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ARTIGO DE REVISÃO ABRIR

Os tempos estão mudando: uma proposta de como a flexibilidade

cerebral vai além do óbvio para incluir os conceitos de
“ascendente” e “descendente” à neuroplasticidade
1,2✉ 1,2✉
Cassiano Ricardo Alves Faria Diniz e Ana Paula Crestani

© O(s) autor(es) 2022

Desde que se descobriu que o cérebro é de alguma forma flexível, plástico, pesquisadores de todo o mundo vêm tentando compreender
seus fundamentos para entender melhor o próprio cérebro, fazer previsões, desvendar a neurobiologia das doenças cerebrais e,
finalmente, propor tratamentos atualizados. A neuroplasticidade é um conceito simples, mas extremamente complexo quando se trata de
seus mecanismos. Esta revisão visa trazer à tona um aspecto sobre a neuroplasticidade que muitas vezes não recebe a devida atenção
como deveria, o fato de que a capacidade de mudança do cérebro incluiria sua capacidade de desconectar sinapses. Portanto, o
encolhimento neuronal, a diminuição da densidade da coluna vertebral ou a complexidade dendrítica devem ser incluídos no conceito de
neuroplasticidade como parte de seus mecanismos, não como um comprometimento dela. Para tanto, descrevemos extensivamente uma
1234567890();,:

variedade de estudos envolvendo temas como neurodesenvolvimento, envelhecimento, estresse, memória e plasticidade homeostática
para destacar como o enfraquecimento e a desconexão das sinapses permeiam organicamente o cérebro de tantas maneiras como uma
boa prática de sua fisiologia intrínseca. Portanto, propomos dividir a neuroplasticidade em dois subconceitos, “neuroplasticidade
ascendente” para alterações relacionadas à construção sináptica e “neuroplasticidade descendente” para alterações relacionadas à
desconstrução sináptica. Com esses subconceitos, a neuroplasticidade pode ser melhor compreendida a partir de uma paisagem maior
como um vetor no qual ambas as direções podem ser tomadas para que o cérebro se adapte com flexibilidade a certas demandas. Tal
mudança de paradigma permitiria uma melhor compreensão do conceito de neuroplasticidade para evitar qualquer viés de interpretação
de dados,

Psiquiatria Molecular;https://doi.org/10.1038/s41380-022-01931-x

INTRODUÇÃO seus limites [7]. Intrigantes, as descobertas de Merzenich foram

A etimologia da neuroplasticidade a divide em dois morfemas básicos:
neuroplástica; com o “plástico” significando originalmente “adequado para
moldagem”, pois vem primeiro do termo grego “plastikós” e depois do latim
“plasticus”. Como conceito, a neuroplasticidade significa a capacidade do
sistema nervoso de reorganizar sua estrutura e funcionamento em
resposta a alguns estímulos, sejam eles intrínsecos ou extrínsecos.1].
Embora simples na definição, o fundamento histórico por trás desse
conceito depende inteiramente dos ombros de cientistas magníficos e
pioneiros. Do ponto de vista filosófico, as raízes da plasticidade, como
referência ao sistema nervoso, ainda são motivo de debate e remontam a
Willian James (1890), Santiago Ramón y Cajal (1894) e Demor (1896) no final
do século XIX ou Lugaro (1906) e Minea (1909) no início de 1900 [2–4]. No
entanto, a relevância prática da neuroplasticidade só começou a ser
desvendada em meados do século XX por Paul Bach-y-Rita que construiu o
conceito de substituição sensorial ao propor que outras áreas do cérebro
podem assumir funções anteriormente mediadas por um tecido neural
perdido [5]. Da mesma forma, com base em trabalhos de Wilder Penfield
que mostraram uma representação cortical motora e sensorial do corpo [6],
Michael Merzenich notou que o cérebro adulto é na verdade uma estrutura
dinâmica, com as representações corticais do corpo mudando
constantemente
inicialmente criticadas por David Hubel e Torsten Wiesel, dois eminentes
neurocientistas da Johns Hopkins que descobriram um período crítico para
a plasticidade do córtex visual para permitir que a entrada do
processamento visual fosse substituída pelo olho não privado às custas do
olho privado. 1 [8,9].
Todo o avanço do campo não veio sem a controvérsia do desconhecido
e, não surpreendentemente, por tanto tempo o cérebro adulto foi
considerado hard-wired, incapaz de qualquer acomodação. No entanto,
após alguns avanços, a neuroplasticidade é agora bem reconhecida como
uma propriedade cerebral fundamental e vitalícia. Embora parcialmente
comprometido, em comparação com o neurodesenvolvimento inicial, a
remodelação do cérebro adulto ainda é saliente e bastante necessária para
ajustes comportamentais baseados em aprendizado/experiência e
ambiente interno [10].
Tendo em vista uma perspectiva mais ampla de um cérebro flexível,
passaremos por estudos relacionados ao neurodesenvolvimento precoce,
envelhecimento, estresse, memória e plasticidade homeostática para
propor que a flexibilidade cerebral vai além do óbvio para incluir os
conceitos de “ascendente” e “ascendente”. ” à neuroplasticidade. Tais
subconceitos visam esclarecer como a neuroplasticidade não se trata
apenas de construir, mas também de desmontar.

1Faculdade de Medicina, Campus USP, Ribeirão Preto, SP, Brasil.2Centro de Neurociências, Universidade da Califórnia, Davis, CA, EUA.✉e-mail: crafd87@gmail.com ;
paula.crestani@gmail.com

Recebido: 21 de setembro de 2022 Revisado: 7 de dezembro de 2022 Aceito: 14 de dezembro de 2022

