Genética – 2ª Prova (por Eduarda Folha Fedrizzi)
Cromossomos, Cariótipos e Alterações Cromossômicas Numéricas: 19/07/2023
Molécula de DNA: Compactação
• Durante a Intérfase (G1, S e G2): cromatina
• Durante a Meiose ou Mitose (M): cromossomo — formato necessário para que não haja
quebras do DNA durante a separação das cromátides-irmãs ou dos cromossomos
homólogos
• Cromatina: nível de compactação quando está dentro do núcleo (pode compactar em
torno de 200 pares de bases)
• O conjunto de DNA compactado com as histonas (proteínas de auxílio) é chamado de
nucleofilamento (um “colar de contas” no qual as “contas” são nucleossomos)
• Os nucleossomos se organizam lado a lado formando uma estrutura chamada de
“solenoide” (os solenoides se “empilham” formando a cromatina)
• Os cromossomos se compactam mais ainda com o auxílio de uma proteína de esqueleto
que faz com que ele dê voltas, semelhante a um fio de telefone
• A compactação é importante pois permite que o DNA caiba no núcleo e, além disso, ela
é fundamental para a expressão gênica — quando o DNA está bastante compactado é
complicado o acesso a informações
• Centrômero: separa as cromátides irmãs
• Telômero: cela a estrutura dos cromossomos e protege as extremidades dos desgastes a
cada replicação
• Processo Epigenético: cauda das histórias sofre modificações pós-tradução (acetilação,
metilação, fosforilação e ubiquitinação) — dependendo do aminoácido alterado, ocorre
maior ou menor compactação do DNA
Cromossomos:
• Interfase: não é possível visualizar cromossomos
individualizados
• Mitose: visualização dos cromossomos individualizados
— na metáfase há a maior compactação
• Meiose: visualização dos cromossomos pareados
• Na mitose é separado as cromátides-irmãs
• Na meiose, a primeira separação é a dos cromossomos
homólogos e, a segunda separação, é das cromátides-irmãs
Cariótipo:
• Organização dos cromossomos aos pares (2N)
• Humanos possuem 23 pares cromossômicos, portanto, possuem 46 cromossomos
• Bandeamento: há diferentes tipos de coloração cromossômica
- Banda C: cora heterocromatina
- Banda NOR: onde estão os genes codificantes do RNA ribossomal
- Banda T: telômeros
- Banda G: heterocromatina (banda escura altamente compactada, sem genes
funcionais) e eucromatina (banda clara pouco compactada, que está sendo
transcrita, ou seja, não silenciada)
- O bandeamento auxilia na detecção de algumas alterações (síndromes, por
exemplo)
• Idiograma: auxilia na identificação de quê cromossomo é
qual — “mapa” do esperado para humanos
• Síndrome de Down:
- Translocação Robertsoniana [der(14;21)]
- Isocromossomo do braço longo do 21 [i(21q)]
• Cri-du-chat:
- Deleção do cromossomo [del(5p)]
Localização de um Gene:
• 17q12.4, por exemplo:
- O primeiro número corresponde em qual cromossomo o gene/mutação pode ser
encontrado, nesse caso, é no cromossomo 17
- A letra indica em qual braço do cromossomo o gene está: a letra “p” refere-se ao braço
curto e, a letra “q”, ao braço longo – nesse caso, trata-se do braço longo do cromossomo
17
- A próxima informação trata-se da posição do gene neste braço – essa posição é
determinada pela coloração do cromossomo, chamada bandeamento
- Ela é designada por dois dígitos: o primeiro trata-se da região (nesse caso, região 1) e,
o segundo, trata-se da banda (nesse caso, banda 2)
- Se, após o número da banda, aparecer um ponto seguido de outro número, trata-se da
sub-banda (nesse caso, sub-banda 4)
• FISH (hibridação fluorescente in situ):
- Sonda de DNA —> hibridação de lâmina com DNA —> resultado
 - As sondas encomendadas pareiam com as sequências pedidas do DNA coletado para
visualização
• Se há três marcações detectadas em uma técnica de
FISH, o que isso significa? Trissomia, do Cromossomo 21
por exemplo
• Pintura Cromossômica:
- Cariótipos humanos preparados com o método FISH de
24 cores que identifica unicamente cada cromossomo
- No slide mostrado em aula havia duas figuras: a A
consistia em uma extensão metafásica de uma célula
de uma mulher normal, mostrando 46 cromossomos; Já
a figura B consistia na extensão metafásica de uma
célula de uma linhagem de células do ovário com câncer
– era possível observar a presença de 63 cromossomos,
com pelo menos 10 deles obviamente anormais (cada
um formado de pedaços de dois ou mais cromossomos).
Alterações Cromossômicas:
Numéricas:
• 46 cromossomos é o normal – se for diferente disso, houve alteração na meiose I ou II de
células germinativas ou na mitose de células somáticas
• Euploidias: alteração que ocorre em todos os cromossomos, gerando 3 ou 4 cópias de cada
(do 1 ao 23) – não são viáveis em humanos
• Aneuploidias:
- Nulissomia: quando algum par de cromossomos, por exemplo o 15, some – também
inviável em humanos
- Monossomia: quando some um cromossomo de qualquer par – a única monossomia
tolerada é quando some um cromossomo do par 23 (sexual), X ou Y, ocorrendo a Síndrome
de Turner, porém só é viável se restar um cromossomo X, se restar o Y, o indivíduo não
sobrevive (nessa síndrome, haverá apenas mulheres X0)
- Trissomia: o indivíduo apresenta três cópias de um cromossomo ao invés de duas –
trissomia do 21 (Síndrome de Down), trissomia do 18 (Síndrome de Edward), trissomia do
13 (Síndrome de Patau), trissomia XXX (Super-Fêmea), trissomia XXY (Síndrome de
Klinefelter) e trissomia XYY (Síndrome de Jacobs)
• Cromossomos sexuais podem atingir número maior (tetrassomia, pentassomia, etc.)
