Ciclo Menstrual
Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) →
Rotinas em ginecologia- Freitas
Ciclo menstrual normal: varia de 21-35 dias, com
média de 28 dias. O número de dias da primeira fase
(proliferativa ou folicular) pode variar, a segunda fase
(lútea ou secretora) é mais constante, 12-14 dias.
Ciclos irregulares (muito curtos ou longos) geralmente
são anovulatórios.
O desenvolvimento folicular requer uma ação
integrada e coordenada de eventos hipotalâmicos,
hipofisários e ovarianos.
O ovário (o folículo dominante através da produção
de estradiol, progesterona, inibina, fatores de
crescimento e outros peptídeos → modula com
feedbacks positivos e negativos a função
hipotalâmico-hipofisária durante o ciclo menstrual.
★ Hipotálamo, hipófise e gônada
Hipotálamo → estrutura neural situada na base do
crânio, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro
ventrículo. Não há comunicação neuronal direta entre
adeno-hipófise e hipotálamo, ou seja, os neuro-
hormônios alcançam a adeno-hipófise pela circulação
porta-hipofisária. (circulação ocorre no sentido SNC →
hipófise). Há também um fluxo retrógrado, pelo qual
os hormônios da hipófise chegam ao hipotálamo para
retrocontrole.
Os hormônios secretados pelo hipotálamo são fatores
liberadores de hormônios hipofisários. (Apenas a
dopamina tem efeito inibidor sobre a secreção
hipofisária de prolactina).
A secção da haste hipofisária, interrompendo a
circulação porta-hipofisária, provoca atrofia das
gônadas, além de diminuição da função tireoidiana e
suprarrenal. A PRL que é inibida pela dopamina
aumenta nessa situação.
decapeptídeo produzido por neurônios do núcleo
arqueado do hipotálamo. Responsável pela secreção
hipofisária de LH e FSH. Secretado de forma pulsátil
durante o ciclo menstrual. Tem meia vida curta (2 a
4min) e não é dosado na circulação sistêmica (rápida
degradação e enorme diluição).
O ciclo menstrual ovulatório necessita da secreção de
GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência,
maior na primeira fase do ciclo e menor na segunda. A
fisiologia e a fisiopatologia do ciclo menstrual, pelo
menos em termos de controle central, podem ser
explicadas por mecanismos que afetam a pulsatilidade
do GnRH.
Pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra
hipotalâmico noradrenalina-dopamina. Nora é
facilitadores e Dopa inibidora → esse sistema pode
ser influenciado por opioides endógenos,
catecolestrôgenos e outros neurotransmissores.
Hipófise → localizada na sela túrcica. FSH e LH são
produzidas pelo gonadotrofo, que fica na adeno-
hipófise. Os gonadotrofos, sob ação do GnRH,
sintetizam, armazenam e liberam gonadotrofinas.
Acredita-se que exista um pool de síntese e outro de
secreção de gonadotrofinas. A secreção, a síntese e o
armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações
no decorrer do ciclo menstrual, conforme as
concentrações de estradiol, progesterona, inibinas e
outras substâncias produzidas pelo folículo dominante
★ Crescimento Folicular
Ovários e folículos: ao nascimento temos cerca de
1milhão de folículos primordiais. Na menarca em
torne de 500 mil, e desse só 400 chegarão até a
ovulação. O restante entrará em atresia ou apoptose.
A atresia é o evento predominante no ovário. Após
iniciar o desenvolvimento, ocorrerá apoptose ou
ovulação. A atresia folicular ocorre em vários estágios.
Folículos: os primordiais têm apenas uma camada de
células da granulosa e estão em repouso. Iniciado o
crescimento folicular chegam a: folículo primário (0,1
mm) → Secundário (0,2mm) → Antral (2mm). Esse
crescimento é independente de gonadotrofinas. O
crescimento até a fase antral inicial é permanente
durante a vida até a menopausa (inclusive em
situações de baixa de gonadotrofinas, como infância
pré-puberal, gestação e uso de anticoncepcional oral;
e foi descrito em mulheres sem secreção de
gonadotrofinas tanto pós hipofisectomia quanto por
falência hipotalâmico-hipofisária).
Hormônio antimulleriano (AMH): é secretado
principalmente pelas células da granulosa de folículos
primários e secundários. Quando os folículos atingem
certa diferenciação e sensibilidade às gonadotrofinas
(estágio de antral), eles não secretam mais AMH.
AMH é considerado um regulador negativo do
desenvolvimento folicular inicial. A presença do AMH
inibe tanto o crescimento folicular inicial como a ação
do FSH. Portanto, o AMH, além de ser um marcador
de reserva ovariana (quantidade de folículos),
também está envolvido na diminuição do crescimento
folicular e, consequentemente, em menor apoptose.
O estímulo com gonadotrofinas é o pré-requisito para
o desenvolvimento dos folículos antrais iniciais até os
folículos pré-ovulatórios. Os últimos 15 dias do
crescimento folicular dependem do aumento cíclico
de FSH. O número de células da granulosa aumenta,
bem como o tamanho dos folículos recrutados. Na
fase antral inicial, o folículo tem aproximadamente 2
mm e, no período pré-ovulatório, tem cerca de 18 mm
de diâmetro.
★ Teoria das duas células- duas gonadotrofinas
Em folículos antrais, os receptores de LH estão
presentes apenas na célula da teca, e os receptores
de FSH, nas células da granulosa.