 CRAF Diniz e AP Crestani
2
DESCONEXÃO NEURONAL DE UM CÉREBRO PROLIX COMO CONSEQUÊNCIA
NATURAL DO NEURODESENVOLVIMENTO Os seres humanos nascem com
dezenas de bilhões de células cerebrais e um único neurônio pode contatar
até 15.000 outras células, além disso, o cérebro de uma criança de 3 anos
estabeleceu quase 1.000 trilhões de sinapses [11]. O sistema nervoso
imaturo tem um neurocircuito fundamentalmente redundante, como
evidenciado pela densidade da espinha dendrítica cortical excedida na
infância por uma vez e meia a três vezes a do cérebro do adulto [12,13].
Maior densidade sináptica do córtex cerebral também foi encontrada no
início do desenvolvimento pós-natal de macacos.14,15], ratos [16] e
gatinhos [17], em comparação com animais adultos. Cajal no final do século
19 já havia notado que a densidade da coluna vertebral dos neurônios
piramidais ao longo do desenvolvimento pós-natal inicial é maior do que na
idade adulta [18].
As sinapses superabundantes foram propostas como um esforço do
cérebro para gerar uma diversidade de conexões além da ancoragem
genética, pois a estabilização induzida por atividade seleciona as sinapses
superproduzidas para permanecer [19,20]. Consequentemente, múltiplas
entradas retinianas convergem para o núcleo geniculado lateral imaturo
em camundongos e furões, a maioria dos quais são eliminados para apenas
alguns serem mantidos na idade adulta.21,22]. Foi então proposto que as
conexões retinogeniculadas difusas do desenvolvimento inicial apoiariam o
polimento das conexões geniculocorticais no desenvolvimento tardio para
aprimorar a topografia tálamo-cortical e provavelmente também ajustar a
orientação dos campos receptivos corticais.22]. A junção neuromuscular
(NMJ) também tem sido um modelo altamente bem-sucedido para estudar
a poda sináptica do desenvolvimento. No início do desenvolvimento, uma
fibra muscular estabelece conexões fracas com cerca de dez axônios
nervosos motores excessivamente misturados, a maioria dos quais (exceto
um) são eliminados nas próximas semanas pós-natais.23]. Curiosamente, o
aumento da divergência na força sináptica foi observado antes que uma
das duas entradas axonais fosse removida da fibra muscular compartilhada
dos camundongos, pois o sobrevivente ganhou vigor aumentando seu
conteúdo quântico e o derrotado tornou-se gradualmente mais fraco até a
retirada total dentro de 1 a 2 dias [24]. De fato, os axônios ampliam seu
território em resposta a locais evacuados anteriormente, uma vez que o
“axônio prestes a ser eliminado” ainda assume o NMJ após a remoção a
laser da entrada mais forte [25]. Da mesma forma, tal refinamento é
amplamente estabelecido ao longo do neurodesenvolvimento precoce em
várias ocasiões como uma questão de desconexão axonal, como segue: a
conexão talâmica com as células da camada IV do córtex visual é
interrompida [26]; entradas pré-ganglionares são desconectadas das
células ganglionares submandibulares [27]; e as fibras de escalada se
desmontam das células de Purkinje cerebelares [28,29]. O hipocampo
também é alvo de remodelação do desenvolvimento, pois as projeções das
células piramidais do hipocampo para o septo medial são transitórias em
ratos e se retiram abruptamente após o nascimento.30]. Além disso, as
fibras musgosas (feixe infrapiramidal) transportando axônios intra-
hipocampais do giro denteado (DG) para CA3 se retraem dramaticamente
entre a terceira e a quarta semana após o nascimento dos camundongos.
31].
Curiosamente, o refinamento precoce do neurodesenvolvimento
também foi observado em espécies não mamíferas, como nos sistemas
auditivos de pintos [32] e no sistema visual dos girinos [33]. A metamorfose
da Drosophila leva também à perda da árvore dendrítica e dos ramos
axonais após a formação do pupário.34,35]. O que significa que o programa
genético básico do cérebro responsável pela capacidade de desencadear a
abundância de sinapses com base no desenvolvimento inicial é, pelo menos
parcialmente, presumivelmente conservado evolutivamente em diferentes
classes de animais, incluindo invertebrados como insetos. No entanto,
diferentes mecanismos celulares ainda podem estar envolvidos na poda
sináptica em diferentes circunstâncias.36]. Além disso, de acordo com a
maioria das evidências, a poda sináptica do desenvolvimento ou a
desconexão da entrada geralmente são consideradas completas nas fases
iniciais, ou mesmo quando os jovens atingem a puberdade ou o final da
adolescência. Consistentemente, os axônios calosos em macacos recém-
nascidos superam os de adultos.
e cerca de 70% desses axônios desaparecem meses após o nascimento [37]. Ainda
assim, enquanto camundongos jovens tinham 73% dos espinhos nos neurônios
piramidais da camada 5 (córtex visual primário) estáveis no intervalo de um mês, com
alterações principalmente relacionadas à remoção dos espinhos, camundongos adultos
tinham 96% dos espinhos estáveis por mais de 13 meses [38].
Portanto, ao longo do desenvolvimento inicial, a maturação do sistema
nervoso tem o processo altamente dinâmico de remodelação neuronal
como sua marca registrada e a poda sináptica é parte onipresente desse
rearranjo complexo.39]. Assim, um modelo embrionário e transitório,
generoso em sinapses promíscuas, gradualmente dá lugar a um padrão
adulto agudo de conectividade neuronal orientada por atividade, à medida
que o repertório de possíveis configurações de circuito é refinado com base
na poda [36]. Mais do que um processo passivo, a poda do
desenvolvimento segue a regra de Hebb, enquanto a assincronia, mas não
a sincronia, entre o potencial de ação atinge terminais concorrentes para
acionar a concorrência de entrada e posterior eliminação sináptica [40].
Ao todo, a desconexão neuronal guiada por atividade faz parte de um
programa de desenvolvimento bem-sucedido e universal, ocorrendo
naturalmente em todo o sistema nervoso, bem como em diferentes
espécies, e coordenado em tempo hábil de acordo com cada rede, a fim de
forjar e ajustar conexões para então permitir adaptações idiossincráticas
minuciosas que se encaixam em experiências individuais e fatores
circundantes distintos. Mesmo em níveis mais baixos, esteja ciente de que o
cérebro adulto ainda está passando por remodelação, enquanto a
expectativa de vida da coluna varia amplamente. Por exemplo, embora os
ramos dendríticos no córtex de camundongos adultos sejam bastante
estáveis ao longo de semanas e cerca de 50% dos espinhos dendríticos
possam persistir por pelo menos um mês, surpreendentemente os
restantes estão presentes apenas por alguns dias.41]. Para o córtex pré-
frontal humano (PFC), a remodelação do desenvolvimento do cérebro com
base na poda de espinhos supérfluos se estende até a terceira década de
vida.42]. Notável, essas últimas descobertas do cérebro humano ampliam o
neurodesenvolvimento além da adolescência, e essa fase alongada de
reorganização implica que o córtex pré-frontal é mais vulnerável ao
ambiente em seu arranjo mais lábil, portanto, um substrato sensível para
distúrbios neuropsiquiátricos de início tardio [42]. Para uma breve visão
geral do assunto, veja a Fig.1.
DESCONEXÃO NEURONAL COMO CONSEQUÊNCIA NATURAL DO
ENVELHECIMENTO CEREBRAL
A poda sináptica do desenvolvimento relacionada ao refinamento neuronal muda
ao longo de um continuum de tempo para um processo não patológico e
cumulativo de deterioração sináptica que afeta irreversivelmente todos os
organismos em maturação, fazendo com que o envelhecimento intrinsecamente
torne o indivíduo incapaz de se adaptar adequadamente ao ambiente. Embora o
envelhecimento seja um evento genuíno, é um importante fator de risco para o
surgimento de doenças neurodegenerativas e psiquiátricas.43,44]. No entanto, a
ocorrência de declínio cognitivo relacionado à idade é altamente variável e
geralmente está dentro da faixa para a qual o envelhecimento ainda não pode
ser considerado parte de qualquer neuropatologia.45]. Para uma breve visão
geral do assunto, veja a Fig.2.
Desconexão sináptica microestrutural relacionada ao envelhecimento Em 1955,
Brody afirmou que o encolhimento do cérebro humano relacionado à idade era
devido, em parte, a uma diminuição no número de neurônios corticais [46].
Estudos subsequentes corroboraram mostrando um declínio na densidade de
neurônios corticais, bem como perda de células em áreas corticais e subcorticais
de humanos idosos e primatas não humanos.47–49]. No entanto, com o avanço
dos métodos estereológicos, novos estudos identificaram esses dados anteriores
como confusos e provavelmente influenciados por artefatos de encolhimento e
pela inclusão equivocada de amostras doentes [50,51]. No entanto, a contagem
de terminais pré-sinápticos foi negativamente correlacionada com a idade em
indivíduos com mais de 60 anos, resultando em uma diminuição média de 20%
na densidade de terminais pré-sinápticos no córtex frontal.52]. Também foi
encontrada uma redução de 10% por década no comprimento total das fibras
mielinizadas, principais componentes da substância branca, chegando a 45%
quando o
Psiquiatria Molecular