Gametogênese: Ovogênese
• A meiose I inicia com 3-5 meses de vida intrauterina, ou seja, a menina já está fabricando
ovócitos dentro do útero materno — ela é interrompida em diacinese (prófase I)
• A partir da puberdade há finalização da meiose I formando o ovócito primário e o
corpúsculo polar
• Já na meiose II, haverá ovócito secundário e corpúsculos polares como resultado
• A meiose II só termina com a fecundação pelo gameta masculino
Por que há associação de idade materna com existência de alterações numéricas cromossômicas?
R: Porque após o crossing-over há dificuldade na separação dos cromossomos homólogos ou
das cromátides-irmãs.
Gametogênese: Espermatogênese
• Células primárias, germinativas ou espermatogônias, a partir da puberdade, passam
por mitoses – aumentando seu número
• Crescimento do espermatócito primário –(meiose I)—> espermatócito secundário –
(meiose II)—> espermátide –(diferenciação)—> espermatozóide
Síndrome de Down:
• Pode ocorrer de três maneiras (trissomia livre, translocação e mosaico)
- Trissomia simples do 21 (livre): o indivíduo possui 47 cromossomos em todas as células
(ocorre em 95% dos casos de Síndrome Down)
- Mosaico: a alteração genética compromete apenas parte das células, ou seja, algumas
possuem 47 e outras 46 cromossomos (2% dos casos de Síndrome de Down)
- Translocação robertsoniana: nesse caso, a Síndrome de Down é hereditária
• Características genéticas: cavidade oral pequena e maxila subdesenvolvida; palato
estreito, profundo e ogival; boca entreaberta (macroglossia, nasofaringe estreita,
amígdalas e adenóides aumentadas); prognatismo (pressão da língua sobre os dentes
inferiores); maloclusão (alta prevalência de mordida aberta anterior e cruzada posterior);
agenesia, microdontia, dentes mal-formados, distância mesiodistal e tamanho das raízes
menores, aplasia do esmalte, diastemas, atraso na erupção dentária e sequência alterada.
• Características adquiridas: perdas dentárias por degeneração óssea; alteração oclusal
devido ao bruxismo; manchas dentárias pelo uso de tetraciclina; em jovens, gengivite
severa com ulcerações e necrose da papila interdental; em idosos, perda grave de osso
alveolar e mobilidade dentária.
• 90% de doença periodontal: pobre higiene bucal; alteração do metabolismo do colágeno;
gengiva com cicatrização pobre.
• Menor incidência de cárie: maior quantidade de flúor nos dentes; aumento do pH salivar;
aumento de sódio, cálcio e bicarbonato na saliva; alteração da composição da microbiota.
Síndrome de Edward:
• Trissomia do 18
• Características genéticas: micrognatia; retrognatia; palato estreito; problemas cardíacos
e renais.
Síndrome de Patau:
• Trissomia do 13
• Características genéticas: microcefalia; micrognatia; retrognatia; agenesia; fenda
palatina ou labial.
Síndrome de Klinefelter:
• Trissomia XXY
• Características genéticas: altos; magros; com braços longos; quadril largo; pouca barba;
ginecomastia (estrógeno mais elevado que a testosterona); níveis elevados de LH e FSM;
esterilidade devido à atrofia dos canais seminíferos.
• Na Odontologia: prognatismo mandibular (mais frequente) e maxilar; fissura palatina;
coroa dos dentes permanentes mais largas; taurodontia (raiz com grande câmara pulpar),
principalmente dos molares.
Síndrome de Jacobs:
• Trissomia XYY
• Características genéticas (bastante variáveis): mais altos; com aumento da gordura na
barriga; macrocefalia; pés planos; clinodactilia do quinto dedo; hipertelorismo ocular
(olhos afastados); escoliose; dificuldades comportamentais, sociais e emocionais: déficit
de atenção, hiperatividade, depressão, ansiedade e transtorno de espectro autista.
• Na Odontologia: macrodontia em poucos casos; prognatismo; palato ogival; lesões
císticas na mandíbula.
Síndrome da Super-Fêmea:
• Trissomia XXX
• Características genéticas (sem características explícitas): relatos de nariz chato e
largo; hipertelorismo (afastamento dos olhos); epicanto; risco aumentado de
dificuldades de aprendizagem; atraso no desenvolvimento de habilidades de fala,
 linguagem e motora (como sentar e caminhar); hipotonia; dificuldades
comportamentais e emocionais; 10% apresentam convulsões ou disfunção renal.
• Na Odontologia: taurodontia; mandíbula proeminente; micrognatia.
