Distúrbios Da Hemostasia, Desordens Trombóticas e Transfusão de Hemocomponentes

Oncologia e Hematologia
Distúrbios da
Hemostasia, Desordens
Trombóticas e
Transfusão de
Hemocomponentes
Distúrbios da Hemostasia, Desordens Trombóticas e Transfusão de Hemocomponentes CM
ÍNDICE
BOAS-VINDAS 4
HEMOSTASIA 4
- CASCATA DE COAGULAÇÃO 4
- AS PLAQUETAS 9
- A CASCATA DE COAGULAÇÃO 15
- HEPARINA 19
DISTÚRBIOS DAS PLAQUETAS - HEMOSTASIA 23

PRIMÁRIA
- TROMBOCITOPENIA 24
- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PÚRPURA 27

TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA)
- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR FÁRMACOS 33
- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA 34
- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR INFECÇÃO 39
- TROMBOCITOPENIA HEREDITÁRIA 40
- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E 40

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÊMICA
- TROMBOCITOSE 50
- DISTÚRBIOS QUALITATIVOS DA FUNÇÃO 51

PLAQUETÁRIA
2
- DOENÇA DE VON WILLEBRAND 52
DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - HEMOSTASIA 57

SECUNDÁRIA
- HEMOFILIA 59
- COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA 64
- DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K - CUMARÍNICOS 69
HEMOCOMPONENTES E REAÇÕES TRANSFUSIONAIS 74

AGUDAS
- HEMOCOMPONENTES 75
- REAÇÕES ADVERSAS A TRANSFUSÕES SANGUÍNEAS 78
Bibliografia 88
3
BOAS-VINDAS
Olá pessoal! Sejam muito bem-vindos a mais um tema dessa

especialidade maravilhosa que é a Hematologia! Nessa apostila, veremos
a fundo um dos temas mais complexos e temidos dessa área: os
distúrbios da hemostasia.
Mas, não se preocupem! Ao final dessa leitura, vocês serão capazes de

diferenciar os principais distúrbios cobrados pelas bancas e, mais do que
isso, terão em mente os principais conceitos necessários à prática clínica
de excelência.
Vamos lá? Mais um passo rumo à aprovação de vocês!
HEMOSTASIA
CASCATA DE COAGULAÇÃO
Para começarmos, vamos relembrar um pouquinho da cascata de

coagulação e ter uma visão geral da hemostasia. Também veremos
alguns conceitos interessantes sobre um dos anticoagulantes mais
utilizados em nosso dia a dia, a heparina.
4
A hemostasia é justamente o processo de formação do coágulo no local

de lesão endotelial do vaso sanguíneo. É uma resposta rápida,
localizada e cuidadosamente regulada. Dessa forma, sangramentos ou
tromboses anormais podem ocorrer quando elementos específicos desse
processo estão ausentes ou disfuncionais.
A hemostasia, de uma forma geral, pode ser dividida didaticamente em

fases:
1.
Lesão endotelial e formação do agrupamento (tampão) de plaquetas;
2.
Ativação da cascata de coagulação e formação do coágulo;
3.
Fim do processo de coagulação por ativação de mecanismos antitrombóticos;
4.
Processo de fibrinólise para remover o coágulo.
O processo da hemostasia se divide didaticamente em primária e

secundária.
•
Hemostasia primária: refere-se aos passos iniciais para formação do coágulo, que
◦
Da integridade e elasticidade da parede do vaso;
5
Das interações entre a parede do vaso, plaquetas e fator de Von Willebrand (
Clinicamente, sua apresentação será com sangramentos precoces e

espontâneos, SANGRAMENTO MUCOCUTÂNEO ou PETÉQUIAS.
A avaliação pode ser feita pela dosagem plaquetária, com avaliação

quantitativa de plaquetas (o valor normal é de 150.000 a 450.000/mm³).
E pelo tempo de sangramento, que avalia qualitativamente as plaquetas
(o valor normal é entre 3 e 7 minutos). Porém, temos que lembrar que o
tempo de sangramento só deve ser levado em consideração se a
plaquetometria estiver normal. Já quando baixa, ela aumenta o tempo de
sangramento secundariamente.
•
Hemostasia secundária: refere-se à subsequente formação do coágulo com fibrin
A doença de Von Willebrand pode ter características clínicas de

ambos, pois o fator de Von Willebrand (FvW) também participa da
cascata de coagulação. Inicialmente o sangramento é controlado pela
hemostasia primária, mas logo volta a acontecer com a disfunção da
hemostasia secundária.
A hemostasia secundária tem duas vias que culminam em uma via

comum:
1.
Via extrínseca: composta, como veremos abaixo, pelos fatores: fator tecidual, VII.
2.
Via intrínseca: composta pelos fatores: XII, com ajuda da pré-calicreína e cininog
3.
Via comum: envolve os fatores: V, protrombina e fibrinogênio, além do fator XIII
6
Figura 1. Cascata de coagulação. Fonte: Acervo Medway
Há ainda algumas literaturas que consideram a hemostasia terciária, que

corresponde à fibrinólise, com geração de produtos de degradação de
fibrina. Sua avaliação pode ser feita pelos níveis de D-dímero.
As provas não abordam o assunto com tanta profundidade, portanto,

nessa apostila focaremos no processo de formação do tampão de
plaquetas e na ativação da cascata de coagulação.
7
Vejam o fluxograma abaixo, que resume o que falamos até agora:
8
AS PLAQUETAS
As plaquetas são pequenas células anucleadas que circulam no sangue

em concentrações aproximadas de 200.000 a 400.000/mm³, com tempo
de sobrevida de 7 a 10 dias. Derivam dos megacariócitos, células
hematopoiéticas encontradas na medula óssea. O principal regulador da
formação de plaquetas é o hormônio trombopoietina.
A lesão endotelial leva à exposição do sangue circulante a elementos

subendoteliais e provoca a ativação das células endoteliais, que pode
promover ainda mais o recrutamento de plaquetas e fatores pró-
coagulantes.
A partir desse ponto, a resposta funcional do nosso organismo é formar

um tampão plaquetário em um processo de quatro etapas: adesão
(deposição de plaquetas na região subendotelial) agregação (coesão e
agrupamento plaquetário), secreção (liberação de proteínas dos grânulos
9
plaquetários) e atividade pró-coagulante (estimulação da geração de

trombina).
•
Adesão:
◦
Exposição de colágeno
◦
Adesão por meio de glicoproteínas das plaquetas ao colágeno do vaso (glicopr
◦
Atuação do Fator de Von Willebrand (fVW) promovendo uma melhor adesão
•
Ativação e Secreção - Plaqueta muda a sua conformação e libera fatores de ativa
◦
Tromboxano A2
◦
ADP
◦
Trombina (fator de coagulação)
10
•
Agregação - Ligação "inter plaquetária"
◦
GP IIb/IIIa (conecta uma plaqueta à outra)
◦
Fibrinogênio (fator de coagulação que promove agregação ao ligar as moléculas d
•
Atividade pró-coagulante:
◦
Intensificação da cascata de coagulação com formação de trombina.
ATIVAÇÃO E ADESÃO PLAQUETÁRIA
É a deposição de plaquetas na matriz subendotelial, processo esse que

é essencialmente ativado por moléculas como trombina e colágeno.
Moléculas como ADP e tromboxano A2 também atuam nessa fase.
A glicoproteína IV, um receptor de colágeno plaquetário, desempenha

papel fundamental aqui, na ativação de plaquetas. Seguindo o processo
11
de ativação, as plaquetas passam por um significativo processo de

alteração de formato, produzindo prolongados pseudópodes que as
deixam extremamente adesivas. Esse processo é primariamente mediado
pela ligação do complexo GPIb/IX/V (receptor de superfície
plaquetária) ao fator de von Willebrand (FVW), uma grande proteína
polimérica presente no plasma e na matriz extracelular subendotelial da
parede vascular.
O complexo GPIb/IX/V ligado ao FvW promove uma mudança de

conformação dependente de cálcio no receptor GPIIb/IIIa, passando para
um estado ativo de alta afinidade como receptor para o fibrinogênio.
Figura 2. Através da ação da glicoproteína IV (não representada na imagem) e após
conectarem a glicoproteína GpIb ao colágeno, as plaquetas tornam-se ativas. Depois de
serem ativadas, as plaquetas sofrem alterações em sua estrutura que são significativas e
produzem pseudópodos alongados, transformando os receptores GpIIb-IIIa em receptores
12
ativos o que as tornam extremamente adesivas através da ligação entre essas moléculas. .
ADP = difosfato de adenosina; GP = glicoproteína; vWF = fator de Von Willebrand. Fonte:
Shutterstock
A deficiência congênita de GPIb causa a desordem conhecida como

doença de Bernard-Soulier e a deficiência de FvW, a doença de von
Willebrand, que veremos com mais detalhes à frente.
13
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
A agregação plaquetária consiste na formação de ligações entre

plaquetas (plaqueta-plaqueta). Essa ativação plaquetária resulta na
exposição e em alterações conformacionais do receptor GPIIb/IIIa
(αIIbβ3) na superfície plaquetária, levando à ligação do FvW e do
fibrinogênio, que provoca a coesão ou agregação plaquetária.
Figura 3. Processos de ativação e agregação plaquetária. Fonte: Shutterstock.
SECREÇÃO PLAQUETÁRIA
14
A secreção plaquetária ocorre por meio da liberação de grânulos

plaquetários.
As plaquetas contêm dois tipos de grânulos: alfa e densos (que aparecem

densos nas micrografias eletrônicas de transmissão). Os grânulos alfa
contêm muitas proteínas, incluindo fibrinogênio, fator de Von
Willebrand, trombospondina, fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF), fator plaquetário 4 e P-selectina. Já os grânulos densos contêm
ADP, ATP, cálcio ionizado, histamina e serotonina. As plaquetas
secretam uma variedade de substâncias de seus grânulos após a
estimulação celular.
O fibrinogênio é liberado dos grânulos alfa das plaquetas, fornecendo

uma fonte da substância nos locais de lesão endotelial, além daquela
presente no plasma.
O tromboxano A2, um metabólito da prostaglandina, promove

vasoconstrição e maior agregação plaquetária.
ATIVIDADE PRÓ-COAGULANTE
A atividade pró-coagulante plaquetária envolve tanto a exposição de

fosfolipídios pró-coagulantes quanto a montagem subsequente dos
complexos enzimáticos na cascata de coagulação na superfície
plaquetária. Esses complexos são um exemplo importante da estreita
interrelação entre a ativação plaquetária e a ativação da cascata de
coagulação. O tampão de plaquetas é estabilizado pela rede de fibrina
que se desenvolve simultaneamente em consequência da ativação da
cascata da coagulação.
A CASCATA DE COAGULAÇÃO
15
Calma! Não se desesperem. Sei que nesse momento o coração até acelera
só de lembrar que, em algum momento de nossa vida acadêmica, a
cascata de coagulação nos foi apresentada. Talvez a pergunta “para que
irei usar isso?” tenha passado brevemente em sua mente, haha. Mas,
nesse capítulo vocês verão que ela não é tão complexa assim e eu tenho
certeza de que se apaixonarão pelo assunto também!
Vamos lá?
Então, o que é coagulação?
A coagulação nada mais é que a formação de fibrina por meio de uma

série de reações enzimáticas ligadas entre si, ou seja, o produto de cada
reação converte cada um dos precursores inativos das enzimas em uma
enzima ativa, formando, assim, uma cascata que resulta em
coagulação!
É uma sequência ordenada essencial para a regulação da hemostasia, e

por causa de seu princípio de amplificação - o fato de ela ser um
encadeamento de reações enzimáticas - um pequeno estímulo pode
resultar em grandes efeitos.
Sem mais delongas, vamos a ela!
Tudo se inicia com a ocorrência de uma lesão vascular que expõe o fator
tecidual (FT) aos componentes do sangue. O fator VII é o ligante do fator
tecidual e é ativado por essa ligação (FVII → FVIIa).
16
Figura 4. Cascata de coagulação. Fonte: Medicina Interna de Harrison, 20ª edição, parte 4,
seção 3, capítulo 113, figura 113-2.
A ligação do FVII/VIIa ao fator tecidual ativa a conversão distal do fator X