Figura 1O cérebro imaturo transbordante - uma janela de oportunidades
baseada na poda.Embora o cérebro imaturo transborde com conexões
sinápticas, tal programa de desenvolvimento vai além de qualquer
trivialidade. O excesso de sinapses é extremamente importante para que o
cérebro seja capaz de ajustar prontamente as conexões idiossincráticas às
demandas de um cérebro bastante “ingênuo”. Dessa forma, conexões
aparentemente supérfluas tornam o cérebro propenso a se adaptar, evoluir
e ser moldado em torno dos repertórios comportamentais que melhor
predizem o sucesso futuro contínuo. Dentro de um conceito, o tempo das
sinapses promíscuas poderia ser entendido como uma janela de
oportunidade em que o conjunto de ações envolvendo desconexões
sinápticas seriam as ferramentas que realmente tornam esta ocasião boa e
lucrativa. Assim, desde o início do cérebro recém-nascido, as conexões
estão prontas para serem plasticamente refinadas sob a orientação de
atividades neuronais que espelham o nicho próximo de um ambiente em
constante mudança. Além disso, de uma perspectiva evolutiva, o
refinamento neuronal baseado na poda de um cérebro redundante é
provavelmente um mecanismo altamente conservado, pois pode ser
encontrado em insetos e humanos.
a comparação foi feita diretamente entre indivíduos com idade em torno de
20 e 80 anos [53]. Semelhante aos humanos, além da diminuição da
complexidade dendrítica, as mudanças relacionadas à idade no neocórtex
de primatas não humanos incluem uma redução significativa no número e
densidade de espinhos.54,55]. Além disso, a inspeção ultraestrutural dos
tratos de fibras da substância branca no cérebro do macaco rhesus
envelhecido sugere uma condução orquestrada defeituosa geral dos sinais
neuronais com a quebra da estrutura da bainha de mielina [56–58]. De fato,
essa desconexão do envelhecimento foi apoiada por estudos
independentes com roedores, pois, em vez da perda de neurônios,
numerosas áreas corticais e subcorticais mostram alterações morfológicas
sutis e específicas do tipo neuronal envolvendo o número de contatos
sinápticos e/ou ramificações dendríticas [59–65]. Algumas mudanças,
porém, podem depender se o animal idoso se comporta cognitivamente
normal ou não [66]. Finalmente, embora os efeitos do envelhecimento
sejam principalmente extraídos do cérebro dos vertebrados, tipicamente
mamíferos, invertebrados notavelmente envelhecidos, como insetos,
incluindo moscas-das-frutas, abelhas, grilos e baratas também manifestam
uma série de alterações sinápticas do tipo desconexão [51].
Alterações relacionadas ao envelhecimento na plasticidade sináptica
funcional Enquanto a potencialização de longo prazo (LTP) é um aumento
persistente na força sináptica que favorece a transmissão de sinal entre os
neurônios, sua contraparte depressão de longo prazo (LTD) é uma redução
duradoura na eficácia da neurotransmissão.67]. Ambos são fenômenos
dependentes da atividade, que acontecem de acordo com algum padrão de
estimulação elétrica. Em geral, o envelhecimento está associado a certos
níveis de comprometimento da LTP hipocampal.68–73]. Curiosamente, o
déficit de LTP relacionado ao envelhecimento pode depender se os animais
apresentam deficiência cognitiva [74]. Como cérebro não invasivo
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CRAF Diniz e AP Crestani
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métodos de estimulação têm sido cada vez mais úteis em estender a ciência
da LTP para os seres humanos também [75], a estimulação associativa
pareada mostrou uma plasticidade reduzida do tipo LTP no córtex motor de
humanos idosos [76,77]. Alternativamente à estimulação magnética
transcraniana, o tétano fótico induziu uma plasticidade visual semelhante à
LTP que não foi adequadamente aumentada em humanos mais velhos [78].
Por outro lado, ratos mais velhos parecem ser mais sensíveis à indução
hipocampal de LTD ou à reversão de LTP.72,79–81]. Surpreendentemente, a
microscopia eletrônica serial das sinapses CA1 destacou a existência em
camundongos idosos de espinhos dendríticos multiinervados, que de outra
forma raramente seriam vistos [82]; enquanto reconstruções 3D de
mitocôndrias somáticas, dendríticas e axonais em DG e CA1 encontraram
alterações morfológicas específicas de nicho comparando camundongos
adultos jovens e idosos [83]. Ambas as descobertas respectivas poderiam,
de alguma forma, pelo menos parcialmente, explicar as mudanças
relacionadas à idade na força sináptica descritas anteriormente. Por
exemplo, espinhas dendríticas multiinervadas podem ser redundantes e
sua montagem parece competir pela sinalização a jusante ligada à indução
de LTP [82]. Além disso, as mitocôndrias desempenham um papel
fundamental no Ca2+tamponamento e, portanto, sintonizar a comunicação
e a plasticidade neuronal, além de definir o crescimento axonal e dendrítico
de acordo com sua localização [83].
Distúrbios da proliferação celular no cérebro envelhecido Embora o
programa de proliferação celular do cérebro seja extensivamente abolido
ao longo do neurodesenvolvimento, alguns nichos neuronais ainda retêm
seus precursores proliferativos e, portanto, são continuamente capazes de
produzir neurônios nascidos em adultos. Isso é particularmente verdadeiro
para a zona subventricular dos ventrículos laterais (SVZ) e a zona
subgranular do hipocampo DG (SGZ). Enquanto os neuroblastos SVZ
avançam ao longo do fluxo migratório rostral para alcançar principalmente
o bulbo olfatório e se diferenciar em interneurônios, os neuroblastos SGZ
migram rapidamente para a camada de células granulares adjacentes para
se diferenciar em neurônios excitatórios.84]. Para tornar este tópico breve
e de fácil leitura, a seguir focaremos na SGZ por ser de maior interesse para
o ser humano e mais bem estudada que a SVZ.
Subpopulações de células-tronco neurais (NSC) no SGZ mudam de um estado
mitoticamente ativo para um estado quiescente em camundongos idosos [85], o
que provavelmente é responsável pelo comprometimento progressivo da
proliferação relacionado à idade e, consequentemente, também pela interrupção
da sobrevivência, migração ou diferenciação das células recém-nascidas DG [86–
91]. No entanto, tanto os NSCs quiescentes quanto os amplificadores diminuíram
continuamente com o envelhecimento, uma vez que, após sair do estado
quiescente, o NSC sustenta uma jornada de divisões assimétricas para
estabelecer progênies neuronais antes de se tornar definitivamente um astrócito
maduro [92]. Um modelo tão interessante para explicar simultaneamente os
fenômenos relacionados ao envelhecimento envolvendo o surgimento de novos
astrócitos, o declínio da neurogênese e a decadência das NSCs do hipocampo.
Um declínio proeminente e progressivo relacionado à idade na neurogênese DG
também foi encontrado em primatas não humanos.93–95]. Uma comparação
entre diferentes cepas de roedores e três outras espécies de primatas não
humanos sugere que o declínio na proliferação de NSC, em menor grau também
o declínio na neurogênese, na verdade segue a idade absoluta em vez da idade
relativa.96]. Assim, uma diminuição acentuada na neurogênese pós-natal
aparece em roedores em fases intermediárias a mais velhas, enquanto em
primatas não humanos isso ocorre em estágios muito anteriores. Desde que um
estudo inovador revelou que o hipocampo humano continua gerando neurônios
ao longo da vida [97], a neurogênese adulta tornou-se um tópico importante na
pesquisa humana. Da mesma forma primatas não humanos, estudos observaram
em DG humano que o número de neuroblastos diminui drasticamente ao longo
dos primeiros anos pós-natais, mas que aqueles que permanecem na idade
adulta ainda decaem moderadamente com o envelhecimento.98–100]. Fazendo
da neurogênese realmente um tópico candente, alguns estudos afirmaram
contraditoriamente que, se a neurogênese DG ocorre durante a idade adulta, é
extremamente rara [101,102]. Apesar dos resultados negativos da imuno-
histologiapost-mortemamostras
 CRAF Diniz e AP Crestani
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Figura 2O cérebro envelhecido e encolhido.Após um período de refinamento neural do desenvolvimento baseado na poda sináptica, todos os organismos sofrem
deterioração sináptica não patológica, cumulativa e irreversível à medida que envelhecem. As alterações morfológicas em cérebros envelhecidos podem ser sutis, pois
são específicas da região e geralmente restritas a tipos neuronais ou ramos dendríticos, geralmente resultando em déficits de força sináptica e algum tipo de
encolhimento cerebral. Embora a corrosão sináptica em idosos geralmente esteja associada a algum nível de declínio cognitivo, espera-se que o envelhecimento
saudável não esteja relacionado a nenhum problema patológico. No entanto, mesmo para um envelhecimento saudável, um pequeno declínio cognitivo associado à
poda sináptica pode ser um fardo na prática, pois torna o indivíduo menos capaz de se adaptar prontamente ao ambiente circundante.

foram argumentados que não foram otimizados para detectar a
neurogênese adulta da DG [103], mesmo pequenos níveis de neurogênese
são hipotetizados para fornecer um reservatório de células que funcionaria
como um gargalo dentro do circuito reverberado do hipocampo [104] como
atributos imaturos de neurônios DG nascidos em adultos parecem ser
duradouros em humanos [105] e primatas não humanos [106] enquanto
mantém um período crítico de plasticidade sináptica melhorada [107–109].
Mudanças relacionadas à rede no cérebro envelhecido humano
Ao detectar e correlacionar as oscilações de atividade em áreas segregadas,
os estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) encontraram
consistentemente humanos mais velhos com menor conectividade entre as
regiões da rede de modo padrão (DMN), que inclui o córtex parietal lateral,
precuneus, cingulado posterior (Cg ) córtex, hipocampo e CPF medial -
CPFm [110,111]. O DMN mantém forte conectividade e organização
funcional durante o estado de repouso contínuo, mas diminui sua
funcionalidade (atividade intrínseca) em tarefas que exigem atenção [112].
A atividade DMN tem sido associada a várias habilidades cognitivas, além
de auxiliar no processamento emocional, na recordação de experiências
anteriores e nas atividades mentais autorreferenciais.112,113], e
conectividade funcional DMN reduzida no envelhecimento saudável prediz
pior desempenho em tarefas de memória e funções executivas [114–116].
Assemelhando-se às redes sociais, o cérebro é uma rede complexa de
grande escala, topologicamente proficiente e anatomicamente conectada
para equilibrar os custos energéticos, que cobre sub-redes ou sistemas/
módulos de nós altamente intrincados - neurônios ou áreas cerebrais [117].
As análises de conectomas de fMRI baseadas em regiões de interesse (ROI)
e gráficos concordam amplamente que os idosos em repouso exibem
menor conectividade funcional dentro e entre os módulos do que adultos
mais jovens [118,119], o que sugere algum nível de escassez em relação à
independência dos sistemas cerebrais. Assim, o envelhecimento
compreende menos segregação de sub-redes, e o
quanto menor a especialização do sistema, pior os escores de memória episódica
[120]. Um estudo longitudinal usou uma análise de fMRI baseada em modelagem
mista linear para avaliar as complexas redes cerebrais de adultos mais velhos
saudáveis ao longo de 4 anos e descobriu que a erosão gradual da segregação
de sub-redes em repouso se correlacionou com o declínio associado ao
envelhecimento no desempenho cognitivo.121]. Além disso, os adultos mais
velhos também parecem ter menos modularidade e menos eficiência local em
comparação com os mais jovens.122,123]. A modularidade (número de módulos
funcionais) e a eficiência local estão bastante relacionadas entre si, pois conexões
locais mais densas entre os vizinhos topologicamente mais próximos de um nó
tendem a tornar a rede cerebral mais modular, o que favoreceria a eficiência
local, permitindo uma melhor adaptabilidade de informações especializadas
processamento e sua transferência segregada dentro de sub-redes cerebrais
dinâmicas razoavelmente autônomas [117].
As diferenças relacionadas à idade no conectoma estrutural da substância
branca trazem padrões de resultados semelhantes aos dos estudos de
conectividade funcional. Por exemplo, com base em índices teóricos gráficos
derivados da tractografia de ressonância magnética de difusão, observou-se que
indivíduos mais velhos têm uma organização anatômica pior relacionada à
conectividade cortical global (ou seja, maior custo de rede) e eficiência local [124].
Usando um método semelhante, observou-se que a eficiência da rede global/
local e a força das conexões intra/intermodulares atingem o pico por volta da
terceira década de vida para então diminuir progressivamente com o
envelhecimento, enquanto a integração hub (nós com alto grau de conectividade
de rede) e longa conexões de longo alcance diminuíram linearmente ao longo do
envelhecimento [125]. De fato, a densidade de conectividade funcional de longo
alcance foi proposta para ser mais suscetível aos efeitos intrínsecos do
envelhecimento saudável.126]. A análise de estatísticas espaciais baseadas em
tratos de dados de imagem de tensor de difusão também revelou um perfil de
volumes extracelulares maiores e densidades de membrana mais baixas como
consequência de uma substância branca amplamente rompida em um conjunto
diversificado de estruturas cerebrais em indivíduos mais velhos.