Síndrome de Turner:
• Monossomia do X
• Características genéticas: baixa estatura (<1,50m); pescoço alado; tórax em forma
de barril; sem características sexuais secundárias devido à falta de estrogênio (seios
reduzidos, genitália infantil, ovários atrofiados e sem menstruação); de 1/3 a 1/2
com problemas cardiovasculares (aorta estreita ou anomalia da válvula aórtica);
problemas ósseos e renais; sem desvio da personalidade e inteligência não afetada.
• Na Odontologia: micrognatia; erupção prematura dos molares permanentes; maxila
estreita; palato arqueado e alto; maloclusão; raízes dos molares mais curtas;
mordida aberta anterior.
Trissomia livre:
• Ocorre através da não disjunção de cromossomos homólogos na meiose I ou da não
disjunção de cromátides-irmãs na meiose II, durante a formação dos gametas – o que
afeta praticamente todas as células do indivíduo
Mosaicismo:
• Ocorre quando o indivíduo apresenta dois materiais genéticos distintos pois, durante a
mitose de células somáticas, as cromátides-irmãs migraram para o mesmo polo celular
(esse distúrbio acontece como uma variação no nº de cromossomos nas células do
organismo)
• Como há células com trissomia (por exemplo) e outras não, as manifestações da síndrome
— inclusive o aspecto fenotípico — ficam mais brandas
• O mosaicismo acontece quando há uma mutação em uma célula do embrião, geralmente
a perda ou a duplicação de um cromossomo, o que faz com que a pessoa desenvolva seu
organismo com dois tipos de células, com dois materiais genéticos diferentes
• São indivíduos que apresentam linhagens diferentes em diferentes tecidos, pode ser por
não-disfunção ou mutação – os pacientes mosaicos devem ser excluídos da amostra
porque têm características diferentes em diferentes tecidos
Quimerismo Dispérmico: fusão de dois zigotos
Quimerismo Sanguíneo: troca de células sanguíneas, via placenta, entre gêmeos dizigóticos
Inativação do X:
• O nível de atividade gênica produzida por um único cromossomo X é a “dosagem” normal
para um humano
• Homens possuem a dosagem adequada porque apresentam apenas um cromossomo X
• Mulheres têm a mesma dosagem, mas por um motivo diferente: elas “desligam” um de
seus dois cromossomos em um processo denominado “inativação do X”
• Nesse processo, um cromossomo X é compactado ou “amassado em uma bolinha”, para
formar uma estrutura pequena e densa denominada “corpúsculo de Barr” – a maioria dos
genes no corpúsculo de Barr são inativos, o que significa que eles não são transcritos
• Uma mulher possui dois cromossomos X, um vindo do pai e o outro a mãe – qual deles
ela irá inativar? A inativação do X é um processo aleatório que ocorre separadamente em
células individuais durante o desenvolvimento embrionário
• Ou seja, uma célula pode desligar o X paterno enquanto sua vizinha pode desligar o X
materno – todas as células descendentes de uma dessas irão manter o mesmo padrão de
inativação
• Exemplo do gato malhado: se uma gata for heterozigota para alelos de pelagem preta e
amarela encontrados no cromossomo X, ela irá inativar os dois X aleatoriamente em
diferentes células durante o seu desenvolvimento – o resultado é um padrão de pelagem
composto por tufos alternantes de pelo preto e amarelo
- Os tufos pretos vêm de grupos de células nas quais o X com o alelo para a cor preta
está ativado, enquanto os tufos amarelos vêm de células nas quais o X com o alelo para
a cor amarela está ativado
• Homens XXY (com Síndrome de Klinefelter) irão converter um de seus Xs a corpúsculo de
Barr em cada célula e mulheres triplo-X neutralizam seus Xs extras formando corpúsculos
de Barr adicionais
- Logo, haverá dois corpúsculos de Barr em uma célula de uma mulher XXX ou de um
homem XXXY
Alterações Cromossômicas Estruturais: 26/07/2023
• Ocorre em poucos cromossomos de um cariótipo e afeta sua forma
• As alterações estruturais podem ser balanceadas (sem perda ou acréscimo de material
genético) e não-balanceadas (quando a troca é desigual, provocando genes extras ou
ausentes)
• Telômeros: são estruturas constituídas por fileiras
repetitivas de proteínas e DNA não-codificante que formam
as extremidades dos cromossomos – sua principal função é
impedir o desgaste do material genético e manter a
estabilidade estrutural do cromossoma
- Sem telômero, o cromossomo tende a se ligar com outro ou
ser excluído
• Centrômero (constrição primária): é a região do
cromossomo que apresenta um estrangulamento – nele está
presente, além de DNA, um disco de proteína com a função de
prender os filamentos cromossômicos às fibras de fuso
durante o processo de divisão celular
- Sem centrômero, os fusos mitóticos não conseguem se ligar
aos cromossomos, influenciando na divisão celular
Deleção:
• Parte do cromossomo é perdida, consequentemente, ocorre a perda de material genético
• Para que ocorra é preciso que haja quebra do cromossomo (ligação fosfodiéster)
• Duas pontas vão ficar sem telômeros, logo, a tendência é se ligarem novamente
• Pode ser terminal (na ponta) ou intersticial (no meio)
• Fenótipo depende da região cromossômica perdida – cromossomos acêntricos ou sem
telômeros
Duplicação:
• É a única que não envolve quebra, e pode promover ganho de função
• Por crossing-over desigual