(FX) em FX ativado (FXa). Alternativamente, essa ligação (FVIIa/FT)
converte o fator IX (FIX) em fator IX ativado (FIXa), que, então, ativa o fator
X (FX → FXa), contando com uma ajudinha do seu cofator VIII, já ativado
(FVIIIa). O fator VIII é ativado tanto pela trombina quanto pelo fator Xa.
De uma maneira ou de outra, o fator Xa, contando com a ajuda do seu

cofator, já previamente ativado, V (FVa), converte a protrombina em
trombina, que, em seguida, converte o fibrinogênio plasmático solúvel
em fibrina insolúvel, levando à coagulação ou à formação de trombo.
A trombina também ativa o FXIII em FXIIIa, uma enzima que estabelece

ligações cruzadas covalentes e estabiliza o coágulo de fibrina. Além disso,
a formação de trombina leva à estimulação das plaquetas.
17
Em condições normais, os fatores antitrombóticos, como a antitrombina

III e as proteínas C e S, limitam a produção de trombina para impedir a
perpetuação da coagulação e formação do trombo.
Eu sei. Vocês estão pensando: mas, e essa sopa de letrinhas? Muito mais
do que decorar a cascata, o importante é que vocês entendam os seus
conceitos fundamentais de encadeamento de reações e de fatores de
interferência nela, como, por exemplo, os antitrombóticos.
18
HEPARINA
Agora, falaremos um pouquinho sobre um dos anticoagulantes mais

importantes na prova e na prática clínica: a heparina, que é um
anticoagulante parenteral por via subcutânea ou intravenosa contínua.
Seu mecanismo de ação consiste na ATIVAÇÃO da antitrombina,

ajudando-a a inibir as enzimas da coagulação, especialmente IIa
(trombina) e Xa. Esse mecanismo, em termos gerais, é válido tanto para a
heparina não fracionada quanto para a heparina de baixo peso molecular,
que é produzida a partir da heparina não fracionada.
A heparina de baixo peso molecular (HBPM) tem maior capacidade de

potencializar a inibição do fator Xa do que da trombina. Isso porque a
inibição do fator Xa depende de uma mudança conformacional na
19
antitrombina, mas a inibição da trombina precisa da ligação simultânea

da heparina e da antitrombina. Como a heparina de baixo peso molecular
é menor, ela não tem tamanho suficiente para “abraçar” essas duas
moléculas (trombina e antitrombina) e possibilitar essa inibição.
Como os níveis das proteínas plasmáticas que se ligam à heparina variam

em diferentes indivíduos, a resposta anticoagulante às doses fixas ou
ajustadas pelo peso também varia. Por essa razão, o monitoramento da
coagulação é essencial para assegurar a obtenção da resposta terapêutica
desejada.
Mas, como fazer essa monitorização?
Através do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ou pela

dosagem do nível de fator anti-Xa. O TTPA é o teste mais utilizado e
acessível nesse contexto, e nos guia na monitorização do tratamento com
heparina não fracionada. Já para a HBPM, a monitorização geralmente
não é necessária, mas, quando indicada, é feita pelo fator anti-Xa.
Para ajudar na memorização, aqui vai uma tabela comparativa entre

heparina de baixo peso molecular e heparina não fracionada:
20
21
22
Por fim, temos ainda o fondaparinux, um análogo sintético de uma parte

da molécula de HBPM que atua apenas contra o fator Xa, por alteração
conformacional da trombina. Tem meia-vida de 17 horas e excreção renal.
Tem como vantagem não causar TIH (ou HIT).
DISTÚRBIOS DAS PLAQUETAS -

HEMOSTASIA PRIMÁRIA
E aí pessoal, o que acharam até aqui? Até agora, vimos uma parte um
pouco mais conceitual, com os fundamentos que precisaremos para a
23
avaliação clínica das patologias envolvidas na hemostasia. Agora,

falaremos um pouco mais sobre as principais patologias que caem nas
provas e que devemos saber para a vida!
Faz parte ter achado tudo muito complexo até aqui. A partir de agora
criaremos links com as doenças e os conceitos serão sedimentados com
maior clareza. Vamos lá!
Se estiver cansado, pare uns minutos, tome um café, descanse e volte

renovado para essa nova parte!
Antes de começar, devemos lembrar que para avaliar a hemostasia

primária utilizaremos um teste quantitativo e um teste qualitativo.
1.
Quantitativo: Plaquetometria (normal de 150.000 a 450.000 plaquetas/mm³)
2.
Qualitativo: Tempo de sangramento (TS) normal de 3 a 7 minutos.
Quando estamos diante de uma quantidade reduzida de plaquetas,

chamamos de trombocitopenia. Já quando o número de plaquetas está
normal, mas identificamos um tempo de sangramento alargado
julgamos que exista um problema de qualidade (função plaquetária
anormal). O segredo é que só podemos avaliar a qualidade das
plaquetas, quando a quantidade está normal.
TROMBOCITOPENIA
24
A trombocitopenia, isto é, a quantidade reduzida de plaquetas, pode ser

causada por um ou mais dos três processos seguintes:
1.
Redução da produção pela medula óssea; distúrbios que podem ser hereditários
2.
Sequestro, em geral, no baço aumentado (sequestro esplênico);
3.
Aumento da destruição periférica das plaquetas (mecanismo mais importante,
4.
Dilucional (ex: pós transfusões maciças sem transfusão plaquetária)
De uma maneira geral, a avaliação inicial de um paciente com

trombocitopenia será feita conforme o seguinte fluxograma:
25
Fonte: Medicina Interna de Harrison, 20ª edição, parte 4, seção 3, capítulo 111, figura 111-2.
Durante a avaliação de um paciente com trombocitopenia, é necessário e

fundamental o esfregaço de sangue periférico e descartar a possibilidade
de “pseudotrombocitopenia”. Isso ocorre quando um artefato in vitro,
realiza o processo da aglutinação das plaquetas por anticorpos (em
geral IgG, mas também IgM e IgA) nos momentos em que a
concentração do cálcio diminui devido a presença do ácido
etilenodiaminotetracético (EDTA), o anticoagulante presente nos tubos
com tampa roxa, usados para coletar amostras de sangue para
hemograma completo.
26
Se a contagem das plaquetas de uma amostra que foi coletada em tubo

com EDTA estiver baixa, o esfregaço de sangue deve ser examinado à
procura de agregação ou aglutinação plaquetária e nos casos positivos,
devemos pensar em pseudotrombocitopenia. E nesse caso, devemos
repetir o exame utilizando outro tubo para coleta, como o citrato de
sódio (tubo de tampa azul), ou heparina (tubo de tampa verde).
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PÚRPURA

TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA)
INTRODUÇÃO E FISIOPATOLOGIA
Aqui, como o próprio nome nos diz, temos uma destruição imune das
plaquetas e, possivelmente, a inibição da sua liberação pelos
megacariócitos, por um distúrbio adquirido. Essa é a principal causa de
plaquetopenia isolada.
Nas crianças, a trombocitopenia imune, em geral, ocorre depois de

infecções virais e quase sempre regride espontaneamente. Porém, em
adultos essa associação de infecção com púrpura trombocitopênica
imune (PTI) é menos evidente.
A PTI pode ser primária ou secundária, se estiver associada a alguma

condição subjacente, como LES, HIV e hepatite C.
A fisiopatologia da doença está associada à formação de anticorpos anti-

plaquetários (IgG, mais frequentemente anticorpos quentes) e lise
esplênica.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
27
Há sangramento mucocutâneo e contagem plaquetária baixa, com

frequência, muito baixa. Porém, o ESFREGAÇO E CÉLULAS
SANGUÍNEAS PERIFÉRICAS SÃO NORMAIS NOS DEMAIS ASPECTOS.
Em geral, os pacientes apresentam equimoses e petéquias ou têm

trombocitopenia detectada casualmente em um hemograma de rotina (“
plaquetopenia e mais nada”). Em casos raros, podem ocorrer
hemorragias potencialmente fatais, inclusive no sistema nervoso central.
Púrpura úmida (bolhas de sangue na boca) e hemorragias na retina
podem prenunciar uma hemorragia potencialmente fatal.
Figura 5. Presença de petéquias em membros inferiores, em criança com diagnóstico de
PTI. Fonte: Shutterstock
A PTI infantil é mais frequentemente identificada dos 2 aos 5 anos de

idade. Geralmente se apresenta com um quadro agudo e autolimitado
com forte associação com infecção ou vacinação prévia
(aproximadamente 1 mês após). A clínica na imensa maioria das vezes
compõe apenas plaquetopenia sem outras alterações, mas em menos de
10% dos casos é possível identificar o baço palpável (o baço está
28
aumentado em consequência à destruição plaquetária intensa e não

como causa).
A PTI no adulto geralmente acomete pacientes de 20-40 anos de idade

e é mais frequente em mulheres. A grande diferença da PTI na criança
para PTI do adulto é a presença de causas secundárias que sempre
devem ser pesquisadas (LES, Doença de Hashimoto, Doença de Crohn,
Miastenia, HIV, HCV, CMV, infecção por H. Pylori, gestação, induzida por
fármacos como sulfas ou heparina).
DIAGNÓSTICO
Os exames laboratoriais para detecção de anticorpos têm baixa

