ml (Masculinos femininos) importante do lacrimejamento basal. Um papel para lacrimejamento reflexo no
TGF-1 ND 2,32 ng/ 140,3 ng/ml A regulação minuto a minuto da secreção lacrimal explicaria a alta
TGF- 1b ml prevalência de olho seco observada clinicamente em
TGF-2 55 pg/nl
VITAMINA
condições com diminuição da sensibilidade da córnea.
Vitamina A 16 ng/ml 883 ng/ml A regulação da secreção lacrimal pode ser ainda mais complicada.
Vitamina C 117 g/ml 7-20 g/ml Recentemente, foi demonstrado que a anestesia de
ANTIOXIDANTE a mucosa nasal resulta em diminuição da secreção lacrimal.86
Tirosina 45 M 77 milhões
A significância desta descoberta continua a ser determinada, mas pode
Glutationa 107 M NDc
CARBOIDRATO
indicar que as estruturas que não sejam
Glicose 26 mg/l 0,6–1,2 g/litro a superfície ocular que são inervadas pelo trigêmeo
ELETRÓLITOS nervo pode contribuir para a regulação do reflexo, e
N/D 145 mEq/l 135–146 mEq/litro
K 24,1 mEq/1 3,5–5,0 mEq/litro
Ca2 1,5 mM 128 1,1 mM
Cl mM 26 mM 96-108 mM
HCO3 0,14 mM 21–29 mM LÍPIDO
N°3 0,22 mM 0,19 mM
PO4 3 0,39 mM 1,42 mM
SO4 2 0,53mM

CuZn-SOD Cu,Zn superóxido dismutase; Crescimento epidérmico EGF MUCINA

fator; fator de crescimento transformador de TGF; ND não detectado a AQUOSO
Cada valor é a concentração normal no soro CAMADA
b Lágrima ativada por ácido

c Esses componentes estão presentes nas hemácias em alta concentração

globo. Secreta lágrimas através de dutos que desembocam no
fórnice temporal superior em resposta ao parassimpático
estimulação através do sétimo nervo craniano. O acessório
glândulas lacrimais de Krause e Wolfring estão localizadas em
fórnice superior e não possuem vação interna neuronal conhecida.
Secreção lacrimal basal das glândulas acessórias
fornece lágrimas para o fórnice superior e as lágrimas são redistribuídas
para o filme lacrimal ocular piscando. Em contraste, acredita-se que as
principais glândulas lacrimais sejam responsáveis pela lacrimejamento
reflexo. O reflexo lacrimal é
desencadeada por irritação da superfície ocular, que é
transmitida pelo nervo trigêmeo para o trigêmeo
núcleo sensorial, e para os núcleos autônomos.81,82
Fibras parassimpáticas que saem dos núcleos autônomos
AGUA
MUCINA
INTERFACE
EPITÉLIO CORNEAL
Figura 1.7. Um desenho esquemático do filme lacrimal e seus componentes.
São mostradas a produção e secreção de mucina por
epiteliócitos da córnea e da conjuntiva para produzir um glicocálice rico em
mucina. O glicocálice interage com a mucina secretada
por células caliciformes. A camada de mucina confere uma qualidade hidrofílica
à superfície da célula, facilitando a distribuição uniforme da camada aquosa
de lágrima sobreposta. Lipídios fornecidos pelo meibomiano
glândulas das pálpebras constituem a terceira camada do filme lacrimal e
função de retardar a evaporação da camada aquosa. Um estábulo
o filme lacrimal é essencial para uma superfície óptica lisa e para evitar a
desidratação da córnea.
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12 K. Tsubota, SCG Tseng e ML Nordlund

