Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco -

HEMOPE

PROTOCOLOS DE TRATAMENTO
DE DOENÇAS HEMATOLÓGICAS

LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA

Versão 00/2015
 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

EQUIPE DE ELABORAÇÃO

Dra. Ana Maria Vanderlei

Dra. Fernanda Ribeiro Souto.

Dra. Joana Correia de A. Koury e Azevedo

Dra. Ligia Paulino da Silva

Dra. Maria da Conceição de Barros Correia

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 2/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

SUMÁRIO

Pág.

1. Introdução 04

2. Classificação da LLA 04

3. Exames laboratoriais ao diagnóstico 04

4. Citogenética 05

5. Fatores de pior prognóstico 05

6. Tratamento 05

6.1. Terapia de Suporte 05

6.2. Quimioterapia Sistêmica 06

7. Critérios de remissão completa 10

8. LLA recaída 10

9. TCTH alogênico 10

10. Pacientes com infiltração em SNC 10

11. LLA refratária 11

12. Detecção de doença residual mínima 11

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 3/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

1 - INTRODUÇÃO

A Leucemia linfóide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfóides

anormais na Medula Óssea (MO), sendo a doença maligna mais freqüente na infância. Em
adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias: compreende
aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos.
Assim, essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por
volta dos 30 a 40 anos. Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos
pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de apenas 20 a
30% nesse tempo. Aproximadamente metade dos pacientes recaem nos dois primeiros anos
após tratamento.O subtipo mais comum é a LLA de células B, compreendendo cerca de 70 a
75% dos casos em adultos. A etiologia é desconhecida, e existe a sugestão da participação
de fatores genéticos.

2 - CLASSIFICAÇÃO DA LLA

- FAB (critérios morfológicos-citoquímicos): LLA L1, L2 e L3.

- WHO 2008: Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B sem outra especificação

Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células B com alterações genéticas

recorrentes

Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células T

- Classificação Imunológica:-LLA B: LLA pró-B/BI; LLA comum/BII; LLA pré-B/BIII; LLA

madura/BIV

- LLA T: LLA T imatura; LLA T intermediária; LLA T madura.

3 - EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO

- Hemograma completo

- Bioquímica com funções hepática e renal, eletrólitos, ácido úrico e DHL

- Sorologias: HBV, HCV, HIV 1e 2, HTLV 1 e 2

- Mielograma

- Imunofenotipagem de sangue periférico ou medula óssea

- Cariótipo (de medula óssea)

- PCR (BCR/ABL) em medula óssea

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 4/11
 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

- BMO, se dúvida diagnóstica, com imunohistoquímica

- HLA classes I e II e alta resolução do paciente e irmãos se candidatos ao TMO (na ausência
de doador aparentado, inscrever no REREME)

- Radiografia de tórax/USG abdominal

- Ecocardiograma

- Pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a exames de imagem e se

possível, punção lombar para avaliar sangramento e/ou envolvimento do SNC. O líquor
deverá ser enviado para citologia e citometria de fluxo.

4 - CITOGENÉTICA

As anormalidades citogenéticas são as características de maior impacto prognóstico no

resultado do tratamento das LLAs.

- BOM PROGNÓSTICO: Hiperdiploidia e diploidia.

- PIOR PROGNÓSTICO: t (9;22)-cromosomo Ph/rearranjo BCR-ABL, a mais comum (15-30%

dos casos) associada a pacientes com mais idade, leucocitose e expressão de antígenos
mielódes; t (4;11);t (1;19); -7; +8 e Hipodiploidia.

5 - FATORES DE PIOR PROGNÓSTICO

- Idade acima de 30 (trinta) anos – fator mais importante

- Leucócitos na LLA-B acima de 30000/mm³; na LLA-T acima de 100000

- LLA de células B madura

- Tempo para remissão completa acima de 4 semanas (ausência de remissão completa no

D28 – 1° ciclo)

- Citogenética de prognóstico ruim, principalmente Ph+/BCR-ABL.

6 - TRATAMENTO

6.1 - Terapia de Suporte (medidas gerais, prevenção e tratamento dos distúrbios

metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos):

- Higiene pessoal e do ambiente

- Peso corporal ideal

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 5/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

- Hidratação vigorosa – 2000 a 3000 ml/m²/dia

- Acesso venoso central

- Antihelmínticos pré-QT:

*Albendazol 400mg/dia por 3 dias ou

*Mebendazol 100mg 12/12h por 3 dias ou

*Tiabendazol 25 a 50mg/Kg/dia 12/12h por 3 dias (máximo de 3g diária)

Repetir após 21 dias ou

*Ivermectina 200mcg/Kg/dia em dose única (máximo de 3 comp.)

- Antieméticos (Metoclopramida/Alizaprida/Ondasetron)

- Uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos:

*Sulfametoxazol/Trimetoprim 400/80mg- 1cp VO 1 vez ao dia durante todo o tratamento

até dois meses após o término da manutenção (não fazer na aplasia, pois o risco de
Pneumocistose é inferior a mielotoxicidade)

*Ciprofloxacina 500mg- 1cp VO 12/12h

*Fluconazol 400mg/dia

*Aciclovir 200mg- 1cp VO 8/8h

- Hiperleucocitose (Leucócitos > 50000)- evitar lise tumoral:

*Hidratação 3000ml/m²/dia (SG 5% e SF0,9% 1:1)

*Alcalinizar a urina com Bicarbonato de Sódio 8,4%- 200 a 300mEq/dia (Manter o pH

urinário entre 7,0 e 8,0)

*Alopurinol 300mg/dia VO

*Citorredução (até os leucócitos <50000): - Prednisona 20mg/m2 e/ou

- Ciclofosfamida 300mg/dia

- Avaliação cardiológica e odontológica

- Acompanhamento de equipe Multidisciplinar.

6.2- Quimioterapia Sistêmica

- Paciente abaixo de 65 anos Ph negativo:

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 6/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

Protocolo HyperCVAD (MD Anderson Cancer Center – MDACC):

Indução:

Blocos 1, 3, 5 e 7 (Bloco A):

Via de
Droga Doses Duração
administração
300mg/m² 12/12h D1 ao D3 (Total 6
Ciclofosfamida IV
em 2 horas doses)
600mg/m² em
Mesna IV D1 ao D3 *
infusão contínua

Vincristina IV 2mg em bolus D4 e D11

Doxorrubicina IV 50mg/m² em 2 horas D4

D1 ao D4
Dexametasona IV/VO 40mg/dia em 1 hora
D11 ao D14
5 a 10
G-CSF IV/SC **
mcg/Kg/dia
*Término 6 horas após a última dose da Ciclofosfamida

**Até atingir critério para novo ciclo

Blocos 2, 4, 6 e 8 (Bloco B):

Via de
Droga Doses Duração
administração
200mg/m² em 2
Metotrexato IV D1
horas

800mg/m² em 22
Metotrexato IV D1
horas
Leucovorin IV 15mg 6/6h Total de 8 doses*
3g/m² 12/12h em 2 D2 e D3 (total de 4
ARA-C IV
horas doses)

D1 ao D3 (total de
Metilprednisolona IV 50mg 12/12h
6 doses)

5 a 10
G-CSF IV/SC **
mcg/Kg/dia
*Iniciado 24 horas após o término da infusão do Metotrexato

** Até atingir critério para novo ciclo

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 7/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

Profilaxia do SNC:

Via de
Droga Dose Duração
administração
Metotrexato IT 12mg D2 de cada ciclo
ARA-C IT 100mg D8 de cada ciclo

Manutenção:

*POMP- duração de 2 anos

Via de
Droga Dose Duração
administração
6-Mercaptopurina VO 50mg 3x/dia Contínuo
Metotrexato VO 20mg/m² Semanal
Vincristina IV 2mg Mensal
5 dias por mês
Prednisona VO 200mg junto com a
Vincristina

*Intensificação:

HyperCVAD (ciclo ímpar) nos meses 6 e 18 da manutenção

Metotrexato 100mg/m² IV no D1 semanalmente por 4 semanas + L-Asparaginase

20000U IV no D2 semanalmente por 4 semanas nos meses 7 e 19.

CD 20 positivo ( ≥ 20% das células): Rituximabe 375mg/m² IV nos D1 e D11 dos ciclos
ímpares e D1 e D8 nos ciclos pares, nos ciclos de 1 ao 4.

Redução das doses:

- Vincristina: reduzir dose para 1mg se bilirrubina maior que 2mg/dL

- Doxorrubicina: reduzir em 25% se bilirrubina estiver entre 2 e 3mg/dL e em 50% se entre 3

e 4mg/dL

- Metotrexato: reduzir em 25% quando a creatinina estiver entre 1,5 a 2d/L e em 50% quando
estiver com níveis maiores

- ARA-C: reduzir para 1g/m² em pacientes com idade acima de 60 anos; se creatinina maior
de 2,0.

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 8/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

Orientações gerais:

- Serão realizados blocos A e B alternados, portanto o paciente será submetido a 8 ciclos

quimioterápicos, exceto em caso de TCTH (mais adiante).

- Critérios para reinício dos blocos:

Leucócitos acima de 3000

Plaquetas acima de 60000

- Reavaliação da medula com mielograma deverá ser feita antes do segundo ciclo da
quimioterapia (após recuperação medular), após o 4° ciclo e após o término dos ciclos. Após
esse período a cada 6 meses nos dois primeiros anos ou na suspeita de racaída.

- Paciente abaixo de 65 anos Ph positivo/BCR-ABL positivo:

Imatinibe 600mg/dia VO, continuamente, associado ao esquema HperCVAD por 8 ciclos, se

necessário reduzir a dose para 400mg/dia, mas evitar ao máximo interrupções.

Manutenção por 2 anos com Imatinibe 800mg/dia VO + Vincristina 2mg IV mensal +

prednisona 200mg/dia por 5 dias mensal.

Nos meses 6 e 13 a manutenção deve ser interrompida para um curso de HyperCVAD com
Imatinibe como na indução.

Imatinibe deve ser mantido indefinidamente.

Pacientes com idade abaixo de 65 anos com Ph+ com doador compatível deverá ser
mandado para TCTH assim que alcançar a remissão.

- Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a qt intensiva Ph positivo/BCR-

ABL:

Devem receber inicialmente prednisona por 7 dias (em doses crescentes de 10 a 40

mg/m²/dia) e, a seguir, Imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado à prednisona
40mg/m²/dia do D1 ao D45; ou Dasatinibe 70mg 2x/dia e prednisona 60mg/m²/dia do D1 ao
D24 seguida de descontinuação gradual até D32. Imatnibe ou Dasatinibe indefinidamente.

- Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a QT intensiva Ph negativo:

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 9/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

Fazer o Protocolo VAD: Vincristina 0,4mg/dia e Adriblastina 9mg/m²/dia em infusão contínua

durante 96 horas e dexametasona 40mg nos dias 1-4, 9-12, 17-20 a cada 4 semanas.

7- CRITÉRIOS DE REMISSÃO COMPLETA

- Normalização das contagens de sangue periférico (neutrófilos acima de 1500 e ausência de

blastos)

- Blastos em MO < 5%

8 - LLA RECAÍDA

Recaída tardia (mais de 2 anos da remissão): repetir o Protocolo inicial.

Recaída precoce (menos de 2 anos da remissão): Protocolo Ida-FLAG (por até 3 vezes) com
o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não.

Pacientes não responsivos ao HyperCVAD (após o 4° ciclo ): Protocolo Ida-FLAG (por até 3
vezes) com o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não.

Via de
Droga Doses Duração
administração
Idarrubicina IV 10mg/m²/dia D1 ao D3
30mg/m²/dia em 30
Fludarabina IV D1 ao D5
minutos
2g/m²/dia em 4
ARA-C IV D1 ao D5
horas *
a partir do D6 até
neutrófilos >1000
G-CSF IV/SC 5 a 10 mcg/Kg/dia
por 2 dias
consecutivos

9 - TCTH ALOGÊNICO

Todos os pacientes adultos com idade < 65 anos, independentemente do risco, que
disponham de doador HLA-idêntico relacionado, devem preferencialmente ser levados a
TCTH alogênico em primeira remissão completa.

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 10/11

 Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda

10 - PACIENTES COM INFILTRAÇÃO EM SNC (confusão mental, cefaléia e

comprometimento de nervos cranianos- VI e VII em geral)

QT IT (MADIT: MTX 12mg + ARA-C 70mg + Dexa 2mg) duas vezes por semana até o líquor
normalizar e depois seguir o protocolo.

Fazer radioterapia craniana (base de crânio ou todo crânio) →2400 a 3000 rads, divididos em
12 sessões.

11- LLA REFRATÁRIA – ausência de resposta ao Ida-FLAG e sem doador HLA

compatível- (QT paliativa – St. Judes)

Semana 1: Ciclofosfamida 300mg/m² IV D1

Etoposide 300mg/m² IV D1

MADIT D1

Semana 2: Metotrexato 40mg/m² IV D1

Mercaptopurina 75mg/m² VO D1 ao D7

Semana 3: Citarabina 300mg/m² IV D1

Teniposide 150mg/m² IV D1

Semana 4: Vimblastina 6mg/m² (máximo de 10mg) IV D1

Dexametasona 12mg/m² VO D1 ao D5

12 - DETECÇÃO DE DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA

Ferramenta de extrema importância pelo fato da LLA tratar-se de uma doença onde obtemos
altos índices de remissão completa, porém, caracterizada por altas taxas de recidiva,
significando que células residuais restaram na medula óssea ou em outros locais que foram
indetectáveis pelos métodos convencionais.

Os métodos utilizados para a detecção da Doença residual mínima são basicamente a

Imunofenotipagem e a análise molecular (PCR).

A detecção da Doença residual mínima exerce importante papel na avaliação da LLA, tanto
na estratificação dos subgrupos de risco quanto na tomada de decisões terapêuticas.

Versão: 00/2015 Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco 11/11