sensibilidade e especificidade, portanto, na prática, não são solicitados.
29
O esfregaço do sangue periférico é normal e pode mostrar plaquetas

grandes sem alteração em sua morfologia. Dependendo da existência de
história de sangramento, pode haver anemia ferropriva. Se houver
anemia, deve-se efetuar o teste da antiglobulina direta (TAD ou teste de
Coombs) para descartar a possibilidade de anemia hemolítica
autoimune combinada com PTI (síndrome de Evans).
Exames laboratoriais são realizados para investigar as causas

secundárias de PTI: infecção pelo HIV e hepatite C, LES e outros exames,
quando necessários.
O exame de medula óssea fica reservado para os pacientes que

apresentam outros sinais ou anormalidades laboratoriais não explicados
pela PTI ou para aqueles que não respondem ao tratamento inicial. Em
geral, o aspirado de medula óssea apresenta-se normal ou com
hiperplasia do setor megacariocítico.
Se a PTI persiste por mais de 3 meses, costuma-se chamá-la de PTI

persistente ou refratária. Em casos em que a doença permanece por mais
de 12 meses, chamamos de PTI crônica. Essas denominações são
relevantes porque têm impacto em tratamentos mais específicos.
TRATAMENTO
O objetivo do tratamento é tratar ou prevenir sangramentos significativos,

e NÃO NORMALIZAR A CONTAGEM PLAQUETÁRIA. Entretanto, estimar
o risco de sangramento pode ser desafiador. Em geral, o risco de
sangramento crítico ou severo na PTI é relativamente baixo, mas é maior
para pacientes com sangramento prévio, contagem plaquetária < 10.000/
mm³ e idosos > 60 anos.
Por isso, nem todos os pacientes serão tratados! Uma vez feita a indicação
de tratamento, devemos definir sua urgência de acordo com a severidade
do sangramento:
30
•
Sangramento crítico: ocorre em sítio anatômico crítico ou que causa instabilida
•
Sangramento severo: sangramento que representa queda na hemoglobina de pe
•
Sangramento menor: sangramentos cutâneo-mucosos não graves e aqueles que
E então: para quem o tratamento será indicado, afinal?
1.
Todos os indivíduos com sangramento crítico e/ou severo:
•
Sangramento crítico (contagem plaquetária tipicamente menor que 10.000-20.00
ATENÇÃO! A plaqueta é de uso restrito para casos muito graves (ou seja,
críticos).
•
Sangramento severo (contagem plaquetária tipicamente menor que 20.000/mm³
1.
No caso de ausência de sangramento ou para pacientes com sangramento menor
Ou seja, pacientes sem manifestações hemorrágicas graves, sem

trombocitopenia grave (< 5.000/mm³), sem sinais de sangramento
iminente (sem hemorragias retinianas, sem sangramento extenso na
31
mucosa oral) podem ser tratados ambulatorialmente com prednisona 1

mg/kg/dia.
Para pacientes com PTI grave e/ou sinais e sintomas hemorrágicos, há

indicação de internação hospitalar, tratamento com corticoide em altas
doses, além de imunoglobulina e outros agentes imunossupressores, se
necessários. O rituximabe, um anticorpo anti-CD20 (células B), pode ser
uma opção eficaz no tratamento da PTI refratária.
Pensando no mecanismo auto-imune da doença, a transfusão de

plaquetas é reservada apenas para casos muito severos e só depois de
instituído o tratamento inicial.
A esplenectomia é usada como tratamento para os pacientes com

recidivas depois da redução progressiva das doses de glicocorticoides. A
vacinação contra bactérias encapsuladas (principalmente pneumococos,
mas também meningococos e Haemophilus influenzae, dependendo da
idade do paciente e do potencial de exposição) é recomendada antes da
esplenectomia.
A trombopoietina (TPO) é o hormônio produzido no fígado responsável

pela regulação da maior parte da produção de plaquetas. Atualmente, há
a possibilidade de tratamento também com agonistas da TPO: com o
avanço dos estudos, descobriu-se que a elevação desse hormônio ocorre
baseada na massa megacariocítica - normal na PTI - e não na destruição
plaquetária.
Por fim, há ainda dois medicamentos - romiplostim e eltrombopag - que

são agonistas de receptor da trombopoietina, ou seja, são efetivos para
aumentar as contagens de plaquetas em pacientes com PTI. São
recomendados para adultos com risco de sangramento, que sofrem
recidiva após esplenectomia ou que não responderam a pelo menos
outro tratamento, em particular indivíduos que têm alguma
contraindicação para a esplenectomia.
32
PRA DAR LIGA
QUESTÃO [10080] UFPR - 2021
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Então moçada, em nossa prática médica, frente a um paciente com

trombocitopenia temos sempre que nos atentar a possíveis fármacos que
possam causar essa alteração. Dentre alguns dos medicamentos que
causam trombocitopenia isolada, podemos citar: amiodarona, ampicilina,
anlodipino, carbamazepina, ceftriaxona, ciprofloxacino, diazepam,
fenitoína, furosemida, haloperidol, heparina, ibuprofeno, lorazepam,
mirtazapina, naproxeno, paracetamol, penicilina, piperacilina, ranitidina,
sulfametoxazol-trimetoprima, vancomicina…
Ou seja, vários dos medicamentos que utilizamos rotineiramente em

nossos pacientes. Nesses casos, há a formação de anticorpos fármaco-
dependentes que reagem com antígenos específicos da superfície
plaquetária e provocam trombocitopenia apenas quando o fármaco está
presente. Em geral, a trombocitopenia ocorre após um período de
exposição inicial médio de 21 dias, ou durante exposição repetida, e
costuma regredir de 7 a 10 dias após a interrupção do fármaco.
33
FIgura 6. Petéquias Fonte: Shutterstock
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA
INTRODUÇÃO
Logo ali acima, falamos um pouquinho sobre a heparina, certo? O

assunto foi introduzido ali para que aqui, nos distúrbios da hemostasia
primária, pudéssemos falar sobre uma doença que, vez ou outra, aparece
nas provas: a trombocitopenia induzida por heparina ou HIT (TIH, no
português).
Apesar de a plaquetopenia ser um dos principais efeitos colaterais das

heparinas (a não ser por sangramentos), essa trombocitopenia é diferente
da que se observa com outros fármacos porque:
34
•
Em geral, a trombocitopenia não é grave e as contagens plaquetárias mais baixas
•
Na maioria dos casos, a TIH não está relacionada a sangramentos, pelo contrário
FISIOPATOLOGIA
Na circulação, a heparina liga-se, além da antitrombina e da trombina, ao

endotélio e a outras proteínas plasmáticas. Algumas dessas proteínas
são reagentes de fase aguda, que, em geral, estão elevadas em pacientes
doentes. Assim, essa ligação reduz o efeito anticoagulante da heparina. Já
outras são liberadas pelas plaquetas ativadas, como o fator plaquetário 4
(PF4, de platelet factor 4).
Quando há grande quantidade de plaquetas ativadas, há liberação de

grandes quantidades de fator plaquetário 4, que neutraliza a atividade
anticoagulante da heparina. Isso acontece tanto com a HNF quanto com
a HBPM, porém, a HBPM liga-se menos avidamente às plaquetas e
provoca menor liberação de PF4, por isso, tem menor risco de causar
TIH.
A TIH acontece pela presença de anticorpos (IgG) dirigidos ao PF4 que

surgem quando a heparina se liga a essa proteína, provocando sua
mudança conformacional. Esses anticorpos ligam-se ao mesmo tempo
ao complexo heparina-PF4 e aos receptores Fc das plaquetas, ativando-as
e gerando micropartículas plaquetárias pró-trombóticas.
Muitos pacientes expostos à heparina desenvolvem anticorpos contra o

complexo heparina-PF4, mas não parecem apresentar consequências
adversas. Uma parcela daqueles que produzem anticorpos desenvolverá
TIH e uma porcentagem deles (até 50%) apresentará trombocitopenia
induzida pela heparina com trombose (TTIH ou HITT).
35
Aproximadamente de 5 a 14 dias após o início do tratamento com

heparina ou até mais precocemente se o paciente tiver utilizado a
medicação nos últimos 3 meses, aparecem:
•
Trombocitopenia, com contagem plaquetária ≤ 100.000/mm³ ou redução ≥ 50% e
•
Trombose, sendo a venosa (TVP/TEP) mais comum que a arterial (AVC/IAM). ATEN
É mais frequente em pacientes cirúrgicos que clínicos, exceto os

pacientes com câncer e em mulheres (assim como na maioria dos
distúrbios autoimunes).
Também devemos desconfiar de TIH quando há necrose cutânea nos

locais de injeção da heparina.
36
Figura 7. Lesão cutânea em paciente com TIH. Fonte: http://www.pacientegrave.com/
2011/07/hit-trombocitopenia-induzida-por.html
DIAGNÓSTICO
O “escore dos 4 Ts” é um escore de fácil utilização que quantifica os

achados clínicos associados à TIH e ajuda a estabelecer a probabilidade
pré-teste da doença. Ele leva em consideração:
•
Tempo de redução da contagem de plaquetas;
•
Trombocitopenia;
•
Trombose e/ou outras complicações clínicas;
•
Ausência de outras causas de trombocitopenia.
Varia de 0 a 8 pontos, sendo uma pontuação de 0-3 pontos de baixo risco

(< 1%), de 4-6 pontos de intermediário risco (10%) e de 6-8 pontos de alto
risco (50%).
Lembrando que esse escore não substitui a avaliação clínica em conjunto

com os achados laboratoriais para diagnóstico de HIT.
O diagnóstico definitivo é feito pela detecção de anticorpos contra o

complexo heparina-PF4 por imunoensaios ligados à enzima (alta
37
sensibilidade) ou ensaios de ativação plaquetária, principalmente o

ensaio de liberação de serotonina (mais específico), que mede a
capacidade do soro do paciente de ativar as plaquetas na presença de
heparina de modo dependente da concentração.
O diagnóstico da TIH, em geral, não é um assunto muito cobrado pelas

bancas! Portanto, leia com atenção, mas não se apegue a detalhes dessa
parte.
TRATAMENTO
Vamos dividir o tratamento por passos, para facilitar:
•
Interromper o tratamento com heparina;
•
Administrar um tratamento anticoagulante alternativo, como fondaparinux, se
•
Não realizar transfusões de plaquetas;
•
Não administrar varfarina até que a contagem de plaquetas retorne ao nível ba
•
Investigar a presença de trombose, principalmente trombose venosa profunda (
38
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR INFECÇÃO
39
As infecções virais e bacterianas representam a etiologia não iatrogênica

mais comum das contagens baixas de plaquetas. As infecções podem
afetar a produção e a sobrevida das plaquetas.
Esse distúrbio pode ou não estar associado às evidências laboratoriais de

coagulação intravascular disseminada (CIVD), que é mais comum nos
pacientes com infecções sistêmicas por bactérias gram-negativas.
Além disso, mecanismos imunes também podem atuar, como ocorre na

mononucleose infecciosa e nos estágios iniciais da infecção pelo HIV. Nas
fases avançadas da infecção pelo HIV, é mais comum observar
pancitopenia com produção diminuída de plaquetas displásicas.
TROMBOCITOPENIA HEREDITÁRIA
A trombocitopenia hereditária pode ser herdada de acordo com um

padrão autossômico dominante, autossômico recessivo ou ligado ao X.
Entre os distúrbios autossômicos recessivos destaca-se a Síndrome de