Psiquiatria Molecular

com adultos mais jovens [127,128]. Portanto, seja por conectoma
estrutural ou funcional, a integridade da rede cerebral parece
sofrer um declínio geral e sólido a partir da meia-idade.
PERTURBAÇÃO SINÁPTICA COMO CONSEQUÊNCIA DO ESTRESSE Ao
contrário dos fatores intrínsecos que impulsionam a poda sináptica ao
longo do neurodesenvolvimento e do envelhecimento, a arte de viver em
andamento também inclui uma miríade de fatores extrínsecos, como
estressores da vida, ainda capazes de desconectar o cérebro. O estresse
pode ser conceituado como uma percepção de ameaça, real ou imaginária,
real ou antecipada, emocional ou física, em que um indivíduo passa por
algum nível de desconforto emocional e mudanças fisiológicas que podem
levar a ajustes comportamentais desadaptativos. As respostas ao estresse
são bastante complexas e dinâmicas, compreendendo uma sinfonia de
rearranjos moleculares e neuronais que são coordenados em vários níveis
para orquestrar idealmente uma resposta ideal a desafios ameaçadores.
129]. Assim, a resposta ao estresse evoluiu originalmente para trazer o
organismo de volta à homeostase corporal, protegendo os indivíduos do
estresse agudo e mantendo sua sensação fundamental de bem-estar.130].
Além disso, em sua construção ideal, a resposta ao estresse pode até ser
crucial para a adaptação ideal de um indivíduo ao ambiente,
desencadeando um melhor poder homeostático baseado na experiência [
130]. No entanto, a exposição prolongada ao estresse muitas vezes
desequilibra o sistema de resposta ao estresse em direção a uma
homeostase mal-adaptativa, da qual podem ser precipitadas várias doenças
neuropsiquiátricas, incluindo depressão e transtorno de estresse pós-
traumático – TEPT [131]. Abaixo, algumas alterações cerebrais relacionadas
ao estresse. Para uma breve visão geral do assunto, veja a Fig.3.
Mudanças macroestruturais em um cérebro estressado
A exposição ao estresse ao longo da vida pode induzir alterações estruturais
cerebrais cumulativas, incluindo distúrbios da rede frontoparietal e diminuição da
substância cinzenta/branca do PFC/ínsula.132–134]. O encolhimento de várias
estruturas corticais também foi relatado em crianças que sofreram agressão
física/sexual.135,136]. O estresse na infância também promove mudanças
cerebrais duradouras além da juventude, pois estudos retrospectivos e
prospectivos detalham como as adversidades do início da vida podem causar o
afinamento de várias estruturas corticais na idade adulta [137–141].
Surpreendentemente, experiências pessoais de abuso podem direcionar
mudanças cerebrais especificamente para regiões envolvidas com aquela
entrada sensorial adversa em particular. Consequentemente, as estruturas
corticais relevantes para a autoconsciência e autoavaliação foram mais finas no
caso de mulheres adultas abusadas emocionalmente na infância, enquanto o
abuso sexual precoce foi associado principalmente ao afinamento do campo de
representação genital situado sobre o córtex somatossensorial primário [142].
Além disso, adultos expostos ao abuso verbal dos pais durante a infância
mostraram perda de integridade nas vias neuronais envolvidas com o
desenvolvimento da linguagem.143]. Além disso, a massa cinzenta do córtex
visual é reduzida em adultos jovens que sofreram abuso sexual ou
testemunharam violência doméstica durante a infância.144,145]. O hipocampo
de indivíduos adultos também é menor quanto maior for a exposição ao longo da
vida a situações estressantes, incluindo problemas financeiros.146–148]. Além
disso, quanto maior o nível de estresse percebido ou quanto mais cedo a
experiência adversa, menor o volume do hipocampo em adolescentes.149,150].
Além disso, uma análise minuciosa mostrou que os adultos que sofreram trauma
na infância tinham volumes menores de todos os subcampos do hipocampo.151,
152].
Portanto, uma miríade de diferentes estressores é capaz de induzir a
desconexão neuronal, especialmente aqueles carregados no início da vida.
É importante ressaltar que cada tipo de estressor pode induzir uma
interrupção sináptica específica, mas lembre-se de que o rearranjo cerebral
vai além, pois alguns neurocircuitos são realmente reforçados em vez de
enfraquecidos. Também é importante notar que, embora tenhamos nos
concentrado principalmente em dados sobre áreas corticais e subcorticais,
como o hipocampo, as mudanças desencadeadas pelo estresse são, de
fato, difundidas em todo o cérebro [153].
Psiquiatria Molecular
CRAF Diniz e AP Crestani
5
Alterações microestruturais nos neurônios do hipocampo desencadeadas pelo estresse
na idade adulta
Surpreendentemente, estudos em animais descobriram que as distorções volumétricas
do cérebro estão positivamente acopladas à remodelação neuronal, demonstrando
assim de forma convincente que mudanças regionais na densidade da coluna vertebral
e arborização dendrítica provavelmente estão subjacentes às mudanças na substância
cinzenta.154,155]. Assim, de acordo com dados humanos anteriores, o hipocampo
parece ser particularmente danificado após a exposição ao estresse. Por exemplo, ratos
expostos diariamente a uma restrição [156,157] ou imobilização [158] estresse teve uma
diminuição no comprimento total e nos pontos de ramificação dos dendritos apicais do
hipocampo CA3. As mesmas mudanças foram observadas em musaranhos diariamente
subordinados a um macho dominante [159]. O hipocampo é uma estrutura complexa,
com um circuito reverberante onde os dendritos apicais dos neurônios piramidais CA3
acumulam espinhos ou excrescências espinhosas ao longo de seus segmentos
proximais para fazer sinapse de entradas de fibras musgosas de neurônios granulares
DG.160]. Portanto, esses achados anteriores provavelmente refletem mudanças
ultraestruturais nas sinapses DG-CA3, uma vez que ratos cronicamente estressados
por contenção exibiram rearranjos em aglomerados de vesículas e ocupação
mitocondrial de terminais de fibras musgosas [161], juntamente com uma retração em
excrescências espinhosas pós-sinápticas e redução de suas estruturas endossomas [162
]. Consequentemente, ratos cronicamente estressados por contenção mostraram
extensa perda de contatos de fibras musgosas em excrescências espinhosas de CA3 [
163]. De fato, uma reorganização completa foi observada em todos os subcampos do
hipocampo em ratos sob um regime de estresse leve, mas crônico e imprevisível,
alterações que incluem atrofia, diminuição da densidade da coluna vertebral e
comprimento dendrítico.164–166]. A ressonância magnética longitudinal de ratos antes
e depois de um cronograma de estresse de restrição crônica corroborou uma redução
de 3% no volume do hipocampo [167]. Mesmo um curto paradigma de estresse
residente-intruso promoveu uma diminuição prolongada no comprimento dendrítico e
na densidade da coluna vertebral dos neurônios piramidais CA1 em ratos socialmente
derrotados.168]. A morte celular do hipocampo também foi observada de forma
transitória após um dia de estresse ou de longa duração após um protocolo de estresse
crônico imprevisível.89]. Outro estudo encontrou níveis aumentados de apoptose em
DG e córtex entorrinal de musaranhos subordinados submetidos ao modelo residente-
intruso [169]. É importante ressaltar que, embora o estresse possa afetar a
neuroplasticidade do hipocampo de maneira semelhante em sua parte mais dorsal e
ventral.170], alguns efeitos podem parecer mais fortes no hipocampo ventral [171], o
que estaria de acordo com seu papel funcional predominante na modulação das
respostas neuroendócrinas e emocionais/motivacionais ao estresse [172].
Distúrbios da proliferação celular do hipocampo induzidos pelo estresse
na idade adulta
Embora o papel funcional dos neurônios SGZ nascidos em adultos ainda seja uma
questão de debate, vários estudos sugerem que esses neurônios são importantes
para a separação de padrões neuronais e discriminação contextual.173].
Concentrando-se no hipocampo, hipoteticamente a neurogênese influencia a
codificação neuronal, evitando interferências e generalizações proativas,
tornando o cérebro capaz de atualizar com precisão as informações espaço-
temporais (flexibilidade cognitiva) para construir uma resposta adequada ao
estresse e se adaptar às demandas de um ambiente em constante mudança.174].
Portanto, não é surpresa que o estresse interrompa a neurogênese da DG.
Consequentemente, 6 semanas de estresse de restrição em ratos diminuíram a
proliferação de células precursoras de DG, atenuaram a sobrevivência de
neurônios recém-nascidos adultos, ao mesmo tempo em que diminuíram o
número de células granulares e, consequentemente, o volume da camada de
células granulares.175]. Além disso, sete dias após choques inevitáveis, ou 24
horas após um estresse de contenção de 45 minutos, os ratos exibiram uma
redução na proliferação de células DG.176]. De fato, choques evitáveis
reduziram imediatamente a proliferação de células DG, enquanto choques
inevitáveis induziram um efeito prejudicial mais duradouro.177]. Um protocolo
de 6 semanas de estresse leve crônico atenuou robustamente a neurogênese DG
em cerca de 40% [165]. Curiosamente, um dia de estresse afetou a proliferação
de células DG por não mais que 24 horas, no entanto, um regime de 3 semanas
de estresse crônico imprevisível induziu um comprometimento duradouro com
apenas uma recuperação incompleta
 CRAF Diniz e AP Crestani
6

Fig. 3O cérebro estressado.Como um fator extrínseco capaz de alterar o cérebro, o conceito de estresse é baseado em nada mais do que nossa capacidade corporal de
perceber ameaças, reais ou imaginárias, reais ou antecipadas, emocionais ou físicas. Tal percepção é então acompanhada por uma sensação de inconveniência
emocional e extensas mudanças fisiológicas que deveriam, em princípio, nos ajudar a orquestrar o melhor comportamento adaptativo para a sobrevivência, mas que
podem, na verdade, levar a ajustes comportamentais mal adaptativos. De fato, uma miríade de condições pode ser percebida como estressante e a extensão dos efeitos
cerebrais pode variar dependendo da interação entre a resiliência individual e quanto tempo dura esse estresse. Tais efeitos incluem alterações microestruturais e
subsequentes macrofuncionais, ambas geralmente, mas não apenas, associadas ao desencadeamento de desconexões sinápticas. Interessantemente, as alterações
morfofuncionais cerebrais induzidas pelo estresse são geralmente recuperáveis. Os efeitos do estresse podem se sobrepor aos efeitos do neurodesenvolvimento e do
envelhecimento no cérebro, pois todos somos suscetíveis a estressores ao longo de nossas vidas.

por volta da terceira semana sem mais estresse [89]. O estresse leve crônico
também suprimiu a proliferação celular e reduziu o número total de células
granulares na camada ventral de células granulares de rato.178]. O cérebro do
macaco-sagui também é vulnerável ao estresse, pois uma única exposição a um
coespecífico residente por 1 h reduziu a proliferação de células DG [179].
Comprometimento da força sináptica do hipocampo por estresse Uma vez
que existem 5000 vezes mais sinapses do que neurônios no cérebro [180],
muitos estudos relatam que o estresse afeta amplamente
plasticidade sináptica também. Consequentemente, a indução de LTP em
ratos adultos, especificamente a partir da estimulação de entradas
perfurantes mediais para DG ou vias comissurais para CA3, foi suprimida
após um cronograma de 21 dias de estresse de restrição [181]. Uma única
exposição de ratos adultos a uma plataforma elevada por 30 min foi capaz
de prejudicar o CA1 LTP do hipocampo in vivo e favorecer o aparecimento
de um LTD confiável, que sob condições de controle não ocorreria [182].
Curiosamente, o preconceito em CA1 LTP foi mais pronunciado em animais
maduros expostos ao incontrolável labirinto aquático de Morris

Psiquiatria Molecular

estresse (sem plataforma), quando comparado ao grupo de estresse
controlável cuja plataforma estava presente [183]. Um comprometimento
de CA1 e DG LTP também foi observado em fatias de hipocampo ex vivo de
animais adultos previamente estressados em um paradigma de estresse
variável de 21 dias [184]. O estresse pós-natal precoce (cuidado materno
fragmentado) também teve impacto sobre ratos idosos, pois adultos de
meia-idade, mas não jovens, apresentaram um comprometimento do CA3
LTP ex vivo e uma diminuição na complexidade do hipocampo da árvore
dendrítica CA1 [185]. É importante apontar, no entanto, que o estresse nem
sempre induzirá uma perda no LTP, na verdade, pode até ser aumentado
ou inalterado, dependendo de muitos fatores, como a característica do
estresse e a fase de resposta ao estresse [186]. Além disso, por muito
tempo LTP e LTD foram concebidos como fenômenos eletrofisiológicos
predominantemente implicados em áreas cerebrais cujo papel estava
associado ao processamento da memória, como o hipocampo. No entanto,
agora é bem conhecido que LTP e LTD são de fato difundidos, da medula
espinhal ao neocórtex, e que o armazenamento da memória é muito mais
complexo do que se pensava anteriormente e requer uma rede cerebral
grande e integradora.180].
Efeitos gerais do estresse na idade adulta na desconexão cortical O mPFC
inclui diferentes sub-regiões, como as áreas Cg, pré-límbica (PrL) e infra-
límbica (IL), e as evidências pré-clínicas reunidas até agora indicam que
todas essas estruturas também são amplamente afetadas pelo estresse.
Por exemplo, além de encurtar a densidade da coluna vertebral, o estresse
crônico de restrição diária reduziu o comprimento total e o número de
ramificações dos dendritos apicais nos neurônios piramidais Cg e PrL [187–
190], um resultado que provavelmente reflete a atrofia dos ramos terminais
[191]. Em um exame mais detalhado, o mesmo esquema de estresse
reduziu o volume, o comprimento e a área de superfície desses espinhos
dendríticos apicais, diminuindo em geral a densidade dos espinhos
dendríticos maiores e aumentando os dos mais finos [192]. Sete dias de
estresse de restrição breve diário ainda foi capaz de induzir um
encolhimento substancial dos dendritos apicais Cg [193]. Além disso, dez
dias de estresse diário de imobilização foram suficientes para derrubar os
pontos de ramificação do IL e o comprimento total dos dendritos apicais de
neurônios de projeção do córtex entorrinal ou selecionados
aleatoriamente.194]. Mesmo uma única exposição ao estressante nado
forçado [195] ou plataforma elevada [196] provocam uma retração nos
dendritos apicais dos neurônios piramidais do IL. Além disso, um modelo
crônico de estresse imprevisível levou a um grande encolhimento
volumétrico do mPFC, pois inclui todas as sub-regiões e, adicionalmente,
interrompeu o PrL LTP adquirido da estimulação de alta frequência do
hipocampo ventral CA1 [197]. Supõe-se que o excesso de glicocorticoide
seja a base dos efeitos do estresse, pelo menos parcialmente, nas
desconexões sinápticas [198]. Portanto, é digno de nota que as alterações
cerebrais desencadeadas pelo tratamento com corticosteroides se
assemelham àquelas descritas anteriormente para animais estressados.199
].
IMPORTÂNCIA DA PLASTICIDADE PARA BAIXO PARA A MEMÓRIA A memória é
uma função cognitiva essencial que, devido à sua complexidade, costuma ser
descrita separadamente em pelo menos três estágios principais: aquisição ou
codificação, consolidação e recuperação. Durante a codificação, a informação
sensorial é recebida pelo cérebro, a excitabilidade neuronal é alterada e a
plasticidade sináptica começa a ser estabelecida. A memória é então
progressivamente consolidada por meio de mudanças nas conexões sinápticas à
medida que é retida como um traço de memória. Finalmente, sob pistas
preditivas, emerge a recuperação da memória [200,201].
Uma vez que estamos todos rodeados por um ambiente em constante
mudança e constantemente sujeitos a atualizações sensoriais corporais
rotineiras, após o resgate de uma memória, múltiplos destinos ainda são
possíveis, como reconsolidação, extinção e esquecimento [202]. Por
definição, a reconsolidação abre uma nova janela temporal de labilidade
que permite que a memória original seja modificada.203,204]. Por outro
lado, o processo de extinção ocorre quando um novo traço de memória
compete com o original [205,206]. Esquecer, em
Psiquiatria Molecular
CRAF Diniz e AP Crestani
7
por sua vez, caracteriza-se como um fenômeno fisiológico no qual
informações desnecessárias decaem ao longo do tempo [207].
Aqui, vamos nos concentrar em estudos que mostram que a plasticidade
sináptica descendente é necessária para a formação da memória na idade adulta,
bem como para o estabelecimento de processos pós-recuperação. Embora
contra-intuitiva, análoga ao neurodesenvolvimento, a desconexão sináptica
dependente de atividade também é importante durante a idade adulta do
animal, de modo que seus circuitos cerebrais, cuja codificação neuronal
fundamenta o armazenamento da memória, sejam refinados.208]. Além disso, a
supressão de conjuntos neuronais associados à base de uma memória anterior
pode favorecer o aprendizado/memória subsequente, reduzindo qualquer
interferência potencial.209]. Para uma breve visão geral do assunto, veja a Fig.4.
Comprometimento da força sináptica para aprendizado e memória Estudos
clássicos correlacionam aprendizado e memória com aumento da eficácia
sináptica [210]. No entanto, atualmente não há dúvida de que a diminuição
da eficácia sináptica também pode apoiar a formação da memória.211–214
]. Assim, a aprendizagem espacial desencadeou LTD endógeno [215,216].
Enquanto LTD e LTP compartilham alguns mecanismos moleculares que
são necessários para a formação da memória, por exemplo, ativação de
receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs), ao contrário de LTP, LTD requer
endocitose de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4 - receptores de ácido isoxazol
propiônico (AMPARs), que geralmente são encontrados na densidade pós-
sináptica [211,217,218]. Portanto, o bloqueio da subunidade GluN2B de
NMDARs, ou endocitose AMPAR, interrompeu o aprendizado e a memória
dependentes de LTD e do hipocampo [219–222]. Além disso, foi
demonstrado que a endocitose LTD mediada por GluA2 (subunidade
AMPAR) nas entradas apicais para os neurônios CA1 é crucial para o
estabelecimento de campos de lugar durante o aprendizado espacial [223].
No nível dos circuitos, foi demonstrado que novas experiências ativam o
locus coeruleus para liberar noradrenalina no hipocampo, mediando assim
o aprendizado espacial por meio de LTD ao longo das sinapses colaterais de
Schaffer-CA1 [224]. Portanto, está claro que o enfraquecimento sináptico e
seus mecanismos celulares subjacentes são essenciais para moldar as
memórias espaciais dependentes do hipocampo.
Enfraquecimento da força sináptica durante a extinção da memória e
esquecimento
A extinção e o esquecimento podem envolver a reorganização funcional e
estrutural das sinapses que foram potencializadas ao longo do aprendizado
original [207,225]. Primeiro, esteja ciente de que o mecanismo
neurobiológico subjacente à redução da força sináptica, além do LTD,
também pode implicar em despotenciação (indução de depressão sináptica
após LTP) e decaimento de LTP [226]. Estudos recentes, de fato, mostraram
que o bloqueio dos NMDARs no hipocampo evita o esquecimento [227] e
também o decaimento LTP [228,229], indicando que o esquecimento
realmente ocorre como um processo ativo e não passivo. Além disso, a
entrada de cálcio mediada por NMDAR ativa a calcineurina.229] e
sinaptotagamina-3 [230], ambos os quais levam à remoção de GluA2-
AMPARs das sinapses do hipocampo e causam uma redução na força
sináptica [230,231], favorecendo então o esquecimento. Da mesma forma,
o bloqueio da remoção sináptica de GluA2-AMPARs impediu a
depotenciação [231]. Comparativamente ao esquecimento, a endocitose
GluA2-AMPAR também tem sido implicada na extinção da memória [232].
Consequentemente, a extinção reduziu a expressão da superfície das
subunidades AMPAR para níveis de pré-condicionamento, enquanto
despotenciou a potencialização sináptica induzida pelo condicionamento da
cápsula interna para a amígdala lateral de maneira dependente de NMDAR
[233]. A resposta neuronal ao tom condicionado pelo medo realmente
mostrou retornar aos níveis basais após a extinção, indicando assim que a
conexão sináptica da entrada sensorial auditiva para a amígdala lateral é de
alguma forma redefinida pela extinção [234]. A memória de extinção
também mostrou suprimir a reativação das células do engrama de medo
contextual enquanto ativa outro conjunto distinto no hipocampo [235]. Por
fim, a depressão sináptica
 CRAF Diniz e AP Crestani
8

Fig. 4A plasticidade negativa é asine qua nonde memória.Mudanças estruturais descendentes, como remoção de espinha e/ou encolhimento dendrítico, fundamentam o
enfraquecimento funcional da força sináptica que ocorre durante o LTD e em algumas fases específicas da memória. Cada fase da memória tem seu mecanismo celular
particular, porém alguns deles são compartilhados. A figura inferior resume como a internalização de AMPAR/GluA2 desencadeada por LTD mediada por NMDAR/
GluN2B é um mecanismo celular compartilhado fundamental pelo qual o enfraquecimento sináptico ocorre em todos esses processos de memória.

de entradas da amígdala basolateral (BLA) para PrL e IL mPFC melhorou a
memória de extinção, pois levou a uma redução mais eficiente na
expressão do medo [236].
Embora tenhamos nos concentrado em descrever como a diminuição da
força/atividade sináptica de uma memória previamente consolidada pelo
medo pode ser um mecanismo crucial para extinção e esquecimento, vale
ressaltar que todas as fases da memória são reguladas por um circuito
cerebral complexo e integrado. Parte do qual pode envolver diferentes vias
de entrada/saída ou modulatórias que, alternativamente, seriam
aprimoradas [237–239].
Modificações estruturais subjacentes ao enfraquecimento sináptico e à
memória
Muitos estudos associaram o encolhimento e a eliminação de espinhos
dendríticos com LTD sináptica [240–242]. Em detalhes, um LTD induzido
opticamente provocou uma redução homogênea da função sináptica do
hipocampo, seguida ao longo de dias por refinamento sináptico, pois as sinapses
com maior probabilidade de liberar neurotransmissores recuperaram sua função
ao longo do tempo, enquanto as de baixa probabilidade foram removidas [208].
Por outro lado, a indução repetitiva de LTD químico em dias consecutivos
resultou em retração substancial de espinhos de cogumelos, cujo subtipo é
considerado o mais estável.243]. Além disso, animais mutantes sem a
subunidade GluN2B de NMDAR, além de déficits no aprendizado e expressão de
LTD, tiveram uma redução expressiva na densidade da espinha dendrítica em
neurônios CA1 [219]. Quando se trata de encolhimento dendrítico relacionado à
memória, supõe-se que as alterações estruturais engendrassem o refinamento
sináptico vital para o estabelecimento da memória, uma vez que o
condicionamento do medo induziu uma redução na densidade da coluna
vertebral especificamente nos neurônios do hipocampo que estavam ativos
durante o aprendizado, mas não no
os inativos [244]. Além disso, descobriu-se que o condicionamento do medo
induz a eliminação da coluna também em outras regiões do cérebro, como
a motora [245] e córtex de associação frontal [246]. A neurobiologia da
memória de extinção também foi fundamentada em uma remodelação
estrutural complexa que envolve várias áreas do cérebro. Embora seja
amplamente aceito que a extinção tem suas bases construídas sobre uma
nova memória, os estudos a seguir sugeriram que o traço condicionado
original ainda pode ser afetado pela extinção, pois, além do aumento em
número, todas as mudanças estruturais da coluna do Cg anterior , IL, BLA e
córtex auditivo foram restaurados aos níveis de pré-condicionamento por
extinção [247–249]. No geral, a remoção/encolhimento da coluna vertebral
ou dendrítica está subjacente ao enfraquecimento sináptico funcional
durante algumas fases específicas da memória, um cenário que se torna
mais complexo quando emaranhado com a neuroplasticidade ascendente.
O FLUXO DESCENDENTE DA PLASTICIDADE HOMEOSTÁTICA A medição
intracelular das taxas de entrada sináptica excitatória e inibitória estabelece
o princípio fundamental do equilíbrio sináptico excitatório e inibitório (E/I),
um conceito que ajuda a entender melhor como a taxa de disparo neuronal
é sustentada dentro de uma faixa fisiológica e sob uma perspectiva de
neurocircuito para manter precisa e confiável qualquer transmissão de
informações. As relações E/I são mantidas estáveis ao longo do tempo,
apesar das interferências externas flutuantes, e os mecanismos
subjacentes à sua manutenção são diversos e intrincados [250]. Pensa-se
que o acoplamento forte com um contrapeso regula a rapidez e a precisão
com que os neurônios podem responder a um estímulo, uma vez que
funcionaria como mecanismos de ganho e seletividade para favorecer o
refinamento da saída

Psiquiatria Molecular

enquanto expande o alcance operacional necessário para conduzir a
atividade neuronal [251].
Dentro da perspectiva de um único neurônio, a taxa de disparo é
regulada homeostaticamente pela excitabilidade neuronal intrínseca por
meio de correntes internas e externas dependentes de voltagem.252], já
que tal ajuste determina a facilidade com que os neurônios atingirão o
limiar de pico [253]. Além disso, a atividade pós-sináptica ajusta
dinamicamente a indução da plasticidade por meio de um limiar deslizante
entre a potencialização e a depressão, de modo que também modula a
plasticidade subsequente - ou seja, a metaplasticidade [254,255]. Quando a
atividade passada é baixa, o limiar sináptico desliza para baixo e favorece a
indução de LTP, inversamente, uma atividade geral mais alta eleva o limiar
e favorece a indução de LTD [256]. Além disso, supõe-se que os ajustes
homeostáticos na força sináptica são acompanhados por alterações no
acúmulo de receptores pós-sinápticos, como NMDAR e AMPAR,
caracterizando o escalonamento sináptico [257,258]. Todas essas
mudanças podem ocorrer localmente, em sítios sinápticos, ou globalmente
ao longo de toda a arborização dendrítica. Uma importante marca deescala
sinápticaé que o número de receptores sinápticos é modificado seguindo
um fator de escala multiplicativo de modo que preserva as diferenças
relativas entre os pesos sinápticos e conserva adequadamente as
informações armazenadas [259–261].
Em um nível estrutural da coluna vertebral, espera-se que as interações
competitivas entre as colunas mantenham as entradas excitatórias totais
constantes, dentro de uma faixa dinâmica, pois o aumento da densidade da
coluna foi seguido por diminuição do volume da coluna e da resposta sináptica
individual.262] e LTP induzido por estimulação de explosão teta aumentou o
tamanho da coluna enquanto diminuiu a densidade geral da coluna [263]. De
fato, a potencialização sináptica específica de entrada induzida com liberação
glutamatérgica de alta frequência levou ao crescimento estrutural da espinha
dendrítica local dos neurônios piramidais CA1 do hipocampo, mas encolheu e
enfraqueceu as espinhas não estimuladas próximas [264]. O mesmo padrão de
tal encolhimento heterossináptico de espinhas inativas e adjacentes foi
testemunhado nos neurônios principais da amígdala basolateral [265].
Consequentemente, a eficácia da transmissão espontânea nas sinapses
individuais corticais e hipocampais foi regulada pela extensão da coatividade
sináptica próxima.266]. Curiosamente, o encolhimento impulsionado pela
atividade dos espinhos vizinhos foi limitado a 10 µm de distância entre os
espinhos e os mais próximos tiveram o maior encolhimento [267]. Pensa-se que a
eliminação da espinha heterossináptica pode contribuir para a
compartimentalização de segmentos dendríticos por agrupamento de entradas
sinápticas, favorecendo assim o ramo dendrítico como uma unidade funcional
fundamental capaz de realizar cálculos locais e armazenamento de memória [268
,269].
Do ponto de vista de um cérebro emaranhado, esse conjunto complexo
de mecanismos reguladores homeostáticos é importante para modular os
pesos sinápticos e a atividade neuronal, a fim de manter a homeostase da
rede neuronal em escalas espaciais e temporais.259]. Embora os dados
sobre a plasticidade homeostática sejam escassos quando não focados em
seus próprios mecanismos neurofisiológicos, para entender melhor este
tópico como uma extensão de nossos outros tópicos, descrevemos a seguir
alguns estudos nos quais a plasticidade homeostática esteve de alguma
forma envolvida com algum aspecto relacionado ao
neurodesenvolvimento , envelhecimento, estresse e memória. Para uma
breve visão geral do assunto, veja a Fig.5.
Neurodesenvolvimento - plasticidade homeostática associada à baixa
atividade cerebral
A extensão e o local onde ocorre o controle homeostático podem ser
afetados pela maturação do circuito ao longo do desenvolvimento neural,
pois no córtex visual ele é acionado pela experiência visual. Por exemplo,
no dia 16 a 21 pós-natal, as camadas 4 e 6 estão sob regulação de escala
sináptica [270], enquanto em idades posteriores o escalonamento muda
para camadas 2/3 [271,272]. Os distúrbios da atividade na rede em
desenvolvimento também podem ser restaurados a níveis normais com
ajustes inibitórios e/ou excitatórios. Consistentemente, a densidade de
sinapses inibitórias diminuiu quando um antagonista do receptor de
glutamato foi aplicado à cultura organotípica do desenvolvimento
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CRAF Diniz e AP Crestani
9
Fig. 5Mecanismos homeostáticos que controlam as flutuações na atividade
cerebral.A plasticidade homeostática é um mecanismo global que compreende
várias formas de controlar a atividade cerebral dentro de níveis fisiológicos
adequados. A hiperatividade mobiliza mecanismos homeostáticos descendentes
que atuam freando e restringindo a atividade neuronal em uma faixa fisiológica.
Por outro lado, uma força homeostática ascendente contrária é recrutada após a
hipoatividade. Processos cognitivos regulares, como a memória, são temperados
pela plasticidade homeostática. A mesma regulação acontece quando os
indivíduos precisam lidar com desafios estressantes. Desde o
neurodesenvolvimento, os mecanismos homeostáticos são observados e
expressos de formas particulares dependendo da área do cérebro, tipo de célula
e idade investigada. Além disso, a desregulação homeostática pode explicar
alguns dos fenômenos relacionados ao envelhecimento, como a
hiperexcitabilidade.
hipocampo [273]. Além disso, a plasticidade homeostática pode envolver tipos
específicos de células, pois as células granulares do hipocampo em
desenvolvimento exibiram entrada inibitória reduzida de interneurônios positivos
para parvalbumina quando os impulsos excitatórios estavam ausentes.274]. Os
neurônios piramidais na camada 4 do córtex visual ajustaram dinamicamente as
entradas excitatórias e inibitórias, respectivamente, para cima e para baixo para
compensar a redução nas pistas sensoriais [275].
Plasticidade homeostática envolvida com alta atividade cerebral de
animais adultos
Memória.Com base na ideia central de que o aprendizado induz um
aumento na excitabilidade neuronal, um estudo observou que a redução
compensatória na excitabilidade neuronal do hipocampo, induzida com a
entrega de um trem de pico de alta frequência especificamente para células
de engrama de medo, facilitou a extinção da memória enquanto diminuiu a
densidade de espinhas dendríticas e aumentou o número de sinapses
inibitórias [276]. Ao contrário da ideia de que os neurônios com maior
excitabilidade são mais propensos a serem recrutados para o aprendizado,
enquanto o próprio aprendizado aumentaria a excitabilidade neuronal.277–
279], a hiperexcitabilidade induzida pelo aprendizado realmente
desencadeou rapidamente uma força contrária suficiente para diminuir a
excitabilidade neuronal [280]. No entanto, neste caso, tal plasticidade
homeostática foi sugerida como crítica para consolidar memórias sem
interferência. Outro estudo descobriu que o refinamento sináptico induzido
pelo downscaling homeostático esculpiu uma memória gustativa
associativa precisa após o condicionamento da aversão ao sabor
inicialmente induzir uma resposta generalizada à medida que as sinapses
no córtex gustativo foram potencializadas [281].
Estresse.O controle homeostático pode atuar como um mecanismo fisiológico
protetor que suporta a estratégia de enfrentamento apropriada durante
circunstâncias estressantes, mantendo a dinâmica do comportamento
 CRAF Diniz e AP Crestani
10
e ajustes fisiológicos dentro de uma faixa ideal por meio de um equilíbrio
neuronal E/I preciso [282]. Por outro lado, a falha dos controles homeostáticos
durante o estresse pode favorecer a depressão e comportamentos semelhantes
à ansiedade.283]. Interessante, um estudo demonstrou que camundongos
resilientes expressaram uma corrente ativada por hiperpolarização regulada
positivamente (Ih) nos neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral (VTA)
após estresse crônico. este euhA corrente foi maior do que a regulação positiva
geralmente observada em camundongos deprimidos e conduziu uma força
excitatória que foi contrabalançada por um aumento em K+correntes de canal,
um mecanismo compensatório específico da célula que reduziu a excitabilidade
do VTA DA para controlar os níveis [284].
neurocircuitos, não vale a pena compartimentá-lo para refinar os
conceitos de neuroplasticidade com base em micronichos, pois
qualquer alteração pode ser direta ou indiretamente neutralizada no
nível celular ou neurocircuito por uma direção completamente oposta
da neuroplasticidade.
Embora tentemos reduzir o viés relacionado a qualquer julgamento
moral que possa estar mesmo vagamente associado à desconexão de
sinapses, estamos cientes de que essa abordagem é apenas o começo, pois
uma mudança de paradigma tem muito mais a lidar do que lidar com
subconceitos. De fato, qualquer viés depende da experiência guiada de um

Envelhecimento.Evidências acumuladas demonstram que a

hiperexcitabilidade neuronal e as redes hiperexcitáveis são características
da normalidade.285,286] e envelhecimento patológico [287]. Além disso,
hiperexcitabilidade em diferentes regiões cerebrais como o hipocampo [
285,286,288] e córtex [289] está associado a déficits cognitivos [290,291].
Muitos fatores podem explicar a hiperexcitabilidade, incluindo
dishomeostase em Ca2+[287,291], alterações do GABAérgico [292,293] ou
glutamatérgico [286] circuitos com efeitos no equilíbrio E/I, bem como
modificações na excitabilidade intrínseca [288,294]. Hipoteticamente, essas
mudanças associadas à idade poderiam estar por trás de falhas no controle
homeostático da excitabilidade e influenciar a taxa de disparo neuronal.295
]. Numerosas proteínas envolvidas na estabilização do AMPAR e nas
cascatas de sinalização mediadas pelo AMPAR são reguladas para baixo ou
para cima em todo o cérebro envelhecido [296,297], um mecanismo
potencial para escalonamento sináptico e falhas de controle homeostático.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Desde que o cérebro foi encontrado para ser de alguma forma plástico, os
cientistas pedem para aumentar esse poder. De forma enganosa, isso
geralmente significa aumentar as conexões neuronais, uma vez que as
desconexões foram indiscriminadamente ligadas a todos os tipos de distúrbios
cerebrais. Portanto, não é incomum encontrar “comprometimento da
neuroplasticidade” na literatura científica quando se trata de dados de alguma
forma relacionados a desconexões sinápticas - para uma revisão interessante
sobre os mecanismos moleculares de eliminação da espinha dendrítica, consulte
[242]. Embora a plasticidade cerebral possa ter diferentes significados
minimalistas primários para neurodesenvolvimento (redundância e refinamento
neuronal), envelhecimento (deterioração sináptica e maior risco de doença
neuronal), estresse (adaptação ou maior risco de doença psiquiátrica) e memória
(aprendizado e adaptabilidade), ela ocorre em um continuum entrelaçado onde a
neuroplasticidade está de fato além dos limites de qualquer moralidade
biológica. Assim como Bob Dylan critica como a geração anterior lida com a
evolução social e acaba dizendo “os tempos estão mudando”, propomos uma
justificativa para uma mudança de paradigma que, esperamos, lançará alguma
luz sobre como as desconexões sinápticas se encaixam no conceito de
neuroplasticidade .
Uma vez cientes do quadro mais amplo sobre o papel da flexibilidade cerebral,
devemos falar principalmente de neuroplasticidade como um equilíbrio entre o que
chamamos de neuroplasticidade “ascendente” e “descendente”. Apenas palavras
binárias comuns para descrever cada caminho no qual a neuroplasticidade pode se
mover ao longo de um vetor de direção. Portanto, qualquer que seja o caminho que a
neuroplasticidade tome, incluindo qualquer coisa que leve organicamente à desconexão
ou enfraquecimento sináptico, ela o fará como consequência da capacidade do cérebro
de mudar a si mesmo. Pode-se ainda dizer que, uma vez que uma sinapse se foi, o
cérebro acabaria com níveis mais baixos de matéria neuronal para que o próximo
movimento de neuroplasticidade ocorresse. De fato, os distúrbios neurodegenerativos
tornam o cérebro menos flexível, pois as perdas de massa cerebral tornam-se maciças
ao longo da doença. Tão, para estes casos é inevitável pensar em um comprometimento
da neuroplasticidade. O mesmo poderia ser dito sobre lesão cerebral ou dano cerebral
por acidente vascular cerebral. No entanto, sob condições fisiológicas, como
neurodesenvolvimento, envelhecimento saudável, enfrentamento do estresse, memória
e aprendizado, a renovação sináptica faz parte de um plano de contingência para
otimizar o fluxo de informações neurais sob demanda. Então, considerando o quão
complexo é o cérebro e seu emaranhado
Fig. 6Neuroplasticidade descendente dentro da perspectiva maior e
complementar de um cérebro emaranhado.O principal objetivo desta revisão é
trabalhar a ideia de como a neuroplasticidade, em toda a sua complexidade, deve
ser entendida conceitualmente como um equilíbrio entre o que chamamos aqui
de “neuroplasticidade ascendente e descendente”. Cérebros em
desenvolvimento, e parcialmente também os adultos, são flexíveis, moldáveis e,
como estão, qualquer capacidade de diminuir os níveis de densidade ou
complexidade estrutural de espinhos e/ou dendritos deve ser considerada parte
do programa de neuroplasticidade, ao invés de ser uma deficiência disso. Assim,
comparável a como os quebra-cabeças se encaixam, a neuroplasticidade
ascendente e descendente funcionam para se complementar, de modo que o
cérebro eventualmente seja capaz de remodelar suas conexões por meio do
ajuste neuronal para otimizar a eficiência da rede sob certas demandas. Dentro
de uma paisagem mais ampla vista com quebra-cabeças montados, embora a
neuroplasticidade aconteça à primeira vista a partir das mudanças em
microescala de espinhos e dendritos de acordo com uma perspectiva neuronal,
suas consequências se expandem em direção a uma perspectiva de macroescala
onde mudanças individuais orquestradas se integram na conta de diferentes
populações neuronais e neurocircuitos. Assim, qualquer causa ou consequência
de alteração neuroplástica de um cérebro emaranhado, seja para cima ou para
baixo, pode estar direta ou indiretamente ligada a pelo menos alguma outra
parte do cérebro que ainda pode mostrar uma direção completamente oposta da
neuroplasticidade. Os quebra-cabeças laranja, vermelho e cinza representam
diferentes populações de neurônios que na soma dos eventos apresentam
globalmente plasticidade ascendente, enquanto os quebra-cabeças verde,
amarelo e roxo representam diferentes populações de neurônios que na soma
dos eventos apresentam plasticidade global descendente. Enquanto isso, os
quebra-cabeças azuis e brancos representam neurônios com um número
equilibrado de eventos que representam a neuroplasticidade ascendente e
descendente. Suas conexões devem manter o cérebro em grande escala de
neuroplasticidade em soma zero ao considerar a neuroplasticidade descendente
e ascendente dentro da topografia da matéria neuronal.

Psiquiatria Molecular

vida pessoal e, portanto, o conceito de neuroplasticidade “para baixo”
ou “para cima” ainda pode ter alguma conotação negativa ou positiva.
Queremos então deixar o mais claro possível que a ideia de usar tais
subconceitos vem da visão neutra dos vetores de direção, uma
abordagem que deve pelo menos ajudar a minimizar qualquer viés
moral pessoal em relação à neuroplasticidade.
À medida que a ilha do conhecimento cresce, o mesmo acontece com
seu horizonte. O mesmo acontece quando incluímos os conceitos
“ascendente” e “descendente” à neuroplasticidade. Portanto, agora, mais do
que nunca, é uma grande oportunidade para atualizar o significado da
neuroplasticidade, pois nosso conhecimento atual de que a plasticidade é
uma propriedade intrínseca e bidirecional dos neurônios confunde um
pouco a diferença entre “neuroplasticidade” e “neurofisiologia”. Embora
pareça mais uma questão epistemológica, propomos que a
neuroplasticidade é a capacidade do cérebro de se modificar de tal forma
que qualquer ganho ou perda na função cerebral seja maior ou menor que
a soma de suas partes perdidas ou ganhas. Assim, a própria reorganização
cerebral não seria suficiente para determinar a neuroplasticidade sem um
ganho amplificado ou perda da função cerebral, desde que o estado inicial
do cérebro seja mantido e não haja alteração na função específica de uma
região que seja suficiente para atingir e modificar outras áreas do cérebro.
Esse conceito atualizado se encaixaria melhor com as novas descobertas
que colocam qualquer parte do cérebro direta ou indiretamente conectada
a qualquer outra parte do cérebro, fazendo com que até mesmo uma
pequena mudança provavelmente influencie todo o cérebro de alguma
forma.
Portanto, a plasticidade ascendente e descendente devem, a princípio,
ser entendidas como complementares entre si, inclusive nos casos de
transtornos psiquiátricos. Ambas as neuroplasticidades coexistem,
certamente interagem entre si e, portanto, uma não tem nada de mais
especial que a outra. Portanto, é importante dar tanta atenção à
neuroplasticidade descendente quanto à neuroplasticidade ascendente,
uma vez que a flexibilidade cerebral não seria completa sem uma ou outra.
Para o bem ou para o mal, as modificações descendentes fazem parte do
programa de neuroplasticidade, e não uma deficiência dele. Para uma
breve visão geral da conclusão, consulte a Fig.6.
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Prevenção da hiperexcitabilidade neuronal associada à idade com aprendizado e
Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso, compartilhamento,
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opostos e origens diferentes nos neurônios piramidais CA1 e CA3 estão subjacentes aos déficits
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