• Famílias gênicas e pseudogenes
Inversão:
• Quando uma porção do cromossomo se separa, mas se une novamente a ele de maneira
invertida
• Pode alterar a expressão do gene se comparado ao original
• Pode ser paracêntrica (não envolve a região centromérica, proporção entre os braços
inalterada) ou pode ser pericêntrica (envolve a região centromérica, altera a proporção
entre os braços)
• Inversões pericêntricas vão causar deleção e duplicação, são menos graves que as
paracêntricas
• Inversão inv(9)(p11q12) e inv(9)(p11q13): rearranjo comum, com incidência de 1-3%
(polimorfismo) e sem efeito fenotípico (a inversão envolve uma região heterocromática
e o cromossomo 9 é um dos mais variáveis quanto a rearranjos)
Translocação:
• Quando uma porção de um cromossomo vai parar em outro
• Pode ser recíproca (mais comum), não-recíproca ou robertsoniana
• Formação de genes quimeras e alteração na expressão de genes
- BCR = região de ponto de quebra / ABL = tirosina-quinase
• Recíproca: quando ocorre a troca de fragmentos entre dois cromossomos
- 90% da leucemia mieloide crônica: aumento das divisões celulares e redução do reparo
do DNA
• Não-recíproca: quando um cromossomo transfere um fragmento, mas não recebe outro
em troca
• Robertsoniana: envolve dois cromossomos acrocêntricos, ou seja, que possuem um braço
bem maior que o outro por causa da posição do centrômero – observa-se, nesse caso,
que o braço curto de um cromossomo e o braço longo de outro quebram-se e depois
ocorre a troca, dando origem a um cromossomo com dois braços longos e um com dois
braços curtos (estes geralmente se perdem)
OBS.: Cromossomos podem ser…
- Acrocêntricos
- Metacêntricos
- Submetacêntricos
- Telocêntricos (ausentes em humanos)
Doenças Cromossômicas Estruturais: 02/08/2023
• Síndrome de Willians (síndrome mais comum por deleção)
• Síndrome de Cri-du-Chat ou Miado de Gato (deleção) – 5p15.3
• Síndrome Prader-Willi (deleção de origem paterna do 15) e Angelman (deleção de origem
materna do 15) – 15q
• Síndrome de Pallister-Killian (tetrassomia de região em 12p)
Síndrome de Willians: “face élfica”
• Deleção 7q11.23
• 26 a 29 genes, elastina
• Deleção mais frequente em humanos 1:10-20 mil
• Características genéticas: doença cardiovascular; risco de morte súbita 25-100x maior;
defeito de tecido conjuntivo, hipotonia e hiperextensibilidade das juntas, que causa
atraso no desenvolvimento motor; déficit intelectual mediano; indivíduos amistosos;
conversação, vocabulário, lembrança de rostos e nomes normais; pouca habilidade
espacial e matemática; na infância a hiperatividade é comum.
• Estudo de caso: maloclusão dental; hipodontia; dentes mal-formados; taurodontismo;
cálculos pulpares; aumento do espaço entre os dentes; cáries frequentes; hipoplasia do
esmalte; microdontia; dente com forma de chave de fenda; depósito de placa e cáries
dentárias; alargamento generalizado do espaço do ligamento periodontal —>
característica registrada pela primeira vez em pacientes da síndrome.
- Antes do tratamento, sugere-se consulta médica (cardiovascular, renal e do sistema
nervoso)
- A idade resulta no aumento da estenose da aorta (coração trabalha mais) e problemas
renais
- Registro de casos de morte súbita por anestesia
- Hipersensíveis a algumas frequências sonoras – os equipamentos devem ser
apresentados aos pacientes antes do procedimento
Síndrome de Cri-du-chat ou Miado de Gato:
• Deleção 5p15.3
• 1:50.000 pessoas
• Semaphorin F (SEMAF) e Delta-Catenina (CTNND2), localizamos na região crítica, estão
potencialmente envolvidos no desenvolvimento cerebral
• Deleção da transcriptase reversa da telomerase (hTERT)
• Características genéticas: olhos afastados; prega epicântea; rosto redondo; orelhas de
baixa implantação; nariz achatado; atraso grave no desenvolvimento cognitivo e motor;
defeitos congênitos do coração, como malformação no septo atrial (53%) e ventricular
(26%) e regurgitação da tricúspide.
• Estudo de caso: microretrognatia mandibular; dificuldade de abrir a boca; hipofunção dos
músculos periodontais, bochechas e língua; ausência do selamento labial; projeção dos
incisivos centrais superiores; lesões cariosas devido à dificuldade de abertura da boca e
higiene local muito ruim; hipoplasia do esmalte; muita placa.
Síndrome de Prader-Willi e Angelman:
• Deleção 15p (perda do braço curto de um cromossomo acrocêntrico)
• Deleção de origem paterna: atraso mental, decréscimo do tônus muscular, pequena
estatura, labilidade emocional e apetite insaciável que leva à obesidade
• Deleção de origem materna: problemas neurológicos, retardo no desenvolvimento mental
e motor, distúrbio do sono, riso frequente e irritabilidade
• UBE3A (ubiquitina): normalmente as duas cópias são ativas, enquanto no cérebro, apenas
a cópia materna é ativa – quando o cromossomo materno está deletado, o organismo
não produz UBE3A, pois a cópia paterna está silenciada por imprinting (11% dos casos
ocorrem por mutação gênica)
Síndrome de Pallister-Killian:
• Tetrassomia de região em 12p
• 100 casos registrados
• Características genéticas: hipotonia; retardo mental e motor profundos; problemas de
crescimento; mal-formação do esqueleto, ocular e anormalidades cardiovasculares;
defeitos no diafragma.