Bernard-Soulier, raramente cobrada nas provas. Ela é primariamente um
distúrbio funcional das plaquetas, devido à ausência de Gp Ib-IX-V, o
receptor de adesão do FvW.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÊMICA
40
Vamos agora conversar um pouquinho sobre um outro grupo de

doenças: as microangiopatias trombocitopênicas trombóticas.
INTRODUÇÃO
Esse grupo de distúrbios se caracteriza por:
•
Trombocitopenia +
•
Anemia hemolítica microangiopática (que se manifesta por eritrócitos fragment
•
Evidências laboratoriais de hemólise e trombose intravascular
Inclui: a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a síndrome

hemolítico-urêmica (SHU).
Na CIVD, embora haja trombocitopenia e microangiopatia, a

coagulopatia predomina, com consumo dos fatores de coagulação e
do fibrinogênio, resultando em elevação do tempo de protrombina (TP)
e, às vezes, também do TTPA.
A PTT será o protótipo de doença com microangiopatia trombocitopênica

trombótica neste capítulo! Você já estudou SHU na aula de diarreia em
pediatria, o objetivo deste assunto também aparecer aqui é garantir uma
comparação direta na sua prova, visto que esses dois diagnósticos são
frequentemente confundíveis.
41
FISIOPATOLOGIA
Na PTT há deficiência ou anticorpos desenvolvidos contra a

metaloprotease ADAMTS13, responsável pela clivagem do fator von
Willebrand, que, em condições normais, é secretado na forma de
multímeros ultragrandes. Em termos práticos, o fVW é liberado em
grandes moléculas e precisa ser clivado ou cortado por sua tesoura, a
ADAMTS 13, que no caso da PTT está diminuída.
Acredita-se que a persistência de moléculas ultragrandes de FvW

possa contribuir para a adesão e a agregação plaquetárias
patogênicas. Entretanto, essa anormalidade não é suficiente para
provocar PTT, visto que os pacientes com ausência congênita de
ADAMTS13 desenvolvem PTT apenas transitoriamente. Porém, o
mecanismo completo de desenvolvimento da doença ainda não é
totalmente conhecido.
O fato é que a manifestação final da doença é definida pelo consumo

plaquetário com formação de microtrombos (“trombocitopênica e
trombótica”) em múltiplos vasos do corpo (incluindo sistema nervoso
central).
42
Figura 8. Fisiopatologia da PTT. Fonte: Medicina Interna de Harrison, 20ª edição, parte 4,
seção 3, capítulo 111, figura 111-4.
Já a SHU é desencadeada após um episódio de diarreia, em geral,

hemorrágica, sobretudo em crianças. A Escherichia coli O157:H7 é o
sorotipo etiológico associado mais comumente, embora não seja o único.
Ela até pode ocorrer de forma não associada à diarreia (SHU atípica).
Nesse caso, é habitualmente causada por defeitos genéticos, que
resultam em ativação crônica do complemento ou em anticorpos
dirigidos contra proteínas reguladoras do complemento.
43
A PTT é mais comum em mulheres de 20-40 anos, caracteriza-se por uma

pêntade de manifestações:
1.
Anemia hemolítica microangiopática;
2.
Trombocitopenia;
3.
Insuficiência renal (com azotemia geralmente leve);
4.
Sinais neurológicos (rebaixamento do nível de consciência);
5.
Febre.
44
A SHU também se caracteriza por insuficiência renal aguda , anemia

hemolítica microangiopática e trombocitopenia, mas, normalmente, a
história de diarreia sanguinolenta está presente. Além de a SHU cursar
mais frequentemente com PTT, uma outra manifestação clínica que
ajuda bastante a diferenciar essas duas condições são as alterações
neurológicas, típicas da PTT e infrequentes na SHU (exceto se
instabilidade importante cursando com rebaixamento do nível de
consciência).
45
DIAGNÓSTICO
Nos pacientes com trombocitopenia de início recente, com ou sem

indícios de insuficiência renal e outros componentes da PTT clássica, os
exames laboratoriais devem ser realizados para excluir CIVD e investigar a
existência de anemia hemolítica microangiopática.
Entre as anormalidades sugestivas do diagnóstico da PTT estão exames

sugestivos de hemólise:
•
Níveis altos de DHL e bilirrubina indireta;
•
Concentrações baixas de haptoglobina;
•
Contagem alta de reticulócitos com teste de antiglobulina direto (TAD ou coom
46
O esfregaço de sangue periférico deve ser examinado à procura de

esquizócitos. Em geral, também há policromasia (hemácias maiores e
com tendência à coloração acinzentada), em virtude da quantidade
aumentada de eritrócitos jovens. Os eritrócitos nucleados são
encontrados frequentemente, o que parece ser atribuído ao infarto na
microcirculação da medula óssea.
Figura 9. Esquizócitos no esfregaço de sangue periférico. Fonte: Medicina Interna de
Harrison, 20ª edição, parte 4, seção 3, capítulo 111, figura 111-1D.
O nível de atividade da ADAMTS13, assim como os títulos dos anticorpos,

pode ser detectado, hoje, por ensaios laboratoriais. Níveis de atividade da
ADAMTS13 < 10% estão mais claramente associados à PTT idiopática
(mediada por anticorpos).
47
Como dito anteriormente, a PTT idiopática parece ser mais comum nas
mulheres do que nos homens e possui uma elevada mortalidade.
Para a SHU, atualmente, não se dispõe de um ensaio funcional que seja

diagnóstico para a doença. Portanto, o diagnóstico é baseado no quadro
clínico-laboratorial.
TRATAMENTO
Se não tratada de forma adequada e rápida, a PTT tem consequências

devastadoras.
A plasmaférese continua sendo o principal componente do tratamento

da PTT. Ela é mantida até que a contagem das plaquetas esteja normal e
os sinais de hemólise tenham desaparecido há pelo menos 2 dias.
Embora nunca tenham sido avaliados em estudos clínicos, os

glicocorticoides parecem constituir uma abordagem razoável, porém,
devem ser utilizados apenas como adjuvantes da plasmaférese.
Além disso, terapias imunomoduladoras podem ser utilizadas na PTT

refratária e recidivante, incluindo rituximabe, vincristina, ciclofosfamida e
esplenectomia.
Observa-se uma taxa de recidiva significativa: 25 a 45% dos pacientes

sofrem recidiva no decorrer de 30 dias após a “remissão” inicial, e 12 a 40%
apresentam recidivas tardias. As recidivas são mais frequentes em
pacientes com deficiência grave de ADAMTS13 na ocasião da
apresentação.
O grande segredo (da vida e das provas) é que esses pacientes não
podem receber transfusão de plaquetas independente do número
delas, visto que a manifestação clínica da doença não é de sangramentos,
mas sim de trombos e temos uma plaquetopenia por consumo.
48
Já o tratamento da SHU consiste basicamente em medidas de suporte,

com transfusões sanguíneas, diálise e transfusão de plaquetas
(quando contagem plaquetária < 50.000/mm³). Estudos demonstraram
que a infusão de plasma ou a plasmaférese não alteraram a evolução
global da doença, porém, essa informação é controversa na literatura.
Em pacientes com SHU em sua apresentação atípica, o eculizumab, um

anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra C5 que bloqueia o
complemento terminal, tem eficácia na resolução da doença e na
melhora ou preservação da função renal.
QUESTÃO [4611] UNICAMP 2019
49
TROMBOCITOSE
A trombocitose, ou seja, o excesso de plaquetas, quase sempre é causada

por:
•
Deficiência de ferro;
•
Inflamação, câncer ou infecção (trombocitose reativa);
•
Processo mieloproliferativo subjacente (trombocitemia essencial ou policitemia ve
Portanto, essas são causas que devem sempre ser pensadas, avaliadas e
excluídas uma a uma até que se tenha o diagnóstico. Em geral,
contagens plaquetárias muito elevadas (> 1,5 milhão) estão mais
associadas aos sangramentos que a tromboses (pois ficam disfuncionais)
e há correlação com algum distúrbio mieloproliferativo.
50
Na sua prova, na maioria das vezes em que trombocitose for discreta e

associada a indícios de infecção (desde sintomas clínicos à presença de
leucocitose com desvio) você vai interpretar como uma trombocitose
reativa. Suspeite de processo mieloproliferativo quando estive diante de
trombocitoses exuberantes e “isoladas”. Discutiremos mais sobre a
trombocitemia essencial e a policitemia vera na apostila de onco-
hematologia.
DISTÚRBIOS QUALITATIVOS DA FUNÇÃO