As células da teca, sob estímulo do LH → sintetizam
androstenediona e testosterona;
As células da granulosa, mediante atividade da enzima
aromatase, dependente de FSH → convertem os
androgênios em estradiol e estrona.
A esteroidogênese (= produção de hormônios
esteroides) ovariana é dependente de LH. O LH
estimula a esteroidogênese nas células da teca,
fornecendo o substrato (androgênios) para a
conversão a estrogênios nas células da granulosa. À
medida que o folículo se desenvolve, as células da
teca expressam genes para a síntese de mais
receptores de LH e para expressão das enzimas do
citocromo P450, visando à síntese de androgênios. As
células da granulosa, com o crescimento e a
proliferação, aumentam os receptores de FSH e a
expressão da enzima aromatase, elevando o nível
estrogênico na circulação e no líquido folicular.
A seleção do folículo que irá ovular ocorre no quinto
ou sexto dia do ciclo, enquanto os outros folículos
recrutados entram progressivamente em atresia. O
folículo selecionado é chamado de dominante. Esse
termo é utilizado para descrever a influência desse
folículo sobre os outros que entrarão no pool de
folículos atrésicos.
Folículo Dominante: tem maior atividade da enzima
aromatase, que lhe permite maior produção de
estradiol, maior número de receptores de FSH e,
paralelamente, estimula a expressão de receptores de
LH também nas células da granulosa.
As células da teca do folículo dominante são bem
vascularizadas; as células da granulosa expressam
receptores tanto de FSH como de LH e produzem
quantidades cada vez maiores de estradiol, atingindo
um platô aproximadamente 24 a 36 horas antes da
ovulação. Os altos níveis de estradiol secretados pelo
folículo dominante desencadeiam o pico de LH
(retrocontrole positivo do estradiol sobre as
gonadotrofinas).
Papel do Estradiol: secretado predominantemente
pelo folículo dominante, está bem estabelecido como
regulador da secreção de gonadotrofinas. No início da
fase folicular, o estradiol inibe a secreção de FSH
(retrocontrole negativo). A oferta de FSH passa a ser
cada vez menor aos folículos, sendo que a maior parte
dos folículos entra em atresia, exceto o dominante,
que continua crescendo, resultando em mono
ovulação. O mecanismo da dominância folicular não
está completamente esclarecido, no entanto, parece
estar relacionado ao maior número de receptores de
FSH no folículo dominante.
Com o pico de LH → o ovócito reassume a meiose, a
síntese de prostaglandinas (importantes no processo
de ruptura folicular) é estimulada e as células da
granulosa são luteinizadas, passando a sintetizar
progesterona e estradiol. Provavelmente, a
progesterona em níveis baixos produzida pelo
folículo antes da ruptura é o sinal para que ocorra a
descarga de FSH no meio do ciclo.
Formação do corpo lúteo: Após a liberação do ovócito
(ovulação), o folículo reorganiza-se para formar o
corpo lúteo ou amarelo. Vasos sanguíneos penetram
na membrana basal do folículo e suprem-no com
níveis LDL, que serve de substrato para a síntese de
progesterona e estradiol.
A função lútea é controlada pela secreção hipofisária
de LH. As concentrações elevadas de progesterona da
segunda fase do ciclo reduzem a frequência e a
amplitude dos pulsos de GnRH, provavelmente pelo
aumento dos opioides endógenos. A pulsatilidade do
LH na segunda fase do ciclo ocorre a cada 3 a 4
horas, comparada a um pulso a cada 90 minutos na
fase folicular.
Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não
ocorrer, o corpo lúteo entra em remissão 12 a
14 dias após a ovulação. Quando ocorre gestação, o
HCG produzido pelo embrião evita a regressão lútea, e
o hCG mantém a esteroidogênese ovariana até a
placenta assumir a produção hormonal da gestação.
Ao fim da fase lútea do ciclo anterior, com o
decréscimo do estradiol, da progesterona e da
inibina A, ocorre o aumento do FSH nos primeiros dias
da fase folicular. Esse é o sinal para que os folículos
antrais, capazes de responder ao estímulo do FSH,
iniciem o crescimento e para que comece um novo
ciclo.
★ Controle ovariano da secreção de
gonadrotrofinas
★ Ciclo Endometrial
O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações do
endométrio visando a implantação de um embrião.
Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo
regride e, paralelamente, ocorre a descamação
endometrial (menstruação).
Alterações morfológicas do endométrio espelham a
atividade do estradiol e da progesterona.
Na fase proliferativa, existe, morfologicamente,
intensa atividade mitótica nas glândulas e no estroma
endometrial. O endométrio, que no início da fase
folicular tem aproximadamente 2 mm de espessura,
atinge 10 mm no período pré-ovulatório.
Na fase lútea, as alterações predominantes são
secreção glandular e edema do estroma. Não
ocorrendo a gestação, o endométrio pré-menstrual
apresenta infiltração leucocitária e reação decidual do
estroma.
A expressão dos receptores de estrogênio e de
progesterona no endométrio também varia durante o
ciclo ovulatório. A concentração dos receptores de
estrogênio é alta na fase proliferativa, diminuindo
após a ovulação, refletindo a ação supressiva da
progesterona sobre os receptores de estrogênio. A
concentração máxima dos receptores de
progesterona no endométrio ocorre na fase
ovulatória, espelhando a indução desses receptores
pelo estradiol. Na fase lútea, os receptores de
progesterona diminuem muito nas glândulas e
continuam presentes no estroma.