• Na Odontologia: macrossomia; mandíbula larga; palato alto.
Síndrome de Deleção do 13q:
• 120 casos registrados
• Características: atraso mental; pescoço curto; doenças do coração; palato fendido.
Síndrome de Deleção do 18q:
• Parcial ou total – típico 18q22.3
• 1:10.000
• Características: atraso mental; baixa estatura; hipotonia; mal-formação do ouvido e pés;
desordens endócrinas e autoimunes; microcefalia; olhos fundos; hipoplasia da face média;
defeito no palato.
Trissomia do 9p:
• Mais de 125 casos
• Características: boca grande com angulação para baixo; micrognatia; palato estreito e
alto; microdontia; atraso na erupção; retrognatismo mandibular; apinhamento dental;
alguns poucos casos de lábio leporino (com ou sem fenda palatina).
Imprinting Genômico:
• Imprinting genômico é um fenômeno genético no qual certos genes são expressos apenas
por um alelo, enquanto o outro é metilado (inativado)
• Esse processo resulta nas diferenças de expressão genética entre o alelo herdado da mãe
e o herdado do pai
• Essa consequência é exemplificada no caso das síndromes irmãs, por exemplo, a síndrome
de Angelman e a síndrome de Prader-Willi, em que uma deleção no cromossomo 15
herdada da mãe resulta na primeira delas e, enquanto a mesma deleção herdada do pai,
resulta na segunda
Mutagênese:
• Agentes mutagênicos: aumentam as taxas de mutação, alteram o DNA
• Citotoxicidade: conceito mais amplo, que afeta a célula – não necessariamente o DNA
• Genotoxicidade: conceito mais amplo, afeta o DNA – o processo pode ou não causar
mutagênese (alterações numéricas podem afetar a expressão)
• Carcinogênico: promove câncer – pode ser mutagênico
• Teratogênico: afeta o desenvolvimento/embriogênese (álcool, rubéola, AAS, etc.)
• GENOTÓXICO = não há alteração direta no DNA, ele pode estar íntegro e o defeito pode
ser nas fibras do fuso
• MUTAGÊNICO = alteração direta no DNA, através de quebra (principalmente)
• Análise de Mutagênese:
- Teste AMES: verifica a reversão da mutação em bactéria que a torna incapaz de
sobreviver em meio mínimo – detecta mutações gênicas
• Análise de Genotoxicidade:
- Necessita de análise criteriosa e demorada em microscopia do material de interesse,
com o registro das alterações cromossômicas (cromossomos em anel, trissomia,
translocação, etc.)
- Logo, devido a dificuldade do processo, é realizada a análise do núcleo
- Eritrócitos:
a) Micronúcleo: fragmentos acêntricos ou atraso na migração de cromossomos —> é o
mais fácil de ser observado e que está ligado à mutagênese (processo observado em
patologia pois é um indicativo de câncer)
b) Globular
c) Fendido
d) Brotado
e) Binucleado
f ) Ponte citoplasmática (cromossomos dicêntricos)
Os testes de micronúcleos são ensaios utilizados na análise de genotoxicidade para
detectar danos ao DNA em células. Eles são especialmente úteis para avaliar o potencial
mutagênico ou clastogênico de substâncias químicas ou agentes físicos.
Nesses testes, as células em estudo são tratadas com a substância em questão, e
depois de um período de incubação, as células são fixadas e coradas. Durante a divisão celular,
se houver danos no DNA, fragmentos cromossômicos podem não ser incorporados aos núcleos
das células-filhas. Esses fragmentos formam estruturas adicionais, chamadas micronúcleos,
que são pequenas partículas nucleares separadas do núcleo principal da célula.
A contagem dos micronúcleos permite aos pesquisadores avaliar a presença de danos
genéticos nas células tratadas com a substância em teste. Esses ensaios são amplamente
utilizados em estudos de segurança de produtos químicos, na avaliação de medicamentos e
até mesmo em estudos ambientais para determinar os efeitos potenciais sobre a saúde
humana e o meio ambiente. A detecção de micronúcleos pode fornecer informações cruciais
para a tomada de decisões regulatórias e para garantir a proteção da saúde pública.
• Resultados positivos:
- Resultados positivos in vitro não são definitivos – resultados positivos in vivo são mais
relevantes
- Mais de 25% das drogas no mercado têm ao menos um resultado positivo na avaliação
de genética toxicológica
- Nem todos os resultados positivos são relevantes para humanos que frequentemente
estão expostos aos compostos em baixa concentração
- A escolha do teste e a qualidade do desenho experimental é muito importante para
validar um composto como mutagênico
Alguns Questionamentos Sobre os Testes:
• A resposta é dose-resposta?
• A resposta é reprodutível?
• A resposta ocorre com doses inferiores às condições de cultura aceitável (pH,
osmolaridade, nível de precipitado)?
• Para células de mamíferos, o efeito é observado em nível extremamente baixo?
• Os resultados são obtidos para outros compostos de mesma classe química?
• Resultado positivo in vitro e negativo in vivo, sugere-se repetição de experimento ou
utilização de outro organismo modelo
Padrões de Herança de Doenças Monogênicas (Herança Simples): 02/08/2023
Hereditariedade:
• Por que os filhos são parecidos com seus pais? Por que são diferentes?