PLAQUETÁRIA
Devemos suspeitar de um distúrbio qualitativo quando o número de

plaquetas é normal e o tempo de sangramento aumentado (> 7 minutos)
com sangramentos típicos de hemostasia primária. Eles podem ser
adquiridos ou hereditários.
HEREDITÁRIOS
Em geral, são distúrbios raros e de herança autossômica, recessivos (como

a síndrome de Bernard-Soulier e a trombastenia de Glanzmann) ou
dominantes. O tratamento é feito com transfusão de plaquetas em caso
de distúrbios graves (sempre com cuidado de transfundir concentrados
de plaquetas HLA-compatíveis e reduzindo a exposição o máximo
possível). Em casos mais leves, pode ser utilizada a desmopressina, que
aumenta os níveis plasmáticos do FvW e do fator VIII e pode ter efeito
direto sobre a função plaquetária.
ADQUIRIDOS
51
A disfunção plaquetária adquirida é comum e, em geral, é causada por

fármacos, seja como efeito desejável (ex.: tratamento antiplaquetário
como clopidogrel inibindo ADP, ou o ácido acetilsalicílico / AAS inibindo o
tromboxano A2) ou indesejável (ex.: doses altas de penicilina).
A disfunção plaquetária adquirida também ocorre na uremia de forma

provavelmente multifatorial, com melhora importante com a diálise.
Também pode melhorar com a elevação do hematócrito para 27 a 32%,
administração de DDAVP (desmopressina) ou utilização de estrogênios
conjugados.
Quando associada aos distúrbios hematológicos subjacentes, a disfunção

plaquetária pode ser causada pela interferência inespecífica das
paraproteínas circulantes, ou por anormalidades plaquetárias intrínsecas
nas síndromes mieloproliferativas e mielodisplásicas.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND
INTRODUÇÃO
Como vimos até aqui, o fator de von Willebrand desempenha

basicamente duas funções no organismo:
1.
Atua como principal molécula de adesão de plaquetas ao subendotélio exposto
2.
Funciona como proteína de ligação do fator VIII (FVIII), resultando em prolongam
52
Aqui, vamos estudar o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum

e que envolve esse fator: a doença de von Willebrand. Ela é classificada
em 3 tipos, com 4 subtipos no tipo 2, mas, normalmente, essa
classificação não é cobrada pelas bancas.
FISIOPATOLOGIA
O que ocorre fisiopatologicamente é a redução dos níveis do fator de

von Willebrand em graus variados conforme o tipo da doença. Mais de
80% dos casos é do tipo 1, em que há redução tanto da proteína do FvW
como da função do FvW e também dos níveis de FVIII. O tipo 2 é o
segundo mais frequente, geralmente possuem manifestações clínicas
mais leves com laboratório praticamente normal, sem necessidade de
tratamento específico, exceto em caso de programação de cirurgia com
risco de sangramentos excessivos em que podemos fazer uso de DDAVP
para estimular transitoriamente a produção de fVW pelo endotélio.
O tipo 3 é bastante raro, e se caracteriza por uma deficiência quase

total, por isso as manifestações clínicas são mais exuberantes com
alargamento de tempo de sangramento e plaquetometria normal (similar
ao laboratório de “disfunção plaquetária”).
A doença de von Willebrand adquirida é um distúrbio raro encontrado

mais comumente em pacientes com distúrbios linfoproliferativos
subjacentes.
53
Figura 10. Imagem ilustrativa do Fator de Von Willebrand. Fonte: Shutterstock
Agora é importante recapitular o conceito sobre a função desse fator:

Adesão plaquetária (hemostasia primária) e proteína de ligação do fator
VIII (via intrínseca da cascata de coagulação - hemostasia secundária).
Logo, podemos ter sangramentos dos dois tipos, pegou?
Em geral, a doença de von Willebrand comporta-se como a maioria dos

distúrbios trombocitopênicos, ou seja, com sangramentos típicos de
hemostasia primária (pele com petéquias e púrpuras, e mucosas com
gengivorragia ou epistaxe).
Mas, quando a deficiência do fator é exuberante o suficiente para

provocar níveis também baixos de FVIII, podemos ter sintomas
semelhantes ao da hemofilia A, que será estudada com mais detalhes
adiante (sangramentos volumosos, mais tardios, com alargamento do
exame que avalia a via intrínseca - TTPA).
Assim, o principal sintoma é o sangramento de mucosas, que aparecem

com maior frequência no final da infância, com formação excessiva de
54
petéquias, equimoses e epistaxe, embora também possam ocorrer

hemorragias pós-operatórias. Na fase adulta, a menorragia é uma
queixa comum na doença de von Willebrand.
Mas atenção: nem todos os pacientes com níveis baixos do FvW têm
sintomas hemorrágicos. A ocorrência de sangramento nesses pacientes
depende do equilíbrio hemostático geral que eles herdaram e, também,
das influências ambientais e do tipo de desafios à hemostasia que eles
enfrentam.
Na avaliação laboratorial, temos níveis de plaquetas normais . Como

afeta o FVIII, que faz parte da via intrínseca, o TTPA pode estar alargado
(nos quadros mais brandos também pode estar normal, logo a ausência
de alterações nesse exame não descarta o diagnóstico).
55
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é dado através de ensaios da função plaquetária, que

incluem um ensaio de coagulação do fator VIII ligado e transportado pelo
FvW, um imunoensaio da proteína FvW total e bioensaios para medida de
atividade do FvW (aglutinação e agregação das plaquetas normais
induzida pela ristocetina).
TRATAMENTO
A base do tratamento da DvW tipo 1 consiste em DDAVP

(desmopressina), que resulta em liberação do FvW e do FVIII das
reservas endoteliais.
É recomendável que os pacientes com DvW sejam testados com DDAVP

para avaliar sua resposta antes de utilizar o fármaco. Nos pacientes que
respondem satisfatoriamente (aumentos de 2 a 4 vezes nos níveis do
FvW), ele pode ser utilizado antes de procedimentos com risco leve a
56
moderado de sangramento. O efeito colateral principal da DDAVP é a

hiponatremia causada pela redução da depuração de água livre.
O tratamento antifibrinolítico com ácido ε-aminocaproico ou ácido

tranexâmico é importante, seja isoladamente ou em combinação com
outros tratamentos, principalmente para a profilaxia ou o tratamento do
sangramento das mucosas. Esses agentes são particularmente úteis no
tratamento da menorragia e hemorragia pós-parto, na profilaxia para
procedimentos dentários, tonsilectomia e procedimentos de próstata.
Os agentes antifibrinolíticos estão contraindicados na presença de
sangramento das vias urinárias superiores, devido ao risco de obstrução
ureteral.
DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO -
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
Tenho certeza de que a leitura até aqui foi bastante proveitosa, não é
pessoal? Aposto que já se apaixonaram pelo assunto e querem saber
cada vez mais! Por esse motivo, lá vamos nós falar um pouquinho sobre
os distúrbios da hemostasia secundária agora.
Todos animados? Comecemos!
Antes de mais nada, vamos lembrar os testes que utilizamos para avaliar
cada uma das vias e os principais fatores envolvidos nessas vias:
•
Via intrínseca (VIII, IX e XI) - alteração de TTPA
57
Via extrínseca (VII) - alteração de TP/RNI
•
Via comum (Xa, protrombina II, fibrinogênio)- alteração de TTPA e TP
Logo, chegamos em algumas combinações:
•
TTPA alargado + TP normal: falha na via intrínseca (fatores VIII, IX ou XI). Como
•
TP/RNI alargado + TTPA normal: falha na via extrínseca (fator VII). Como causas
•
TP/RNI e TTPA alargados: falha na via comum (V, II, X ou I - fibrinogênio). Neste
Agora, relembrando, no geral o quadro clínico aqui será composto por

episódios hemorrágicos recidivantes e duradouros nas articulações,
nos músculos e nos espaços fechados, de forma espontânea ou após
traumatismos.
As deficiências adquiridas dos fatores de coagulação plasmáticos são

mais frequentes do que os distúrbios congênitos. Esse grupo de doenças
inclui: anormalidades da coagulação na doença hepática, CIVD e
deficiência de vitamina K. Frequentemente, os episódios hemorrágicos
aqui resultarão da deficiência de mais de um fator de coagulação,
podendo inclusive haver distúrbio da hemostasia primária e da
hemostasia secundária.
Dentre os distúrbios adquiridos, a produção de anticorpos contra as

proteínas plasmáticas da coagulação, conhecidos como inibidores, é
58
uma doença rara, mas que eventualmente acontece. Surge

principalmente em pacientes com hemofilia tratados com doses
repetidas de proteína deficiente para controlar episódios repetidos de
sangramento, mas também podem surgir em pacientes normais, sem
deficiência genética de fatores de coagulação.
Quando os inibidores são desenvolvidos contra os fatores VIII e IX,

temos a chamada hemofilia adquirida. A detecção dos inibidores baseia-
se nos mesmos testes utilizados para diagnosticar as deficiências
hereditárias dos fatores da coagulação plasmática. Entretanto, como é de
se esperar a adição da proteína deficiente (transfusão de fator VIII ou IX)
ao plasma de um indivíduo com inibidor não corrige as anormalidades
do TTPa e/ou do TP (conhecidos como testes da mistura) visto que o
problema não é a ausência de fator mas sim sua inibição. Essa é a
principal diferença entre as deficiências (hemofilia hereditária) e os
inibidores (hemofilia adquirida).
HEMOFILIA
59
INTRODUÇÃO
São as deficiências hereditárias mais comuns dos distúrbios de

coagulação. Os demais distúrbios hereditários são, em geral, bem mais
raros e de padrão de herança autossômica recessiva.
Em 30% dos casos de hemofilia, não há história familiar da doença: ela é

resultado de uma mutação de novo.
FISIOPATOLOGIA
São doenças ligadas ao X, causadas pela deficiência do fator VIII, na

hemofilia A, ou do fator IX na hemofilia B. A hemofilia A representa 80%
de todos os casos.
Interessante perceber que os homens apresentam manifestações

clínicas da doença, enquanto as mulheres são portadoras do gene
mutante, no entanto são assintomáticas no geral.
60
Figura 11. Esquema tridimensional representando a formação do tampão plaquetário com
rede de fibrina em uma lesão endotelial. Fonte: Shutterstock
As hemofilias A e B não diferem em sua apresentação clínica, sua

gravidade pode ser definida conforme a atividade residual dos fatores
VIII e IX, respectivamente: leve (6-30%), moderada (1-5%) e grave (1%).
Nas formas moderadas e graves, temos: sangramento nas articulações

(hemartrose), nos tecidos moles e nos músculos de forma espontânea
ou após traumatismos mínimos. Na doença leve, os sangramentos são
infrequentes e, em geral, secundários a traumatismos.
As hemartroses podem acontecer em qualquer articulação, mas são mais

comuns em joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros e quadris e
clinicamente se apresentam com edema e eritema localizados. Para
evitar a dor, o paciente pode adotar posturas fixas que, a longo prazo,
resultam em contraturas. E em casos muito graves, pode ser necessária
cirurgia.
61
Figura 12. Edema em joelho esquerdo, sugestivo de hemartrose. Fonte: <https://
abraphem.org.br/a-hemofilia/hemartrose-articulacao-alvo-e-artropatia/>.
Os hematomas em regiões musculares mais distais podem causar

compressão extrínseca das artérias, das veias ou dos nervos, podendo
evoluir para uma síndrome compartimental.
Pode haver ainda sangramentos graves, como em região orofaríngea,

