Eixo Cérebro Intestino

Microbiota nas Doenças

Funcionais Intestinais
 Curso Microbiota

A importância do eixo
Cérebro-Intestino-Microbiota
nas Doenças Funcionais
intestinais

Maria do Carmo Friche Passos

 Declaração de Conflitos de Interesse

Maria do Carmo Friche Passos

Prof. Associada Doutora FM/UFMG

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a

Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
- Sou conferencista e/ou consultor dos Laboratórios Aché, EMS, FQM,
Mantecorp, Nestlé, Takeda,
 Doenças Funcionais Gastrointestinais

Introdução
 As doenças funcionais intestinais são muito prevalentes
 Difícil entendimento de sua conceituação
 O diagnóstico se baseia em critérios clínicos bem
estabelecidos (Critérios de Roma + sinais de alarme)
 A fisiopatologia ainda é desconhecida e muito
provavelmente é multifatorial
 O tratamento é sintomático e os medicamentos utilizados
são pouco superiores ao placebo.
ACG. Am J Gastroenterol 2017;97(Suppl.):S1
 Doenças Funcionais Gastrointestinais

Consensos de ROMA

Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
 Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais
Dor SNC /SNE SNC /SNE
Estresse afeta a
sensibilidade Reatividade Reatividade
função GI
autonômica autonômica
H. pylori Marcadores
Refeições Hipersensibilidade SII inflamatórios
Dor/Motilidade Motilidade visceral Pós-infecção

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2020

Mecanismos
Motilidade Interação Cérebro/SNE
Estresse Marcadores
mioelétricos
Hipersensiblidade Visceral
 Fatores
Fisiopatologia dos Genéticos
Fatores psicossociais
DFGI Estresse

Alteração
da barreira Hipersensibilidade
epitelial visceral
l

Sinalização
Imune-
neural

Alteração da
Dieta SNE Microbiota
(Disbiose)
Dismotilidade
 Doenças Funcionais Gastrointestinais

Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
 Doenças Funcionais Gastrointestinais

Definição – Consenso Roma IV

Grupo de doenças classificadas por sintomas
gastrointestinais relacionados com alguma combinação de:
• Distúrbio de motilidade
• Hipersensibilidade visceral
• Fatores psicossociais
• Alteração da função imune da mucosa
• Alteração da microbiota do TGI
• Alteração do processamento do SNC
Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
 Síndrome do Intestino irritável
Fisiopatologia
Drogas
antibióticos • Distúrbios Motores TGI
Gastroenterite Alimentos
• Neuropatia entérica
aguda
• Alteração da microbiota
• Disbiose
Sintomas
•  permeabilIdade da
mucosa
História de abuso
Ev. Adv. Inicio da Vida • Hipersensibilidade Estresse
Outros fatores precipitantes: visceral
Inflamação, alergia, bile
• Processamento alterado
Consultas
da percepção do SNC
• Distúrbios psicológicos
Mastócitos na SII Controle

Lacy BE, et al. Gastroenterology 2016;150:1393-407

Até que ponto funcionais?
 Eixo
Cérebro intestino
 Doenças Funcionais Gastrointestinais

SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO

“Segundo Cérebro”

Conhecido desde o século XIX

* Bayliss y Starling 1899: Lei do Intestino
* Trendelemburg 1917: Peristaltismo in vitro
* Gershon 1967: Enteraminas ou 5-HT
produzida e dirigida ao TGI
* Anos 80: dezenas de mensageiros foram
reconhecidos (neurotransmissores)
Doenças Funcionais Gastrointestinais
 Doenças Funcionais Gastrointestinais
Sistema Nervoso Entérico Sistema Nervoso Central

SNC = “computador central”

Circuitos Neurais
Integrados
 Biblioteca de
programas
 Controle de Feedback
 Reflexos Plexo Mioentérico (SNE)
 Processamento da
rede de microprocessadores
informação periféricos

Drossman et al. Dig Dis Sci, 2001

Centros Cerebrais
Giro cingulado anterior:
relacionados a- integração afetiva da dor;
com DFGIs b- relação com SNA
Córtex víscero-sensitivo:
Percepção da dor

Córtex pré-frontal
a- comportamento
frente aos sintomas;
b- memória da dor;
c- preocupações Tálamo:
Distribuição da informação
a- sistema límbico
b- córtex víscero-sensitivo
Estímulos sensitivos
Periféricos
Neurotransmissores
 Doenças Funcionais Gastrointestinais
Controle da Atividade Gastrointestinal
Neurotransmissores
(+) ACh
estimula a contração do mm liso
aumenta secreção
dilata os vasos

(-) NE
quase sempre é inibidora e oposta a ACh

(+/-) 5-HT (Serotonina)

95% da 5-HT corporal está no TGI.
Existe 15 tipos de receptores 5-HT
 Doenças Funcionais Gastrointestinais
Ativação do Giro Cingulado Anterior
CONTROLE DFGI

Córtex frontal
Giro
cingulado
anterior

Córtex
da
insula
Tálamo

Mertz et al, Gastroenterology, 2006

 Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais

Evolução dos conhecimentos

Eixo Cérebro-intestino

Neurotransmissores
Dismotilidade

M
i
DFGI c
r
Hipersensibilidade
o
Visceral b
i
o
Fatores Dieta t
Genéticos a
ll

Lita Proctor
HMP
 A Microbiota Intestinal Humana

• A microbiota intestinal é complexa, diversa e ainda

pouco compreendida.
• 40 trilhões de microrganismos - maioria bactérias –
cerca de 1000 diferentes espécies bacterianas.
• Vírus, archaeas, fungos e protozoários também estão
presentes.

... Estas comunidades residem em delicada e

mutualística correlação com as células epiteliais
intestinais.

Lacy EB, Spiegel B. Am J Gastroenterol 2019;14:1013.

Relação do microbioma com o hospedeiro

Microbioma Hospedeiro

Ruan W. et al. Dig Dis Sci. 2020;65:695-705.

 Microbiota Intestinal:
Desenvolvimento Cerebral

• O SNC está conectado ao intestino

através de sistema nervoso
entérico (200 a 600 milhões de
neurônios).

• A microbiota intestinal parece capaz

de interferir diretamente na
estimulação da plasticidade
cerebral/atividade motora e
comportamental.

Douglas-Escobar M et al. JAM Pediatr 2013;176:374-9.

 A Microbiota Intestinal Humana

“Um órgão vital que interage com alimentos (fermentação...), com

as células do sistema nervoso e com as célular imunológicas, nos
protegendo contra patógenos (função de barreira)...”

“Um verdadeiro órgão, que se revela importante e fundamental no

desencadeamento de inúmeras doenças...”

”As doenças funcionais gastrointestinais representam um excelente

modelo para se estudar a microbiota intestinal.

Doré J. 5th World Congress on targeting Microbiota 2017

 Eixo
Cérebro intestino
Microbiota
Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais

Kennedy PJ et al. World J Gastroenterol 2014;20:14105-25

Eixo Cérebro Intestino Microbiota
Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?

Mecanismos postulados
 Inflamação Intestinal
 Aumento do estresse oxidativo
 Aumento da produção de endotoxinas e outras biotoxinas
 Disfunção no metabolismo energético, síntese de
nutrientes, atividade enzimática
 Aumento da permeabilidade intestinal
 Alteração da motilidade digestiva
 Produção/síntese alterada de neurotransmissores
 Ativação imune
 Eixo Cérebro Intestino Microbiota

Clinical Gastroenterol Hepatol 2019;17:256-74.

Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?
Alteração do eixo-cérebro
intestino

Alteração da Dieta
composição e da Sais biliares
atividade metabólica da
microbiota intestinal

Ativação da Aumento da
Distúrbios
imunidade da permeabilidade
sensoriais e
mucosa intestinal e disfunção
motores
e inflamação da barreira
epitelial

Distúrbios Funcionais GI
. Lee KN et al. World J Gastroenterol 2014; 20: 8886-97
Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?

Barbara G. et al. Gastroenterology 2016:150:1205-18.

Microbiota humana modula a serotonina intestinal
e a motilidade digestiva

Reigstad CS, et al. Neurogastroenterol Motil. 2016;28:1443-8.

 Alteração da colonização após o nascimento:
anormalidades do SNE e da motilidade intestinal

Uma alteração na colonização bacteriana pode alterar

definitivamente o SNE
 Anormalidade estrutural da rede mioentérica
 Alteração da função dos neurônios mioentéricos
 Alteração do padrão da motilidade do intestino
delgado

Nezami et al. Gastroenterology. 2014;146:473-83.e3

Bifidobacterium Dentium regula o transportador de serotonina intestinal
via JNK e estimula a liberação de serotonina.

Melinda A. Gastroenterology 2018 - DDW

 Disbiose e anormalidades do SNE
e da motilidade intestinal

• Vários produtos e metabólitos dos microrganismos parecem

interferir/alterar a motilidade gastrointestinal através da
modulação das vias serotoninérgicas (neurotransmissores?)

• Mudança nas vias da serotonina através da manipulação da

microbiota intestinal representa um potencial tratamento
futuro dos distúrbios da motilidade digestiva.

Guarner F et al. Nat Biotechnol. 2017 ;11:1511-8

Metabólitos bacterianos são potenciais ativadores das
células enterocromafins

Bellono NW, ey al. Cell 2017; 170:185-198

Microbiota provoca ativação imune em pacientes com SII

De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379.

 Microbiota induz aceleração do trânsito
e aumento da permeabilidade intestinal em pacientes com SII

De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379.

Microbiota de pacientes com SII e ansiedade induz
comportamento ansioso-like em camundongos

De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379.

Carroll IM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2012;24:521-30
Tap J et al. DDW, 2017; Gastroenterology. 2017;152:111-1
Microbioma intestinal de pacientes com constipação
funcional e controles sadios

Lixin Zhu et al. Physiol. Genomics 2014;46:679-86

Willing BP et al. 2011 NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY
Rome Foundation Committee. Gut. 2013; 62:159-76.
 DFGIs Pós Infecciosas

Card T, et al. United European Gastroenterol J. 2018 ;6:1245-53.

 DFGIs Pós Infecciosas
Eventos Fatores
estressantes Psicossociais
(Disfunção HAP) (Abuso sexual,
ansiedade)

Predisposição Disfunção imune

Genética Alteração da motilidade
Inflamação da mucosa Desinibição
Cél. EC 5HT
SNC
Linf T Citotoxinas
inflamatórias
Infecção Doenças
Funcionais
Alteração da Gastrointestinais
microbiota
intestinal
Patógenos relacionados às DFGIs-Pós Infecciosas

Spileer RC et al. Gastroenterology 2010;138: 1660-3

Microbiota nas DFGI Pós Infecciosas

Barbara G, UEGW, Viena, 2019

Modelos animais das DFGI Pós Infecciosas

Barbara G, UEGW, Viena, 2019

Aumento da permeabilidade intestinal na mucosa
colônica de pacientes com SII-PI
A disbiose intestinal tem sido alvo de
pesquisas em inúmeras doenças
neuropsiquiátricas
• Autismo
• Depressão/Ansiedade
• TDAH
• Transtorno bipolar
• Esquizofrenia
• Doença de Parkinson
• Esclerose Múltipla
• Alzheimer
Como modular a microbiota intestinal?
Disbiose Eubiose

Dieta
Probióticos
Prebióticos
Simbióticos
Antibióticos
Transplante
fecal
Efeito da dieta com alto e baixo teor de fibras na
composição, diversidade e função da microbiota

Gut Microbiota for Health, World Summit 2019

Efeito da dieta com alto e baixo teor de fibras na
composição, diversidade e função da microbiota

Makki K, et al. Cell Host Microbe. 2018;23:705-15.

Como modular a microbiota intestinal?
Probióticos

Quigley EMM. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:333-44.

Efeito dos probióticos nas DFGIs
 Probióticos na SII

• Metanálises: estudos heterogêneos, utilização de

diferentes cepas probióticas, quantidades administradas
e duração do tratamento
• Ford A, et al.: 35 estudos controlados avaliaram a eficácia dos
probióticos versus placebo em 3.452 pacientes com SII. Resultados
favoráveis aos probióticos (73,1% x 55,8%) NNT de 7.
• Hod K, et al.: 11 estudos controlados e randomizados mostram que
a curto prazo (entre 10 a 28 dias) a terapia probiótica é capaz de
reduzir o tempo do trânsito intestinal.
Ford AC, et al. Am J Gastroenterol 2014;109: S2-S6.
Hod K, Ringel Y. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30:89-97.
• Cepas probióticas específicas de Lactobacilos e
Bifidobacterim são capazes de promover a saúde
humana.
• Efeito comprovado na modulação da microbiota
intestinal de pacientes com diversas doenças
intestinais.
• Superior ao placebo em várias revisões sistemáticas.

Dale HF, et al Nutrients. 2019;11(9).

 Obrigada pela atenção

mcpassos@medicina.ufmg.br