• 1ª Lei de Mendel) Lei da Segregação
- Genes ocorrem aos pares (alelos)
- O gameta apresentará um deles (divisão reducional – meiose)
• Quadro de Punnet – cálculo de probabilidade: as “chances” de tal característica aparecer
(proporções fixas = ¼ ou 25%, 2/4 ou 50%, ¾ ou 75%, 4/4 ou 100%)
• 2ª Lei de Mendel) Lei da Segregação Independente
- Genes localizados em diferentes cromossomos, segregam de forma independente
durante a meiose
• Padrões de Herança: como a característica aparecerá ao longo das gerações
Relação entre alelos:
• Estes alelos podem ser concordantes —> condição homozigota (A1A1, A2A2, AA, aa)
• Os genes podem ser discordantes ou diferentes —> condição heterozigota (A1A2)
- Na condição heterozigota: dominância e recessividade, codominância e dominância
incompleta
• Dominância: um único alelo é suficiente (haplossuficiência) para o aparecimento do
fenótipo (genótipo AA ou Aa)
• Recessividade: para o aparecimento do fenótipo, os alelos devem ser iguais (genótipo aa)
• Codominância: grupo sanguíneo ABO, por exemplo (alelo A + alelo B = fenótipo AB)
• Dominância incompleta: traço falcêmico, por exemplo (anemia)
• Cromossomos autossômicos: par 1 ao 22 – herança autossômica (afeta tanto homem
quanto mulher)
• Cromossomo X: herança ligada ao sexo ou ligada ao X
- O cromossomo X pode ir tanto para filhas mulheres quanto para filhos homens,
portanto, ele “atua como um autossômico”
• Cromossomo Y: herança holândrica
 - Daltonismo (no caso de uma mulher daltônica, não há salto de geração porque o pai
Padrões de Herança Clássicos: dela deve também ser) e hemofilia, por exemplo
• Autossômico dominante – basta um alelo para a característica se manifestar (não associe
dominância com frequência na população) Herança Ligada ao Y (Holândrica):
• Autossômico recessivo • As doenças deste padrão são causadas por alterações genéticas no cromossomo Y e,
• Ligada ao sexo dominante – o X é suficiente para determinar a característica portanto, só podem ser transmitidas de pai para filho
• Ligada ao sexo recessivo – para que a característica se manifeste, preciso dos dois alelos • Por exemplo, fertilidade masculina reduzida ligada ao Y – especialmente devido a isso, a
concordando entre si característica não é passada para frente com frequência
• Holândrica • Não possui os mesmos genes do X, seus genes estão relacionados principalmente a
• Codominância fertilidade!
• A região pseudoautossômica é comum ao X e ao Y
Heredogramas: 09/08/2023
• Para entender relação entre alelos Observações Sobre Herança Ligada ao Sexo:
• Gerações em números romanos • 1º Representação do genótipo: os alelos devem ser colocados na letra que corresponde ao
• Indivíduos em números arábicos, em sequência – da esquerda para direita cromossomo
• Bolinha = sexo feminino - Ligado ao sexo X: XAXA, XaXa, XAXa, XAY, XaY
• Quadradinho = sexo masculino - Holândrica: XYA, XYa
• Losango = sexo desconhecido • 2º Mosaicismo: mulheres são mosaico para os genes do cromossomo X – em torno de 16
• Genitores não aparentados = um traço entre eles células
• Genitores consanguíneos – dois traços entre eles - XAXA, XaXa
• Gêmeos fraternos (dizigóticos) – sexo pode ser igual ou diferente = sem traço entre o
triângulo Influenciado/Limitado Pelo Sexo: são genes de cromossomos autossômicos
• Gêmeos idênticos (monozigóticos) – sexo deve ser igual = com traço entre o triângulo • Influenciado: calvície
• Caso-referência ou probando = indicado com a letra P • Limitado: só afeta um dos sexos
• Indivíduo falecido = riscado - Ex.: hidrometrocolpos (acúmulo de fluido no útero e vagina -AR) e puberdade precoce
• Portadores heterozigotos = com pontinho no centro (pode ou não ser indicado) (4 anos, mutação de ganho de função do gene codificante do receptor de hormônio
luteinizante)
• Recessivo: com salto de gerações (os pais não são afetados, só os avós e os filhos)
• Dominante: sem salto de gerações – filho afetado com pelo menos um dos pais afetado Leitura do Heredograma:
• - Cuidado! Às vezes todas as gerações possuem indivíduos afetados, mas é importante • Com salto de geração: recessivo
que se olhe se os afetados são de fato filhos de algum progenitor afetado • Sem salto de geração: dominante

• Portador: é o heterozigoto para alelos recessivos (o alelo fica “escondido” sob a sombra
do dominante)
• Afetado: quem de fato possui o fenótipo/característica da doença (se encontram pintados
no heredograma)
Dominante:
• Autossômico dominante: nas doenças deste padrão basta uma única cópia da alteração,
herdada do pai ou da mãe, para que ocorra manifestação do fenótipo – na acondroplasia,
por exemplo, basta ser Aa para ser afetado (não é preciso que seja aa)
• Ligado ao sexo dominante: pai afetado tem todas as filhas afetadas e nenhum dos filhos
(XAXa, XAXa, XaY) – diferentemente do padrão de herança recessivo, aqui uma cópia alterada
pode ser suficiente para afetar tanto homens quanto mulheres
Recessivo:
• Autossômico recessivo: as doenças deste padrão são acusadas por um par de alterações
genéticas, herdadas tanto do pai quanto da mãe – Síndrome de Ellis-Van-Creveld, por
exemplo (afetado = aa)
• Ligado ao sexo recessivo: grande maioria dos afetados é homem (mas não
exclusivamente) – como eles só possuem um cromossomo X, uma cópia do gene alterado
é suficiente para causar a doença, já no caso das mulheres, como possuem dois
cromossomos X, é necessário herdar a alteração genética de ambos os pais para
desenvolver a doença e, se portar uma única cópia, será somente portadora da alteração
(condição hemizigota = XaXa, XaY)
Dominante: todos os pais afetados tem TODAS as filhas afetadas?