SNC e espaço retroperitoneal. Neste último, o volume de sangramento
pode ser tão grande que há a formação de um pseudotumor, que
também pode se desenvolver nos ossos longos, especialmente dos
membros inferiores.
62
DIAGNÓSTICO
Nos casos típicos, os testes gerais da anticoagulação mostram

prolongamento isolado do TTPA, com TP e contagem plaquetária
normais. O diagnóstico é firmado depois da determinação específica da
atividade coagulante do FVIII ou do FIX.
TRATAMENTO
O tratamento de todos esses distúrbios hemorrágicos, no geral, consiste

na reposição da proteína deficiente utilizando hemocomponentes
plasmáticos purificados ou recombinantes, ou plasma fresco congelado
(PFC).
Primeiro, descobriram que a fração de crioprecipitado do plasma

continha grandes quantidades de FVIII. Nesse contexto, a purificação
final do plasma em FVIII e FIX resultou na introdução da terapia
transfusional domiciliar com concentrado de fator logo depois. E na
63
década de 1990 houve a aprovação do uso das proteínas FVIII e FIX

recombinantes.
A terapia de reposição dos fatores deficientes na hemofilia pode ser

administrada em resposta a um episódio hemorrágico ou como
medida profilática.
A DDAVP também pode ser utilizada: é um análogo sintético da

vasopressina que produz elevações transitórias dos níveis do FVIII e do
fator de von Willebrand (FvW), mas não do FIX, por um mecanismo que
envolve a liberação desses fatores pelas células endoteliais. Para os
pacientes com hemofilia A leve ou moderada está indicado o uso de
DDAVP antes de iniciar o tratamento para avaliar a resposta. A aplicação
de doses repetidas da DDAVP causa taquifilaxia, visto que o mecanismo
de ação envolve aumentar a liberação e não a síntese.
Nos casos de sangramentos gengivais, gastrointestinais e durante

procedimentos cirúrgicos da cavidade oral, deve-se utilizar agentes
antifibrinolíticos orais, como o ácido tranexâmico.
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA
INTRODUÇÃO
Vamos lá! Animem-se… já passamos da metade da apostila e tenho

certeza de que muito conhecimento foi ganho! Agora vamos falar um
pouquinho sobre a coagulação intravascular disseminada (CIVD). Sim,
essa doença um pouco esquisita na qual há consumo exagerado dos
fatores de coagulação e, ao mesmo tempo, trombose!
64
A CIVD é uma síndrome clinicopatológica que se caracteriza pela

formação intravascular disseminada de fibrina em resposta à atividade
excessiva das proteases sanguíneas, que suplanta os mecanismos
anticoagulantes naturais.
As causas para sua ocorrência são diversas, mas, dentre as mais comuns
temos: sepse bacteriana, doenças neoplásicas malignas e causas
obstétricas, além de traumatismos e lesão tecidual.
FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologicamente, há produção descontrolada de trombina pela

exposição do sangue a níveis patológicos do fator tecidual. Além disso,
há supressão dos mecanismos anticoagulantes fisiológicos e fibrinólise
anormal. Ou seja, tudo contribui para que haja coagulação em excesso.
Com isso, ocorre deposição de fibrina em vasos de pequeno e médio

calibre de tal forma, que, a depender da duração e intensidade do
processo, pode haver comprometimento da irrigação sanguínea de
alguns órgãos, como cérebro, pulmões, rins e fígado, com falência
secundária de suas funções.
A ativação persistente da coagulação leva ao consumo dos fatores de

coagulação e das plaquetas e, assim, ocorre sangramento sistêmico.
A liberação de várias citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 e o

fator de necrose tumoral α, desempenha um papel fundamental na
geração dos defeitos de coagulação da CIVD e dos sintomas associados à
SIRS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica).
65
PDF - Produto de degradação da fibrina. Fonte: Medicina Interna de Harrison, 20ª edição,
parte 4, seção 3, capítulo 112, figura 112-3.
As manifestações clínicas dependem da gravidade do distúrbio da

hemostasia e da doença de base. Mais comumente, o que veremos são
sangramentos, desde os mais simples, como sangramentos nos locais de
punção venosa, equimoses e petéquias, até os mais graves, como no trato
gastrointestinal, pulmões e SNC.
O estado de hipercoagulabilidade da CIVD evidencia-se por obstrução

dos vasos da microcirculação, com falência secundária dos órgãos, mas
também pode haver trombose de grandes vasos e embolia cerebral.
Resumindo, clinicamente, temos: DISFUNÇÃO DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS

+ SINAIS DE HEMÓLISE E TROMBOCITOPENIA + SANGRAMENTO.
DIAGNÓSTICO
66
Não existe nenhum exame que sozinho possa diagnosticar CIVD. Além
disso, devemos sempre buscar uma causa adjacente, se ela já não estiver
evidente. Laboratorialmente, haverá:
•
Prolongamento do TP e/ou do TTPA. O TP, principalmente quando maior que 1,5
•
Contagem plaquetária < 100.000/mm³ ou queda rápida da plaquetometria.
•
Presença de esquizócitos no esfregaço do sangue periférico e marcadores de he
•
Níveis elevados dos produtos de degradação da fibrina, como o D-dímero: send
•
Níveis plasmáticos de fibrinogênio reduzidos: em casos graves de CIVD.
TRATAMENTO
A base do tratamento é, logicamente, o controle ou erradicação da causa

subjacente. Além disso, será dado o suporte necessário: em casos graves,
suporte hemodinâmico e respiratório, além de procedimentos cirúrgicos
invasivos em alguns casos.
A administração de PFC e/ou concentrados de plaquetas está indicada:
•
Para pacientes com sangramento ativo ou com alto risco de sangramento, na prep
67
•
Em casos de trombocitopenia acentuada (contagem de plaquetas < 10.000-20.000
•
Em casos de TP > 1,5 x o normal.
A administração de crioprecipitado (que contém fibrinogênio, FVIII e

FvW) está indicada:
•
Quando houver níveis de fibrinogênio < 100 mg/dL;
•
Quando houver sinais de hiperfibrinólise ativa.
A reposição de 10 UI de crioprecipitado para cada 2 a 3 UI de PFC é

suficiente para corrigir a hemostasia. Os concentrados de plaquetas em
doses de 1 a 2 U/10 kg são suficientes para a maioria dos pacientes com
CIVD e trombocitopenia grave.
68
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K - CUMARÍNICOS
INTRODUÇÃO
A vitamina K desempenha papel fundamental na atividade de algumas

proteínas de nosso corpo, especialmente alguns fatores de coagulação: II,
VII, IX, X. Existem distúrbios hereditários que culminam na deficiência da
atividade funcional das enzimas envolvidas no metabolismo da vitamina
K. Porém, são raros e, em geral, não cobrados em provas, principalmente
de acesso direto.
Aqui, nos aprofundaremos um pouco nos distúrbios adquiridos de

deficiência de vitamina K e na atividade de um importante grupo de
anticoagulantes, os cumarínicos.
A varfarina é um antagonista da vitamina K e seu mecanismo de ação

consiste na inibição da síntese de proteínas da coagulação
dependentes dessa vitamina: protrombina (fator II) e fatores VII, IX e X.
69
A síntese de proteínas anticoagulantes dependentes de vitamina K,

proteínas C e S, também é reduzida.
FISIOPATOLOGIA
Nos adultos, um aporte dietético baixo raramente constitui a única razão

da deficiência grave de vitamina K, porém pode se tornar comum em
associação ao uso de antibióticos de amplo espectro. Doenças ou
intervenções cirúrgicas que afetam a capacidade de absorção
intestinal da vitamina K podem reduzir expressivamente os níveis
dessa vitamina. Além disso, as doenças hepáticas crônicas também
provocam depleção das reservas de vitamina K.
Já a varfarina atua inibindo uma das formas de vitamina K atuante no

processo de carboxilação das proteínas dependentes dessa vitamina.
Portanto, o início de sua ação demora até que os fatores da coagulação
recém-sintetizados com atividade reduzida substituam gradativamente
seus correspondentes plenamente ativos.
O efeito antitrombótico da varfarina depende da redução dos níveis

funcionais do fator X e da protrombina, fatores da coagulação que
possuem meias-vidas de 24 e 72 horas, respectivamente. Ou seja, é um
efeito tardio, por isso, os pacientes com trombose estabelecida ou com
alto risco de trombose necessitam de tratamento concomitante com um
anticoagulante parenteral de ação rápida, como a HNF, a HBPM ou o
fondaparinux, durante pelo menos 5 dias.
O efeito anticoagulante da varfarina é dependente de fatores genéticos,

dieta, fármacos e várias doenças. Assim, o monitoramento da coagulação
é essencial para assegurar a obtenção do efeito terapêutico desejado.
70
Assim como ocorre com todos os anticoagulantes, o efeito colateral

principal da varfarina é o sangramento. A necrose cutânea é uma
complicação rara. A varfarina não deve ser utilizada na gravidez.
Figura 13. Região perineal e membro inferior direito com edema duro e lesões
eritematosas e necróticas, em paciente em uso de varfarina. Fonte: https://www.scielo.br/j/
abd/a/pdQRRxYsRdPqLNGHgM5TjQc/?lang=pt#
DIAGNÓSTICO E MONITORIZAÇÃO
O prolongamento do TP é a alteração mais comum e precoce observada

nos pacientes com deficiência de vitamina K, em razão da redução dos
níveis da protrombina, do FVII, do FIX e do FX. Entre esses fatores, o FVII
tem a meia-vida mais curta, o que pode prolongar o TP antes de causar
alterações no TTPa.
O tratamento com varfarina é monitorado mais comumente pelo tempo

de protrombina. Porém, esse é um teste que tem grande variabilidade a
depender da tromboplastina (o reagente do teste) utilizada em sua
71
execução. Nesse contexto, o INR foi desenvolvido para evitar muitos dos
problemas associados ao tempo de protrombina e, embora ele ajude na
padronização do tratamento, ainda existe uma variabilidade.
Para a maioria das indicações, a varfarina deve ser administrada em doses

que produzem valores de INR entre 2,0 e 3,0. Uma exceção é
representada por pacientes com valvas cardíacas mecânicas, em
particular aquelas na posição mitral ou na posição aórtica, para os quais
se recomenda um INR alvo de 2,5 a 3,5.
TRATAMENTO
No caso de deficiência de vitamina K, a administração parenteral de

vitamina K na dose total de 10 mg é suficiente para recuperar os níveis
normais dos fatores da coagulação em 8 a 10 horas. Na presença de
sangramento ativo ou necessidade de correção imediata antes de um
procedimento invasivo, é necessário fazer reposição com PFC ou
crioprecipitado.
Nos casos de intoxicação por varfarina, temos algumas condutas

possíveis. Vejam primeiro o Fluxograma abaixo:
72
Com o objetivo de reduzir ao máximo o risco de sangramento, o INR deve

ser mantido na faixa terapêutica. Porém, quando essa faixa é ultrapassada
devemos tomar algumas medidas com base no quadro clínico e valor de
INR:
•
Paciente assintomático + INR 3,5-10: interromper o uso de varfarina até que o INR v
•
Paciente assintomático + INR > 10: interromper o uso de varfarina até que o INR vo
•
Pacientes com sangramentos graves: interromper o uso de varfarina até que o INR
Nesses casos, a dose de retorno da varfarina deve ser 10-15% menor e o

monitoramento do INR, a cada 2 dias.
73
Em pacientes com hemorragia potencialmente fatal, foi constatado que o

uso do FVIIa recombinante em indivíduos sem hemofilia e em uso de
anticoagulantes é efetivo para restaurar rapidamente a hemostasia,
permitindo uma intervenção cirúrgica de emergência.
HEMOCOMPONENTES E REAÇÕES
TRANSFUSIONAIS AGUDAS
Chegamos finalmente à última parte dessa apostila!
Aqui, falaremos brevemente de cada hemocomponente e das reações

transfusionais agudas. Deem mais atenção às seguintes reações: reação
febril não hemolítica, TRALI e TACO. Essas são, de longe, as mais
cobradas pelas bancas.
Não se apegue a detalhes, mas saiba principalmente como diferenciá-las.