assim o rasgo basal. Por exemplo, a irritação dos cílios ou da pele para cima pode não ser suficiente para induzir o piscar e, portanto,
das pálpebras pode ajudar a conduzir a secreção lacrimal. as taxas de intermitência podem realmente ser reduzidas em severamente afetadas
pacientes.95 Assim, a patogênese das condições associadas à
instabilidade do filme lacrimal ocular pode não ser apenas uma
resultado da exposição da superfície ocular da lágrima precoce
Piscando
separação, mas também como resultado da exposição de
A estabilidade do filme lacrimal ocular requer não apenas a mistura e piscando com pouca frequência.
apropriada de seus constituintes, mas também
piscando. Piscar redistribui o filme lacrimal em uma camada uniforme, Dinâmica da lágrima
promove a secreção de lágrimas das glândulas lacrimais acessórias
O filme lacrimal ocular é uma estrutura transitória e dinâmica. Para
e bombeia o excesso de lágrimas para o
manter a saúde da superfície ocular, o
saco lacrimal.89,90 A taxa normal de piscar é aproximadamente
filme lacrimal deve ser continuamente limpo e substituído. o
6 hertz.73 A taxa é dramaticamente aumentada em condições normais
taxa de remoção de lágrimas recém-produzidas é chamada de lágrima
indivíduos sob condições de evaporação aumentada
desembaraço, e é regulado pela taxa de produção
como condições de vento e seca. Curiosamente, o
de novos componentes lacrimais, a dinâmica da redistribuição lacrimal
a taxa de piscar é reduzida com atividades visuais que exigem
na superfície ocular através da ação de piscar e a taxa de drenagem
concentração focada, como trabalho no computador, direção e
de lágrimas antigas para o saco lacrimal. Uma implicação importante
leitura.89 Alguns estudos documentaram
deste modelo é
uma redução de 50 por cento nestas situações.
que a eliminação das lágrimas depende não só da
O controle de piscar é regulado por várias entradas.
bombeamento de lágrimas no saco nasolacrimal piscando,
Piscar pode ser induzido por dor ou toque do olho
mas também na produção de novas lágrimas. Assim, os pacientes
superfície e transmitida através do quinto nervo craniano, ou por
com olhos secos e pouca secreção lacrimal diminuíram
estímulos de luz através do nervo óptico.90 O estímulo é transmitido
depuração da lágrima. A depuração do rasgo pode ser medida por
para o núcleo sensorial do trigêmeo e outros
fluorofotometria, e esta tecnologia tem documentado uma
regiões supranucleares, onde é processado.91 O estímulo eferente
redução significativa na eliminação da lágrima em pacientes com olho
para piscar é levado ao músculo pré-tarsal ou bicular pelo ramo
seco.96,97 Um método alternativo para avaliar a lágrima
zigomático do sétimo
depuração na clínica é colocar fluoresceína no olho
nervo. Anormalidades do quinto nervo craniano, como visto
como traçador e usar tiras de teste de Schirmer seriadas para
após infecções por Herpes simplex ou Varicella zoster, determinar o tempo de depuração da fluoresceína. As medições
pode impedir a condução do estímulo sensorial para o
usando este método são consistentes com aquelas
tronco cerebral e diminuir a taxa de piscar, ou causar
obtido por fluorofotometria.98,99 A simplicidade e
piscando. Da mesma forma, a interrupção da condição do impulso
baixo custo deste método torna-o uma ferramenta prontamente disponível
eferente através do sétimo nervo craniano, como visto em
para cada oftalmologista. Clinicamente, o teste de lágrima
A paralisia de Bell pode alterar o piscar normal. Finalmente, qualquer causa
A depuração é útil para diagnosticar com precisão os olhos secos,
de disfunção generalizada do sistema nervoso central
distinguindo o olho seco do tipo Sjögren do não-Sjögren
com diminuição da mente pode perturbar o reflexo de piscar.
tipo, e distinguir deficiência aquosa de lágrima de
Enquanto o piscar incompleto e pouco frequente são as principais
deficiência de lágrima lipídica. A importância de uma redução
anomalias do piscar, o piscar excessivo pode ocorrer e causar
depuração da lágrima é que as citocinas inflamatórias na lágrima
patologia da superfície ocular. Blefaroespasmo
filme ou conservantes ou outros produtos químicos em medicamentos
é uma condição caracterizada por hiperatividade involuntária
do orbicular. O resultante aumento da taxa de intermitência e tópicos não são diluídos ou eliminados tão rapidamente. Como
resultado, esses compostos estão presentes em concentrações
a tensão da pálpebra pode causar microtraumas e ruptura mecânica
aumentadas e têm exposição prolongada ao
da superfície ocular. Da mesma forma, o piscar normal pode induzir
superfície. Isso pode explicar o aumento da sensibilidade do
microtraumas no olho seco como resultado
de aumento do atrito entre a tampa e a conjuntiva bulbar. Pensa-se olho seco para compostos ambientais, hospedeiros e iatrogênicos.
Uma melhor compreensão da depuração lacrimal e
que este processo contribui para a
a dinâmica da secreção, distribuição e evaporação da lágrima é
patologia da ceratoconjuntivite límbica superior.92
importante no desenvolvimento de melhores terapias para a superfície
O estímulo sensorial principal responsável pela ocular e distúrbios da lágrima.
regulação basal do piscar na ausência de
estímulos não foram identificados. Evidências recentes usando
termometria de radiação infravermelha, ou alta velocidade e
termografia de alta resolução, sugerem que a mudança
Resumo
na temperatura da córnea que ocorre com o rompimento precoce do A superfície ocular é uma estrutura complexa dependente de
filme lacrimal pode ser o estímulo básico.93,94 a integração bem sucedida de vários tecidos para manter sua saúde
hipotetizou-se que, em pacientes com uma ruptura instável e função visual normal. À medida que a nossa compreensão desta
filme, mudanças de temperatura associadas à ruptura do rasgo importante estrutura melhorou,
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1. Anatomia e Fisiologia da Superfície Ocular
desenvolvemos novas terapias para muitas condições
de cegueira e incapacitação que antes eram intratáveis.
Uma maior compreensão da anatomia e fisiologia
normal da superfície ocular e da patogênese de sua
disfunção na doença é necessária para continuar nosso
progresso neste campo emocionante.
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