• Sim: ligada ao sexo dominante (SD)
• Não: autossômico dominante (AD)
Recessivo: a grande maioria dos afetados é homem?
• Sim: ligada ao sexo recessivo (SR)
• Não: autossômico recessivo (AR)
Exemplo de Autossômico Dominante (Aa): Acondroplasia
• FGFR3, 4p162
• Regula o crescimento ósseo (sem ele, os ossos cresceriam demais)
• Aumenta o nível constitutivo de fosfotirosina no receptor, que limita a calcificação
• Mutação de ganho de função: o gene codifica um fator de crescimento importante na
divisão celular, determinação celular, formação de vasos sanguíneos e desenvolvimento
embrionário
• A hipoplasia do terço médio da face resulta em apinhamento dos dentes, maloclusão e
prognatismo, fenda palatina, distúrbios de ATM, microdontia e agenesia – pode
apresentar atraso na erupção dos dentes
• Homozigoto dominante (AA) é letal por insuficiência respiratória devido a deformidade
grave da caixa torácica
Exemplos de Autossômico Recessivo (aa): Síndrome de Ellis-van-Creveld
• EVC, EVC2, 4p16.2
• Transdução do sinal usando SHH
• Baixa estatura, membros curtos, hexodactilia, malformações cardíacas e genitourinárias
• Hipodontia ou hiperdontia, hipertrofia gengival, dentes coróides e maloclusão
Exemplo Ligado ao Sexo Dominante (XAXA, XAXa e XAY): Incontinência pigmentar
• IKBKG – NEMO Xq28
• Inibidor nuclear de fator kapp-B quinase
• Ativação de genes envolvidos na inflamação, imunidade e sobrevivência celular
• Mulheres heterozigotas
• A maioria dos homens morrem intrauterinamente, mas o fenótipo pode ser encontrado
em Mosaico ou Klinefelter
• Lesões vesiculares eritematosas inflamatórias ao nascer
• Pigmentação da pele alterada por deposição de melanina mais profunda
• Perda de cabelo, problemas visuais e ausência de dentes
• Palato ogival, atraso na erupção dentária, retenção de dentes decíduos, dentes mal-
formados, hipodontia ou oligodontia e hiperdontia
Exemplo Ligado ao Sexo Recessivo (XaXa e XaY): X frágil
• FMR1: repetições CGG em 5’
• Xq27.3
• Regulação de RNAs – desenvolvimento neuronal e plasticidade sináptica pela regulação
do splicing alternativo
• Atraso no desenvolvimento intelectual, face alongada, orelhas grandes e hiperatividade
• Palato estreito e profundo, prognatismo mandibular, macroglossia, hipoplasia de esmalte,
maloclusão e gengivite
Exemplo Ligado ao Sexo: Efeito da Inativação do X
• Displasia ectodérmica anidrótica (EDA):
- Xq12-q13.1 (95% dos casos das displasias ectodérmicas)
- Afeta estruturas ectodérmicas (pele, cabelo, unhas, dentes, glândulas sudoríparas,
células nervosas)
• Daltonismo:
- OPN1MW – OPSIN1
- Xq28
- Percepção de cores nos cones
Alterações nos Padrões de Herança Clássicos: 16/08/2023
Treacher-Collins:
• Autossômica dominante
• Mutação Nova: salto de geração – célula germinativa de pai ou mãe
• Alteração dos ossos da face
• 90% dos casos ocorrem por mutação TCOF1 (produção de rRNA) – outros genes são
POLR1D e POLR1C (componentes da RNA polimerase)
• Fissura palatina, hipoplasia dos ossos faciais, maxila e mandíbula
• Microotia (pavilhão auditivo é atrofiado)
• Não há comprometimento do crânio ou comprometimento cognitivo
• As mutações novas podem gerar alelos tanto dominantes quanto recessivos!