Não marque bobeira.
74
Vamos lá!
HEMOCOMPONENTES
A maior parte do sangue doado é processado em componentes:

concentrados de hemácias (CH), plaquetas, plasma fresco congelado ou
crioprecipitado. O crioprecipitado é produzido ao se descongelar o PFC
para precipitar as proteínas plasmáticas, depois separadas por
centrifugação.
A tecnologia da aférese é utilizada para coleta de múltiplas unidades de

plaquetas de um único doador.
Os produtos derivados do plasma, como albumina, imunoglobulina

intravenosa, antitrombina e concentrados de fatores da coagulação, são
preparados a partir do plasma de muitos doadores.
Os hemocomponentes (CH, plaquetas e plasma) podem ser modificados

para prevenir certas reações adversas:
•
Lavagem: remoção de plasma residual dos hemocomponentes produzidos com a
•
Filtração: leucorredução. São removidos leucócitos, de forma a reduzir a chance de
•
Irradiação (com raios gama ou X): são inativados os linfócitos do doador, para prev
75
Vamos então detalhar os hemocomponentes e suas indicações!
SANGUE TOTAL
O sangue total aumenta a capacidade de transporte de oxigênio e

expande o volume. É indicado para pacientes que apresentam
hemorragias agudas persistentes com perda de pelo menos 25% do
volume sanguíneo total. Não é rotineiramente disponível devido ao seu
processamento em componentes.
CONCENTRADO DE HEMÁCIAS
Aumenta a capacidade de transporte de oxigênio no paciente anêmico.

Pode-se manter uma oxigenação adequada com níveis de hemoglobina
de 7 g/dL no paciente normovolêmico sem doença cardíaca; entretanto,
os fatores comórbidos podem exigir uma transfusão em limiar mais alto
(níveis menores que 8-9 g/dL). A decisão de transfundir deve ser orientada
pela situação clínica, e não por um valor laboratorial arbitrário.
Geralmente, 1 concentrado de hemácias aumenta a hemoglobina em 1 g/

dL e o hematócrito em 3%.
PLAQUETAS
O limiar para a transfusão profilática de plaquetas é de 10.000-20.000/

mm³. Em pacientes sem febre ou infecção, um limiar de 5.000/mm³ pode
ser suficiente para impedir a ocorrência de hemorragias espontâneas.
Para procedimentos invasivos, o nível alvo habitual é de 50.000/mm³
plaquetas, sendo que níveis > 100.000/mm³ em procedimentos de alto
risco de sangramento (como neurocirurgias e cirurgias oftalmológicas de
câmara posterior do olho).
Em geral, são transfundidas 4 a 6 unidades.
PLASMA FRESCO CONGELADO
76
O PFC contém fatores da coagulação estáveis e proteínas plasmáticas

(fibrinogênio, antitrombina, albumina e proteínas C e S). As indicações
para o uso de PFC incluem correção de coagulopatias, como a rápida
reversão do efeito da varfarina; suprimento de proteínas plasmáticas
deficientes; e tratamento da púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
mediada por autoanticorpos.
Neste último caso, a plasmaférese terapêutica possibilita tanto a remoção

do autoanticorpo quanto a suplementação da enzima deficiente
(ADAMTS13).
CRIOPRECIPITADO
O crioprecipitado é fonte de fator de von Willebrand (FvW), fibrinogênio

e fator VIII . É ideal para fornecer fibrinogênio ao paciente sensível a
volume. Quando não se dispõe de concentrados de fator VIII, o
crioprecipitado pode ser utilizado, visto que cada unidade contém cerca
de 80 unidades de fator VIII. O crioprecipitado também pode fornecer
FvW a pacientes com doença de von Willebrand.
DERIVADOS DO PLASMA
O plasma de milhares de doadores pode ser misturado para a obtenção

de concentrados de proteínas específicas, como albumina,
imunoglobulina intravenosa, antitrombina e fatores da coagulação.
77
REAÇÕES ADVERSAS A TRANSFUSÕES

SANGUÍNEAS
Mesmo com todos os testes, inspeções e verificações, ainda ocorrem

reações adversas a componentes sanguíneos transfundidos. Felizmente,
as mais comuns não ameaçam a vida, mas, atenção, porque as reações
graves por vezes manifestam-se com sinais e sintomas leves.
Quando se suspeita de reação adversa, a transfusão deve ser

interrompida e o problema deve ser notificado ao banco de sangue
para investigação. Além disso, o monitoramento dos sinais vitais do
paciente antes e no decorrer da transfusão é essencial para a
identificação imediata dessas reações.
78
Elas podem ocorrer por mecanismos imunes ou não imunes. As

imunologicamente mediadas ocorrem, muitas vezes, por anticorpos pré-
formados do doador ou do receptor. As causas não imunes de reação
ocorrem devido às propriedades físicas e químicas do componente
sanguíneo armazenado e seus aditivos.
REAÇÕES IMUNOMEDIADAS
1.
Reações hemolíticas agudas:
O receptor apresenta anticorpos pré-formados, que lisam os eritrócitos do

doador, ou seja, há hemólise imunologicamente mediada. Os anticorpos
anti-A ou anti-B são os responsáveis pela maioria dessas reações.
Clinicamente, temos hipotensão, taquipneia, taquicardia, febre, calafrios,

hemoglobinemia, hemoglobinúria, dor torácica e/ou no flanco e
desconforto no local de infusão. Laboratorialmente, há aumento de LDH e
bilirrubinas e diminuição dos níveis séricos de haptoglobina.
O tratamento consiste na interrupção da transfusão e notificação ao

banco de sangue, além de medidas de suporte e envio de amostra de
sangue pós-transfusional ao banco de sangue para análise: o teste de
Coombs direto, nesse caso, será positivo.
Os imunocomplexos que resultam em lise dos eritrócitos podem causar

insuficiência renal. Deve-se induzir uma diurese com infusão endovenosa
de líquidos e furosemida ou manitol. Além disso, o fator tecidual liberado
dos eritrócitos lisados pode desencadear CIVD. Os estudos da coagulação,
incluindo tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial
ativada (TTPa), fibrinogênio e contagem de plaquetas, devem ser
monitorados em pacientes com reações hemolíticas.
1.
Reações hemolíticas tardias:
79
Esse tipo de reação acontece em pacientes previamente sensibilizados a

aloantígenos eritrocitários, porém, com testes de rastreamento de
aloanticorpos negativos pelos baixos níveis desses anticorpos. Quando
o paciente recebe uma transfusão de sangue antígeno-positiva, ocorre
uma resposta das células de memória, resultando na produção precoce
de aloanticorpos que se ligam aos eritrócitos do doador.
O aloanticorpo é detectável no decorrer de 1 a 2 semanas após a

transfusão, e o teste direto da antiglobulina (TDA) - ou teste de Coombs
direto - pós-transfusional pode tornar-se positivo devido aos eritrócitos
circulantes do doador recobertos por anticorpos ou complemento.
Em geral, não há necessidade de terapia específica, embora possam ser

necessárias transfusões adicionais de hemácias.
1.
Reação febril não hemolítica:
É a reação que mais se associa à transfusão de componentes

sanguíneos celulares. Essas reações se caracterizam por calafrios e
elevação ≥ 1 °C na temperatura. É diagnosticada quando outras causas
de febre no paciente transfundido são descartadas.
Os anticorpos dirigidos contra os antígenos HLA e leucócitos do doador

podem mediar essas reações; assim, pacientes com transfusões múltiplas
e mulheres multíparas parecem ter risco aumentado. Embora possamos
demonstrar a presença de anticorpos anti-HLA no soro do receptor, essa
investigação não é realizada rotineiramente devido à natureza leve da
maioria das reações. O uso de hemocomponentes leucorreduzidos pode
reduzir a incidência desses episódios febris.
1.
Reações alérgicas:
80
As reações urticariformes ocorrem pela presença de proteínas

plasmáticas encontradas nos componentes transfundidos. As reações
leves podem ser tratadas sintomaticamente (anti-histamínicos), além da
interrupção temporária da transfusão. Nesses casos, a transfusão pode
ser concluída após a resolução dos sinais e/ou sintomas. Os pacientes
com história de reação transfusional alérgica devem ser pré-medicados
com um anti-histamínico.
1.
Reação anafilática:
Essa reação grave manifesta-se após a transfusão de apenas alguns

mililitros do componente sanguíneo. O quadro clínico é o mesmo das
reações anafiláticas por outras causas (hipotensão, náuseas, vômitos,
broncoespasmo…) e o tratamento consiste em suspender a transfusão,
manter um acesso vascular e administrar epinefrina (0,5-1 mL de diluição
a 1: 1.000 por via subcutânea). Nos casos graves, pode ser necessário o uso
de glicocorticoides. Ao contrário das reações alérgicas leves que se
resolvem logo, aqui não podemos retomar a transfusão.
1.
Doença do enxerto contra o hospedeiro:
A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) relacionada à

transfusão é mediada por linfócitos T do doador, que reconhecem os
antígenos HLA do hospedeiro como estranhos, desencadeando uma
resposta imune. Clinicamente, se manifesta pelo desenvolvimento de
febre, erupção cutânea característica, diarreia e anormalidades da
função hepática. Além disso, há aplasia medular e pancitopenia.
As manifestações clínicas aparecem em 8 a 10 dias, e pode ocorrer morte

nas primeiras 3 a 4 semanas após a transfusão.
81
1.
Lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão - TRALI:
A TRALI está entre as causas mais comuns de morte relacionada a

transfusões.
O receptor desenvolve sintomas de hipoxia (PaO2/ FIO2 < 300 mmHg) e

sinais de edema pulmonar não cardiogênico, incluindo infiltrados
intersticiais bilaterais na radiografia de tórax, durante a transfusão ou
nas primeiras 6 horas após o seu término.
Figura 12. Radiografia simples de tórax antes e depois da transfusão de um paciente com
TRALI. Notem a presença de infiltrado pulmonar bilateral denotando edema agudo de
pulmão.
Fonte: <https://www.scielo.br/j/jbpneu/a/HhwsRMHVdTDq5JkZ9bkrw9G/?
format=pdf&lang=pt>.
Em geral, a TRALI resulta da transfusão de plasma do doador que contém

altos títulos de anticorpos anti-HLA de classe I ou II, que se ligam aos
leucócitos do receptor. Os leucócitos sofrem agregação na circulação
pulmonar e liberam mediadores, que aumentam a permeabilidade
capilar. Os doadores implicados frequentemente são mulheres
multíparas. A transfusão de plasma e de plaquetas de homens e de
mulheres nulíparas como doadores reduz o risco de TRALI.
82
Os fatores do receptor que estão associados a um risco aumentado de

TRALI incluem tabagismo, consumo crônico de álcool, choque, cirurgia de
fígado (transplante), ventilação mecânica com suporte de pressão > 30
cmH2O e balanço hídrico positivo.
O tratamento é de suporte, e os pacientes recuperam-se habitualmente

sem sequelas.
1.
Púrpura pós-transfusional:
Essa reação manifesta-se na forma de trombocitopenia dentro de 7 a 10

dias após a transfusão de plaquetas, e ocorre predominantemente em
mulheres. São detectados anticorpos específicos contra as plaquetas no
soro do receptor. As transfusões adicionais de plaquetas podem agravar a
trombocitopenia, devendo, por isso, ser evitadas. O tratamento com
imunoglobulina intravenosa pode neutralizar os anticorpos efetores ou
pode-se utilizar plasmaférese para remover os anticorpos.
1.
Aloimunização:
O receptor pode tornar-se aloimunizado contra diversos antígenos

presentes nos elementos sanguíneos celulares e nas proteínas
plasmáticas. São detectados aloanticorpos contra antígenos eritrocitários
durante os testes pré-transfusionais, e sua presença pode retardar o
achado de hemocomponentes antígeno-negativos e com prova cruzada
compatível para transfusão. Assim, a prática transfusional prudente visa a
prevenir a sensibilização pelo uso de componentes celulares
leucorreduzidos, bem como restringir a exposição a antígenos pelo uso
criterioso de transfusões.
REAÇÕES NÃO IMUNOLÓGICAS
83
1.
Sobrecarga circulatória associada à transfusão - TACO:
Os hemocomponentes são excelentes expansores de volume, podendo a

transfusão resultar rapidamente em sobrecarga circulatória associada à
transfusão (TACO, transfusion-associated circulatory overload).
Na TACO, observa-se a presença de dispneia com saturação de O2 < 90%

em ar ambiente, infiltrados bilaterais na radiografia de tórax e
hipertensão sistólica. O peptídeo natriurético cerebral (BNP, brain
natriuretic peptide) frequentemente está elevado (> 1,5) em comparação
com os níveis pré-transfusão. Tal problema pode ser minimizado pelo
monitoramento da velocidade e do volume da transfusão, bem como pelo
uso de diurético.
84
1.
Complicações infecciosas:
Pode ocorrer infecção a partir de bolsas de sangue contaminadas. Essa

complicação é incomum, pois os hemocomponentes são testados antes
da liberação. Aqui, um microorganismo ganha destaque para as provas: a
Yersinia sp. O quadro clínico é típico de infecção, podendo haver febre,
calafrios e hipotensão.
85
1.
Hipotermia:
Os componentes sanguíneos refrigerados (4 °C) ou congelados (- 18 °C ou

menos) podem provocar hipotermia quando infundidos rapidamente. A
exposição do nó sinoatrial a fluido gelado pode resultar em arritmias
cardíacas. O uso de um aquecedor em linha evitará essa complicação.
1.
Toxicidade por eletrólitos:
A lise dos eritrócitos durante o armazenamento aumenta a concentração

de potássio na unidade. Assim, os recém-nascidos e pacientes com
insuficiência renal correm risco de hipercalemia.
Além disso, pode haver hipocalcemia, pois o citrato, comumente utilizado

para anticoagular os componentes sanguíneos, é um quelante do cálcio.
A hipocalcemia, que se manifesta por dormência perioral e/ou sensação
de formigamento nos dedos das mãos e dos pés, pode resultar de
múltiplas transfusões rápidas. Como o citrato é rapidamente
metabolizado em bicarbonato, raramente são necessárias infusões de
cálcio nessa situação.
1.
Sobrecarga de ferro:
Cada unidade de hemácias contém 200 a 250 mg de ferro. Os sinais e

sintomas de sobrecarga de ferro que afetam as funções endócrina,
hepática e cardíaca são comuns após a transfusão de 100 unidades de
concentrado de hemácias (carga de ferro corporal total de 20 g). É
preferível evitar essa complicação com o uso de terapias alternativas (ex.:
eritropoietina) e transfusão criteriosa, medidas consideradas custo-
86
efetivas. Os agentes quelantes, como a desferroxamina e o deferasirox,

estão disponíveis, porém a resposta com frequência é subótima.
1.
Reações de hipotensão:
Em pacientes usuários de IECAs (inibidores da enzima conversora de

angiotensina) submetidos à transfusão, pode acontecer hipotensão
transitória. Como os hemocomponentes contêm bradicinina
normalmente degradada pela ECA, os pacientes medicados com IECA
podem apresentar aumento dos níveis de bradicinina, o que causa
hipotensão no receptor, mas a PA, em geral, normaliza-se sem qualquer
medida adicional.
1.
Imunomodulação:
A transfusão de sangue alogênico é imunossupressora e acredita-se que

essa imunomodulação seja mediada por leucócitos transfundidos. O uso
de produtos celulares com depleção de leucócitos causa menos
imunossupressão.
Bom pessoal, é isso! Aqui concluímos nossa breve viagem por esse campo
nem tantas vezes explorado durante nossa formação que é a coagulação,
hemostasia e seus distúrbios! Agora, não esqueça do estudo ativo, com
questões e revisões periódicas e nos vemos em breve!
Um abraço!
87
Bibliografia
REFERÊNCIAS
1.
JAMESON, J. L., KASPER, D. L., LONGO, D. L., et al. Medicina Interna de Harrison. 20.
2.
VELASCO, I. T., NETO, R. A. B., SOUZA, H. P., et al. Medicina de emergência: abordag
3.
JUNIOR, A. F., LOPES, L. B., et al. Lesão pulmonar aguda associada à transfusão. Dis
88
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Distúrbios Da Hemostasia, Desordens Trombóticas e Transfusão de Hemocomponentes

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Distúrbios Da Hemostasia, Desordens Trombóticas e Transfusão de Hemocomponentes

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Oncologia e Hematologia

DISTÚRBIOS DAS PLAQUETAS - HEMOSTASIA 23

- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PÚRPURA 27

- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR FÁRMACOS 33

- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA 34

- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR INFECÇÃO 39

- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E 40

- DISTÚRBIOS QUALITATIVOS DA FUNÇÃO 51

- DOENÇA DE VON WILLEBRAND 52

DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - HEMOSTASIA 57

- COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA 64

- DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K - CUMARÍNICOS 69

HEMOCOMPONENTES E REAÇÕES TRANSFUSIONAIS 74

- REAÇÕES ADVERSAS A TRANSFUSÕES SANGUÍNEAS 78

Olá pessoal! Sejam muito bem-vindos a mais um tema dessa

Mas, não se preocupem! Ao final dessa leitura, vocês serão capazes de

Vamos lá? Mais um passo rumo à aprovação de vocês!

Para começarmos, vamos relembrar um pouquinho da cascata de

A hemostasia é justamente o processo de formação do coágulo no local

A hemostasia, de uma forma geral, pode ser dividida didaticamente em

O processo da hemostasia se divide didaticamente em primária e

Das interações entre a parede do vaso, plaquetas e fator de Von Willebrand (

Clinicamente, sua apresentação será com sangramentos precoces e

A avaliação pode ser feita pela dosagem plaquetária, com avaliação

A doença de Von Willebrand pode ter características clínicas de

A hemostasia secundária tem duas vias que culminam em uma via

Figura 1. Cascata de coagulação. Fonte: Acervo Medway

Há ainda algumas literaturas que consideram a hemostasia terciária, que

As provas não abordam o assunto com tanta profundidade, portanto,

Vejam o fluxograma abaixo, que resume o que falamos até agora:

As plaquetas são pequenas células anucleadas que circulam no sangue

A lesão endotelial leva à exposição do sangue circulante a elementos

A partir desse ponto, a resposta funcional do nosso organismo é formar

plaquetários) e atividade pró-coagulante (estimulação da geração de

ATIVAÇÃO E ADESÃO PLAQUETÁRIA

É a deposição de plaquetas na matriz subendotelial, processo esse que

A glicoproteína IV, um receptor de colágeno plaquetário, desempenha

de ativação, as plaquetas passam por um significativo processo de

O complexo GPIb/IX/V ligado ao FvW promove uma mudança de

Figura 2. Através da ação da glicoproteína IV (não representada na imagem) e após

conectarem a glicoproteína GpIb ao colágeno, as plaquetas tornam-se ativas. Depois de

produzem pseudópodos alongados, transformando os receptores GpIIb-IIIa em receptores

ADP = difosfato de adenosina; GP = glicoproteína; vWF = fator de Von Willebrand. Fonte:

A deficiência congênita de GPIb causa a desordem conhecida como

A agregação plaquetária consiste na formação de ligações entre

Figura 3. Processos de ativação e agregação plaquetária. Fonte: Shutterstock.

A secreção plaquetária ocorre por meio da liberação de grânulos

As plaquetas contêm dois tipos de grânulos: alfa e densos (que aparecem

O fibrinogênio é liberado dos grânulos alfa das plaquetas, fornecendo

O tromboxano A2, um metabólito da prostaglandina, promove

A atividade pró-coagulante plaquetária envolve tanto a exposição de

Então, o que é coagulação?

A coagulação nada mais é que a formação de fibrina por meio de uma

É uma sequência ordenada essencial para a regulação da hemostasia, e

Sem mais delongas, vamos a ela!

seção 3, capítulo 113, figura 113-2.

A ligação do FVII/VIIa ao fator tecidual ativa a conversão distal do fator X

De uma maneira ou de outra, o fator Xa, contando com a ajuda do seu

A trombina também ativa o FXIII em FXIIIa, uma enzima que estabelece

Em condições normais, os fatores antitrombóticos, como a antitrombina

Agora, falaremos um pouquinho sobre um dos anticoagulantes mais

Seu mecanismo de ação consiste na ATIVAÇÃO da antitrombina,

A heparina de baixo peso molecular (HBPM) tem maior capacidade de