- O fenótipo determinado por alelos dominantes aparece prontamente no heredograma
da família
- O fenótipo determinado por alelos recessivos não aparece no heredograma até o
encontro de outro alelo recessivo – casamentos consanguíneos ou endogamia
(populações “fechadas”) facilitam o encontro destes alelos
Síndrome de Ellis-Van-Creveld: amish da Pensilvânia e aborígenes do oeste australiano
Tay-Sachs: judeus Ashkenzi
• HEXA: codifica enzima lisossomal que quebra GM2 gangliosídeos, que se acumula em
células neuronais
• 15q23
• Atraso no desenvolvimento, demência, paralisia e cegueira
Albinismo Oculocutâneo Tipo 1: lençóis maranhenses
Xeroderma Pigmentoso: Recanto das Araras (GO)
Penetrância Incompleta:
• O fenótipo não corresponde ao genótipo
• Querubismo é uma doença fibro-óssea da mandíbula: expansão na mandíbula/maxila na
infância, sendo progressivo até a puberdade – causa deslocamento ou aplasia dos dentes
- É uma característica dominante, logo, um alelo é o suficiente para que ocorra
manifestação da doença
- No caso da penetrância incompleta, a pessoa carrega o alelo dominante mas não
manifesta fenotipicamente o querubismo
Expressividade Variável:
• O genótipo pode resultar em diferentes fenótipos
• Osteogênese Imperfeita Tipo I (AD): fragilidade óssea, esclerótica azul e otosclerose
Fenótipo: ambiente + genoma + epigenética
Pleiotropia:
• Há apenas uma mutação, mas há diferentes órgãos (e sistemas) sendo afetados
• Fenilcetonúria: a formação de dopamina, norepinefrina e serotonina descresse, assim
como a produção de melanina
• Síndrome de Marfan e seu fenótipo pleiotrópico:
- 15q21.1 (AD)
- FBN1: fibrilina 1 (componente de tecidos conectivos, tecido que dá força e flexibilidade
a ossos, vasos sanguíneos, válvulas do coração, ligamentos e músculos)
- Pessoas altas com membros e dedos alongados, tórax afundado, escoliose e lordose na
coluna, articulações frouxas, problemas visuais como deslocamento das lentes e
catarata, prolapso da válvula mitral e aumento da aorta
- Possuem pouco fôlego, fadiga e batimentos cardíacos irregulares
- Cuidado com endocardite bacteriana
 - Correções dento-faciais podem evitar sintomas de DTM relacionados à subluxação - Distúrbio fatal no início da infância, onde o cérebro, músculos, olhos e pulmões são
- Necessário estudos para avaliar se correções ortopédicas, ortodônticas ou cirúrgico- afetados
ortodônticas contribuiriam para melhorar apneias obstrutivas do sono
- O uso de anestésico contendo vasoconstritores adrenérgicos deve ser racional

Heterogeneidade Lócica ou Gênica ou Genocópia:

• Osteogênese Imperfeita Tipo I:
- Má formação do colágeno tipo I, proteína mais abundante de ossos, pele e tendões
- É autossômica dominante, mas se a alteração foi em BMP1, é recessiva
- Para formação do colágeno tipo I é preciso de mais de um gene
- Prolinas e lisinas da hélice são hidroxiladas por prolil-4-hidroxilase-1 (LH1) e os
aminoácidos podem ser glicosilados (importante para a ligação entre as fibras)
- Dentes translucentes e descoloridos: azul-acinzentado ou amarelo-amarronzado
- Dentes mais fracos, o que leva a fraturas (quebras ou pontos) e perda dentária
- Afeta ambas as dentições
- Também podem ter problemas de dicção ou dentes mal posicionados

Heterogeneidade Alélica:
• Surdez congênita (AR)
• Dentinogênese imperfeita

Repetição de Trinucleotídeos:
• X frágil
• FMR1: repetições CGG em 5’ Xq27.3
- Regulação de RNAs: desenvolvimento neuronal e plasticidades sináptica pela regulação
do splicing alternativo
- Atraso no desenvolvimento intelectual, face alongada, orelhas grandes e hiperatividade
• Características odontológicas: palato ogival, mandíbula proeminente, macroglossia,
anodinia, hipoplasia do esmalte, macrodontia, mordida cruzada unilateral e bilateral,
menor capacidade tampão e diminuição do fluxo salivar
• Síndrome de Richieri Costa-Pereira: EIF4A3 – splicing de RNA
- 17q25.3 (AR)
- Mutação na sequência 5’UTR
- Sem patologia: 3-12 repetições x Com patologia: 14-16 repetições
- Problema de migração e diferenciação celular durante a formação do crânio e face (1º
trimestre de gestação): hipoplasia e fissura, da mandíbula, hipodesenvolvimento da
mandíbula, micrognatia, microstomia e problemas de laringe
- Baixa estatura, alteração de membros superior e inferior (pé-torto)
- Dificuldade de aprendizagem e linguagem
- Problemas respiratórios

Herança Mitocondrial:
• Há em torno de 37 genes no genoma mitocondrial, os quais são responsáveis pela
respiração celular e algumas funções básicas (22 tRNAs e 2 rRNAs)
• Afeta principalmente tecidos com grande demanda de energia: SNC, coração, músculo
esquelético, rins, fígado, olhos, ouvidos, sangue e produtores de hormônios
• LHON – Neuropatia Ótica Hereditária de Leber:
- Perda da visão por degeneração do nervo óptico e da retina durante a primeira idade,
às vezes acompanhada por neurodegeneração (coração, perda de tonicidade muscular)
- Mutação em mais de um gene mitocondrial
• MERRF – Epilepsia Miocrônica e Doença das Fibras Musculares Vermelhas:
- Epilepsia, ataxia, fraqueza muscular e perda de audição
• MELAS – Encefalomiopatia Mitocondrial e Episódios Similares a AVC:
- Catarata e cegueira, hipertrofia ventricular do coração, disfunção ventricular, falha do
coração, vômito, miopatia, dor de cabeça, enxaqueca, demência, AVC e diabetes
• Síndrome de Leigh: