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PRIMEIRO

Transtornos de ansiedade
Michelle G. Craske1, Murray B. Stein2,3, Thalia C. Eley4, Mohammed R. Milad5,6, Andrew Holmes7,
Ronald M. Rapee8 e Hans-Ulrich Wittchen9

Resumo | Os transtornos de ansiedade constituem o maior grupo de transtornos mentais na maioria das
sociedades ocidentais e são uma das principais causas de incapacidade. As características essenciais
dos transtornos de ansiedade são medo excessivo e duradouro, ansiedade ou evitação de ameaças percebidas,
e também podem incluir ataques de pânico. Embora a neurobiologia dos transtornos de ansiedade
individuais seja amplamente desconhecida, algumas generalizações foram identificadas para a maioria dos
transtornos, como alterações no sistema límbico, disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e fatores genéticos.
Além disso, fatores de risco gerais para transtornos de ansiedade incluem sexo feminino e história
familiar de ansiedade, embora também tenham sido identificados fatores de risco específicos do transtorno. Os
critérios diagnósticos para transtornos de ansiedade variam para os transtornos individuais, mas
geralmente são semelhantes nos dois sistemas de classificação mais comuns: o Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5) e a Classificação Internacional de Doenças,
Décima Edição ( CID-10). Apesar de sua importância para a saúde pública, a grande maioria dos transtornos de
ansiedade permanece não detectada e tratada pelos sistemas de saúde, mesmo em países economicamente
avançados. Se não forem tratados, esses distúrbios geralmente são crônicos com sintomas crescentes e
minguantes. Os prejuízos associados aos transtornos de ansiedade variam de limitações no funcionamento do
papel a deficiências graves, como o paciente ser incapaz de sair de casa.

Correspondência para MGC
Departamento de Psicologia,
Universidade da Califórnia
em Los Angeles, 405 Hilgard
Avenue, Los Angeles,
Califórnia 90095, EUA.
craske@psych.ucla.edu
Número do artigo: 17024
doi:10.1038/nrdp.2017.24
Publicado online em 4 de maio de 2017;
corrigido online em 14 de dezembro de 2017
Os transtornos de ansiedade (FIG. 1), incluindo transtorno de ansiedade
de separação, mutismo seletivo, fobia específica, transtorno de
ansiedade social, transtorno de pânico, agorafobia e transtorno de
ansiedade generalizada, constituem o maior grupo de transtornos
mentais na maioria das sociedades ocidentais e são uma das principais
causas de deficiência1–3. Em 2010, mais de 60 milhões de europeus
tinham um transtorno de ansiedade2 , resultando em um custo
total de > 74 bilhões de euros1 , que foi em grande parte devido a
custos indiretos, como deficiência. As características essenciais dos
transtornos de ansiedade são medo excessivo e duradouro, ansiedade
e/ou evitação de ameaças percebidas no ambiente externo (por
exemplo, situações sociais) ou interno (por exemplo, sensações
corporais). Além disso, os ataques de pânico podem ser uma
característica dos transtornos de ansiedade como um tipo de resposta
abrupta ao medo. Os comportamentos de evitação característicos de
alguns transtornos de ansiedade podem variar desde uma recusa em
entrar em certas situações até uma dependência sutil de objetos ou
pessoas para enfrentá-las.
O início da maioria dos transtornos de ansiedade ocorre durante a
infância, adolescência ou início da idade adulta4 . Se não tratados,
os transtornos de ansiedade tendem a ser crônicos com sintomas
crescentes e minguantes5 , embora a redução dos sintomas possa
ocorrer em aproximadamente 40% dos pacientes6,7 . Os transtornos de
ansiedade são frequentemente seguidos por depressão e várias outras
condições, o que significa que também podem ser um marcador de risco
para a carga de doenças8 .
Os critérios diagnósticos para transtornos de ansiedade são
semelhantes nos dois sistemas de classificação mais comuns: o
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição
(DSM5)9 e a Classificação Internacional de Doenças, Décima Edição
(CID10)10.
Os transtornos de ansiedade também podem ser conceituados como
dimensionais, variando de leve a grave. Para ilustrar, a ansiedade social
abrange a ansiedade social leve (por exemplo, ansiedade em situações
de desempenho que prejudica o funcionamento em reuniões de
trabalho), ansiedade social moderada (por exemplo, ansiedade em
várias situações interativas e de desempenho que prejudicam o
desempenho no trabalho e as relações sociais) e a ansiedade social
grave ansiedade (por exemplo, ansiedade na maioria das situações
sociais que resulta em perda de emprego e isolamento social).
Embora o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e o
transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) tenham sido historicamente
incluídos na categoria de transtorno de ansiedade do DSM, eles foram
movidos para capítulos adjacentes no DSM5.
Dado que ambos os transtornos foram anteriormente considerados
transtornos de ansiedade, a pesquisa referente a essas condições
contribui para nossa compreensão dos transtornos de ansiedade como
um todo. Conseqüentemente, esses distúrbios são ocasionalmente
mencionados ao longo desta cartilha.
Esta Cartilha discute a epidemiologia, o diagnóstico e o manejo dos
transtornos de ansiedade como um todo, referindo-se a transtornos de
ansiedade individuais sempre que possível.

REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 1

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PRIMEIRO
endereços do autor
1
Departamento de Psicologia, Universidade da Califórnia
em Los Angeles, 405 Hilgard Avenue, Los Angeles,
Califórnia 90095, EUA.
2
Departamento de Psiquiatria, University of California
San Diego, La Jolla, Califórnia, EUA.
3 transtorno é desconhecido; no entanto, é provável que a prevalência
Departamento de Medicina Familiar e Saúde Pública,
Universidade da Califórnia San Diego, La Jolla, Califórnia, EUA.
4 King's College London, MRC Social, Centro de Psiquiatria Genética
e de Desenvolvimento, Instituto de Psiquiatria, Psicologia e Neurociência, Londres,
Reino Unido.
5
Departamento de Psiquiatria, Harvard Medical School,
Harvard University, Boston, Massachusetts, EUA.
6
Departamento de Psiquiatria, Massachusetts General
Hospital, Charleston, Massachusetts, EUA.
7 Laboratório de Neurociência Comportamental e Genômica, Instituto Nacional
de Abuso de Álcool e Alcoolismo, Rockville, Maryland, EUA.
8
Departamento de Psicologia, Centro de Saúde Emocional,
Macquarie University, Sydney, Nova Gales do Sul, Austrália.
9 Instituto de Psicologia Clínica e Psicoterapia, Faculdade de Ciências,
Technische Universitaet Dresden, Dresden, Alemanha.
Além disso, esta cartilha descreve a neurobiologia dos transtornos
de ansiedade e as técnicas usadas para estudar esses transtornos
no laboratório e na clínica.
Epidemiologia
Prevalência
De acordo com a Pesquisa Mundial de Saúde Mental11,
aproximadamente um em cada quatro indivíduos provavelmente tem
ou já teve um transtorno de ansiedade (observe que esses dados
incluem agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, TOC,
transtorno do pânico, TEPT, fobia social e distúrbios específicos). fobia). Vulnerabilidade e fatores de risco associados
A estimativa de prevalência ao longo da vida varia de 4,8% na China
a 31% nos Estados Unidos. A prevalência global de 12 meses para
transtornos de ansiedade foi estimada em ~14%12 (FIG. 2). As
taxas de prevalência de 12 meses específicas de cada país variam,
variando de 2,4% na Itália a 29,8% no México. Quando esses dados
são controlados para variações
na caracterização e metodologia, a prevalência em 12 meses nos
Estados Unidos e países europeus tende a ser maior do que em
outras áreas do mundo12.
Alguns dados também indicam que os países de baixa renda
têm uma prevalência menor de transtornos de ansiedade do que
países de alta renda13.
Globalmente, a prevalência de 12 meses é ligeiramente inferior
à prevalência ao longo da vida, indicando que os transtornos de
ansiedade são relativamente persistentes. O risco projetado de
transtornos de ansiedade ao longo da vida é apenas ligeiramente
maior do que a prevalência de 12 meses, indicando que esses
transtornos geralmente ocorrem no início da vida.
A maioria dos estudos epidemiológicos ainda não utilizou a
classificação diagnóstica do DSM5; assim, faltam estimativas da
prevalência de transtorno de ansiedade de separação e mutismo
seletivo. No entanto, com base no consenso de especialistas, as
estimativas de prevalência de 12 meses para transtorno de
ansiedade de separação é de 0,9–1,9% em adultos e ~4% em
crianças, e a prevalência de mutismo seletivo é de 0,03–1% em
jovens de até 18 anos de idade. idade. A inclusão desses transtornos
na prevalência dos transtornos de ansiedade como
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É improvável que o todo afete substancialmente a estimativa geral
devido à alta taxa de comorbidade entre esses distúrbios. Ou seja,
mais da metade dos pacientes com transtorno de ansiedade
apresentam múltiplos transtornos de ansiedade14. O efeito das
mudanças nos critérios diagnósticos do DSM para transtornos de
ansiedade (do DSMIV para o DSM5) na prevalência de cada
de transtornos de ansiedade como grupo diagnóstico diminua com
a exclusão do TEPT e, em menor grau, do TOC.
Idade de início
De acordo com dados retrospectivos e prospectivos em populações
de crianças e adolescentes, a maioria dos transtornos de ansiedade
começa cedo na vida, e a prevalência de 12 meses na infância e
adolescência é semelhante à dos adultos5 . fobias e
a ansiedade de separação tem um início particularmente precoce,
com maior risco de incidência entre os 6 e os 17 anos de idade11.
No entanto, para alguns transtornos de ansiedade, a ansiedade
pode surgir na idade adulta e no final da vida (por exemplo,
transtorno de ansiedade generalizada)4,15–17.
Transtornos de ansiedade específicos da cultura
Algumas formas de ansiedade ligadas à cultura foram identificadas18,
mas determinar até que ponto essas são categorias únicas ou
variações culturais de uma patologia comum é um desafio. Por
exemplo, taijin kyo fusho é um distúrbio relacionado à ansiedade
social nas culturas do Leste Asiático, em que o medo central é
ofender (ou embaraçar) os outros (em vez de eles mesmos)13.
Outro exemplo são os ataques de nervos, uma síndrome do tipo
ataque de pânico induzida pelo estresse descrita nas culturas porto-
riquenha e dominicana13.
Vários fatores de vulnerabilidade e risco promovem o curso da
ansiedade normal para a disfuncional. Alguns desses fatores
representam risco para o desenvolvimento de qualquer transtorno
de ansiedade, mas outros transmitem risco apenas para certos transtornos.
Vulnerabilidade e fatores de risco para todos os transtornos de
ansiedade incluem sexo feminino e histórico familiar de ansiedade
ou transtornos depressivos. Por exemplo, o sexo feminino quase
dobra o risco de transtornos de ansiedade (FIG. 2); as diferenças
entre os sexos são relativamente pequenas durante a infância, mas
se desenvolvem ao longo da adolescência19,20. Filhos de indivíduos
com pelo menos um transtorno de ansiedade têm risco duas a quatro
vezes maior de transtornos de ansiedade, que também se
desenvolvem significativamente mais cedo na vida do que filhos de
indivíduos sem ansiedade21. Além disso, ter pais com ansiedade e
depressão amplifica esse risco, principalmente para transtorno de
pânico e transtorno de ansiedade generalizada, revelando também
que a depressão parental é um fator de risco independente para
ansiedade infantil21. O risco familiar para transtornos de ansiedade
reflete parcialmente um componente hereditário22; no entanto, loci
de risco genético específicos e replicáveis ainda não foram
determinados (ver abaixo)23.
O TEPT e, em menor grau, outros transtornos de ansiedade têm
sido consistentemente associados a experiências adversas na
infância, incluindo, entre outros, abuso físico e sexual24,25 ,
separação dos pais26 e maus-tratos emocionais27. A maioria desses
estudos é limitada pelo relato de experiências adversas na infância
ao mesmo tempo.
www.nature.com/nrdp
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tempo como diagnóstico, geralmente na idade adulta. No entanto,
a adversidade no início da vida pode prever o desenvolvimento
subsequente de transtornos de ansiedade em estudos longitudinais;
por exemplo, mais adversidades importantes na infância e
adolescência relatadas aos 17 anos de idade previram o início
subsequente de transtornos de ansiedade nos anos seguintes28.
Fatores de risco para transtornos de ansiedade no início da
vida incluem vulnerabilidades temperamentais específicas
(especialmente com temperamentos atraídos ou inibidos)29,
interações com os pais que são caracterizadas por envolvimento
excessivo e negatividade 30 e relacionamentos reduzidos com
colegas31. Além disso, estressores episódicos da vida (como
tensão financeira, doença familiar e divórcio) em adultos jovens
podem prever sintomas e diagnósticos de ansiedade
subseqüentes32,33. Os dados existentes não compararam o papel
do estresse em diferentes transtornos de ansiedade.
Evidências longitudinais prospectivas sugerem que todos os
transtornos de ansiedade, mas particularmente transtorno de
pânico, agorafobia e transtorno de ansiedade social, são poderosos
fatores de risco para o desenvolvimento de transtornos depressivos
e abuso de substâncias34. A presença desses transtornos na
infância, adolescência ou início da idade adulta aumenta o risco
de transtornos depressivos e a probabilidade de um curso mais
grave da depressão (por exemplo, com cronicidade ou tentativas
de suicídio). Por exemplo, o transtorno de ansiedade social confere
um risco relativo de 1,49–1,85 para depressão quando os dados
são controlados por idade e sexo35,36. A relação preditiva entre
ansiedade e subseqüente abuso de substâncias é menor e parece
estar confinada ao transtorno do pânico e ao transtorno de
ansiedade social37.
Tabagismo e abuso de álcool também são fatores de risco
para transtornos de ansiedade no sentido de que estão associados
epidemiologicamente; no entanto, as associações são bidirecionais
e a causalidade não é comprovada38.
Mecanismos/fisiopatologia
circuitos neurais
Modelo de sistemas neurais. Os transtornos de ansiedade são
um grupo diversificado de condições, e a compreensão atual dos
mecanismos neurofisiológicos subjacentes às formas patológicas
de ansiedade reflete essa heterogeneidade.
No entanto, surgiram certas generalidades em relação à
neurobiologia do medo e da ansiedade. Essas generalidades
foram obtidas por meio de um grande corpo de trabalho investigando subjacentes é um objetivo importante. Pesquisa usando ratos
Transtornos de ansiedade
Separação Seletivo Fobias Ansiedade social
transtorno de ansiedade mutismo específicas transtorno
Induzida por substância ou Outros especificados e devido a outro
induzido por medicamentos transtorno de ansiedade não especificado condições médicas
Figura 1 | Transtornos de ansiedade. Vários transtornos individuais podem ser
classificados sob o amplo título de transtornos de ansiedade. Embora esses distúrbios
possam se apresentar ao longo da vida, alguns distúrbios individuais têm idades
específicas de início. Por exemplo, a maioria dos casos de ansiedade de separação
e fobias específicas se desenvolve na infância, e a maioria dos casos de transtorno
de ansiedade social se desenvolve na adolescência ou no início da idade adulta. Além
disso, a idade de início do transtorno de pânico, agorafobia e transtorno de ansiedade generalizada
REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA
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o processamento de emoções negativas usando diferentes tarefas
em humanos39–41 e o uso de procedimentos pavlovianos de
aprendizagem de 'medo/ameaça' em humanos e roedores28,29
(CAIXA 1). Várias regiões do cérebro têm sido implicadas na
modulação de saídas relevantes para a ansiedade e respostas à
ameaça, incluindo a amígdala (estendida), hipocampo e córtex pré-
frontal medial (incluindo os córtices pré-frontal ventromedial e
cingulado anterior). O hipotálamo, o cérebro médio (por exemplo,
os núcleos da rafe) e o tronco encefálico (por exemplo, a substância
cinzenta periaquedutal) também estão implicados nos transtornos
de ansiedade. No geral, esses dados levaram a um modelo de
sistemas neurais influentes envolvendo medo e ansiedade
impulsionados pela amígdala (FIG. 3). Atualmente, a literatura de
neuroimagem funcional não está em um ponto que permita
distinções sistemáticas entre transtornos de ansiedade individuais
com base em diferentes perfis de anormalidades neurais nessas
regiões. No entanto, os padrões neurais têm sido associados a
estados de medo versus ansiedade como principais características
clínicas dos transtornos de ansiedade. A distinção entre respostas
específicas de medo e respostas específicas de ansiedade é mais
comumente baseada na iminência da ameaça e na duração das
respostas. Por exemplo, as respostas de medo são tipicamente
devidas a uma ameaça claramente percebida e iminente, que
desencadeia uma resposta imediata de luta ou fuga e geralmente
desaparece quando a sugestão indutora de medo é removida.
Por outro lado, as respostas específicas de ansiedade são
tipicamente devidas a sinais de ameaça distais ou incertos e
tendem a durar mais do que as respostas baseadas no medo.
Além disso, pesquisas adicionais das regiões neurais propõem
mecanismos que explicam a experiência subjetiva de medo dentro
do sistema neural de medo/ameaça42.
Por um lado, a identificação de regiões cerebrais envolvidas
no processamento do medo e da ansiedade sugere uma
sobreposição substancial nos correlatos neurais subjacentes às
principais características clínicas dos transtornos de ansiedade43,44.
Tais observações aumentaram o interesse em explorar a
neurobiologia dos transtornos de ansiedade usando abordagens
dimensionais que abrangem critérios diagnósticos; por exemplo, a
abordagem Research Domain Criteria45 (CAIXA 2). Por outro lado,
diferentes agrupamentos de sintomas distinguem claramente um
transtorno de ansiedade de outro no DSM46.
Aprender como essas diferenças nos sintomas diagnósticos
mapeiam as diferenças nos mecanismos e patologias cerebrais
Pânico Agorafobia generalizado
transtorno transtorno de ansiedade
Trauma e Obsessivo-compulsivo
distúrbios relacionados ao estresse e distúrbios relacionados
tende a variar, mas é tipicamente no início da idade adulta, embora generalizada Nature Reviews | Primers
o transtorno de ansiedade pode ocorrer pela primeira vez mais tarde na vida4,19.
de doenças
Embora anteriormente listados na classificação do Manual Diagnóstico e Estatístico
de Transtornos Mentais (DSM) para transtorno de ansiedade, o transtorno obsessivo-
compulsivo e o transtorno de estresse pós-traumático não são mais classificados
como tal e estão em categorias separadas no DSM-5 (indicado por setas tracejadas ).
VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 3
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PRIMEIRO

Qualquer transtorno de ansiedade

Fobia específica

Distúrbio de ansiedade generalizada

Transtorno de ansiedade social

Agorafobia

Síndrome do pânico

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0,5 1,0 1,5 2.0 2.5 3.0 3.5

Prevalência de 12 meses (%) Proporção fêmea:masculino

Figura 2 | Prevalência e razão sexual de transtornos de ansiedade. A estimativa de prevalência de 12 meses de transtornos
Primers
de ansiedade
de doenças
Nature Reviews |
em 14 países europeus é de 14%, o que significa que 61,5 milhões de indivíduos só na Europa tiveram um transtorno de ansiedade nos
últimos 12 meses1 . Dentro dos transtornos de ansiedade, a prevalência de 12 meses para fobia específica é maior do que os outros
transtornos. Em geral, os transtornos de ansiedade são pelo menos duas vezes mais comuns em mulheres do que em homens. As barras de
erro representam o intervalo nas estimativas de prevalência nos 14 países. Dados da REF. 1.

e camundongos revelou circuitos neurais parcialmente dissociáveis Genética

associados, por exemplo, medo condicionado por choque nas patas,
medo de predadores e estados de pânico induzidos47,48.
Um dos objetivos é traduzir a compreensão dos substratos
neurais da ansiedade em biomarcadores clinicamente tratáveis para
prever o risco de transtornos de ansiedade49. Evidências crescentes
sugerem que os sistemas neurais acima mencionados estão
funcionalmente comprometidos (ou seja, são superativados (por
exemplo, a amígdala) ou subativados (por exemplo, partes do córtex
pré-frontal ventromedial)) pela exposição à adversidade na
infância50 ,51. Essas descobertas levantam a possibilidade de que
aberrações mensuráveis nesses sistemas possam prever a presença
posterior de um distúrbio. Curiosamente, a ativação aumentada da
amígdala em resposta a uma ameaça mostrou prever o risco de
ansiedade (e depressão) nos anos subsequentes em um estudo52.
Não está claro se as variações anatômicas (por exemplo, o tamanho
ou a espessura dessas regiões) que estão funcionalmente
implicadas nos transtornos de ansiedade podem fornecer uma
correlação confiável do risco de doença53,54.
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Outra abordagem para identificar
biomarcadores de transtornos de ansiedade é por meio de
marcadores sanguíneos que refletem a disfunção no eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA), bem como no sistema imunológico
periférico55. Níveis reduzidos de cortisol circulante e hipersensibilidade de corticotropina)66 e COMT (codificando catecol-Ometiltransferase))67
a glicocorticóides foram observados em TEPT56, o que se relaciona
com estudos genéticos que associaram variações em genes
relacionados a glicocorticóides (como FKBP5) com risco de TEPT57.
A literatura pré-clínica também demonstrou que o eixo HPA é
hiperativado em uma ampla gama de modelos de estresse e
ansiedade58. Por sua vez, essas descobertas se conectam aos
distúrbios corticais e límbicos encontrados nos transtornos de
ansiedade, mostrando, por exemplo, que os glicocorticóides são
mediadores cruciais de anormalidades funcionais e anatômicas em
esses sistemas cerebrais (atuando por meio de receptores de
glicocorticóides e mineralocorticóides)59. No entanto, uma relação
entre o eixo HPA e ansiedade não é encontrada em todos os
estudos de TEPT, e pode ser ainda menos robusta em estudos de
outros transtornos de ansiedade56,60. As razões para essa
variabilidade ainda não foram totalmente compreendidas, mas
parecem resultar de diferenças no curso do tempo de desenvolvimento variação genética relevante)69. Embora o trabalho inicial para gerar
do distúrbio, da cronicidade da exposição ao trauma e das diferenças entre
pontuações
os sexos.poligênicas robustas exija grandes amostras
Fatores genéticos. Os transtornos de ansiedade têm forte base
hereditária; a maioria dos distúrbios tem estimativas de herdabilidade
entre 30% e 40%, amplamente baseadas em dados de estudos que
investigam gêmeos22,61,62. No entanto, como é o caso de outras
doenças neuropsiquiátricas, os loci de risco genético específicos e
os mecanismos de transmissão familiar ainda não foram
estabelecidos de forma confiável23. Dados de estudos com gêmeos
indicam uma sobreposição genética considerável entre os diferentes
transtornos de ansiedade e seus sintomas associados em
adultos63, crianças e adolescentes64. Além disso, essa sobreposição
genética se estende para incluir depressão em adultos63 e crianças64.
Os dados de gêmeos também fornecem algumas evidências de que
as influências genéticas nos transtornos de ansiedade individuais
não são totalmente compartilhadas, envolvendo alguma
especificidade, particularmente no que diz respeito à distinção entre
transtornos caracterizados por medo (por exemplo, fobias) versus
transtornos caracterizados por afeto negativo (por exemplo,
ansiedade generalizada). transtorno)65, embora essa distinção
possa ser aplicada apenas a partir da idade adulta jovem64. No
geral, a expectativa é que a maioria das variantes genéticas
associadas aos transtornos de ansiedade contribua para um risco
geral relacionado à ansiedade, mas, além disso, algumas variantes genéticas serão
Estudos colaborativos apontaram para vários genes candidatos
(por exemplo, CRHR1 (codificando o receptor 1 do fator de liberação
como fatores de risco para transtorno do pânico, embora a replicação
seja necessária. No entanto, em geral, o campo da genética
psiquiátrica concluiu que a exploração de genes candidatos
individuais leva a falsos positivos. Os estudos de associação ampla
do genoma (GWAS) são considerados mais “neutros em termos de
hipótese” do que a abordagem do gene candidato. De fato, GWAS
estão começando a identificar23 e, em alguns casos, replicar
marcadores de risco genético para transtornos de ansiedade e
traços relacionados à ansiedade, como neuroticismo68, embora em
grande parte para genes com uma função pouco conhecida no
cérebro. No entanto, o tamanho da amostra deve ser idealmente na
casa das dezenas de milhares para identificar variantes genéticas
que podem ser responsáveis por uma proporção razoável da
variação em transtornos psiquiátricos. Uma vez identificadas, as
variantes podem ser combinadas em uma pontuação de risco
poligênico (isto é, uma métrica quantitativa que captura toda a

4 | ARTIGO NÚMERO 17024 | VOLUME 3 www.nature.com/nrdp

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tamanhos, estudos subsequentes para testar se esses escores
podem prever uma proporção significativa de variância no mesmo
ou em um fenótipo relacionado podem ser realizados em amostras
menores70. Encorajadoramente, várias iniciativas, incluindo vários
repositórios nacionais do BioBank, estão em andamento para
produzir os grandes tamanhos de amostra necessários para
permitir a detecção de variantes genéticas associadas à
ansiedade. Descobertas emergentes de GWAS em larga escala
em distúrbios que são frequentemente comórbidos com ansiedade,
notavelmente depressão, também são susceptíveis de informar
nossa compreensão dos fatores genéticos que moderam a ansiedade. controle e/ou negatividade) estão associados e compartilham
Um complemento importante para fazer a ponte entre genética
e ansiedade é identificar influências genéticas no nível dos
sistemas neurais, incluindo genes implicados na atividade e
interconectividade de regiões cerebrais afetadas na ansiedade49.
Essa abordagem tem sido valiosa para entender como certos
genes podem conferir um risco maior de transtornos de ansiedade,
alterando as formas pelas quais a ameaça é processada em
regiões como o córtex pré-frontal ventromedial e a amígdala.
Por exemplo, FKBP5, que codifica uma molécula reguladora do
receptor de glicocorticóides71, FAAH, que codifica a enzima
degradadora de endocanabinóides72, e PACAP (também
conhecido como ADCYAP1)73 foram associados ao aumento da
reatividade da amígdala e redução do acoplamento da amígdala a
outras regiões, como o hipocampo.
Juntamente com o GWAS em grande escala, essas análises com
foco mais mecanicista devem identificar os substratos
neurobiológicos que medeiam a moderação genética dos
transtornos de ansiedade. No entanto, ainda estamos longe de um
momento em que uma pessoa possa ser rastreada quanto aos
"genes da ansiedade", e se esse tempo algum dia existirá é
questionável devido à natureza poligênica e multifatorial dessas
condições.
Interações gene-ambiente. Fatores genéticos de risco (e
resiliência) podem exercer uma influência moderadora na
ansiedade no contexto do ambiente74,75. Essas observações
clínicas estão de acordo com o trabalho de modelos animais que
investigam o efeito do estresse na idade adulta e no início da vida
no cérebro e nos circuitos neurais que se acredita promoverem a
ansiedade76-78.
A interação entre os genes e o ambiente pode assumir várias
formas. Dados de estudos com gêmeos indicam
que quase todos os tipos de estresse ambiental, como
Caixa 1 | Ferramentas para investigar a neurobiologia da ansiedade e do medo
Muitos dos estudos que investigam o processamento de emoções negativas e conflitos
emocionais apresentaram aos participantes estímulos de afeto negativo, como o
International Affective Picture System (IAPS), um conjunto padronizado de imagens usadas
para estudar emoções ou classificação de rostos humanos com base em suas expressões emocionais39,41.
Outros estudos se concentraram no condicionamento de medo pavloviano (isto é, quando
um estímulo neutro é emparelhado com um estímulo nocivo, resultando eventualmente no
início de uma resposta de medo condicional ao estímulo neutro) e nos paradigmas de extinção
(isto é, a perda de um medo condicional resposta após repetidas ocasiões em que o estímulo
neutro é apresentado na ausência do estímulo nocivo); a generalização da aquisição do medo
e os déficits na extinção do medo são considerados centrais para o início e a
manutenção dos transtornos de ansiedade209,210. Alternativamente, foram analisados os
mecanismos de bloqueio da reconsolidação do medo condicionado em roedores e humanos,
como forma de apagar memórias de medo40,211.
REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA
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parentalidade e eventos negativos da vida, são parcialmente
influenciados geneticamente79 (isto é, correlação gene-ambiente).
Por sua vez, as influências genéticas no ambiente se sobrepõem
às da ansiedade 80, indicando uma vulnerabilidade compartilhada
que pode ser mediada por fatores como vieses cognitivos (ou seja,
um estilo de atender e/ou interpretar eventos de maneira
excessivamente relacionada à ameaça ), que também se
sobrepõem geneticamente à ansiedade81. Ilustrando ainda mais
a complexidade das correlações gene-ambiente, a saúde mental
dos pais e os aspectos do estilo parental (como excesso de
influência genética com a ansiedade infantil82, sugerindo que sua
coocorrência pode surgem dessa vulnerabilidade genética
compartilhada. Assim, a associação entre esses fatores parentais
e a ansiedade da criança pode não ser causal, como se supôs
inicialmente, mas pode refletir influências genéticas compartilhadas
que afetam tanto os traços dos pais quanto a ansiedade da criança
ou, em alguns casos, pode indicar que a ansiedade da criança
provoca certos efeitos nos pais. comportamentos. No entanto,
estudos com gêmeos indicaram que a associação entre ansiedade
nos pais e ansiedade nos filhos se mantém mesmo quando a
transmissão genética foi controlada, indicando um mecanismo
ambiental parcial subjacente à associação83.
Menos estudos investigando interações gene-ambiente foram
conduzidos em transtornos de ansiedade do que em outros
transtornos psiquiátricos, e os resultados são um tanto mistos. Os
dados de um estudo com gêmeos não encontraram nenhuma
interação com relação à hipótese de diátese-estresse (ou seja, a
ideia de que a ansiedade se manifesta como uma função da
interação entre vulnerabilidades predisponentes, incluindo fatores
genéticos e eventos estressantes da vida) para três fobias
(agorafobia, fobia social e fobia específica)84. Da mesma forma,
um estudo de gêmeos investigando sintomas de ansiedade geral,
transtorno do pânico, ansiedade social e transtorno de ansiedade
de separação em crianças e adolescentes produziu apenas
evidências muito modestas de efeitos genéticos que variam em
função do nível de eventos negativos da vida85. Especificamente,
embora os efeitos genéticos sobre os sintomas de ansiedade de
separação tenham aumentado aos 8 anos de idade e os sintomas
de pânico aos 15 anos de idade, nenhuma interação foi observada
em outras idades ou em qualquer idade para ansiedade geral ou ansiedade socia
As interações gene-ambiente na ansiedade foram exploradas
com muito mais frequência usando a abordagem do gene
candidato. A variante genética mais amplamente examinada é o
polimorfismo 5ÿHTTLPR de SLC6A4 (que codifica o transportador
de serotonina), um marcador funcional com duas variantes
associadas a diferentes níveis de sorologia
transcrição de tonina. O polimorfismo 5ÿHTTLPR está associado
a traços relacionados à ansiedade86 e interage com maus-tratos
e outros eventos negativos da vida para aumentar o risco de
depressão87. Além disso, o 5ÿHTTLPR interage com maus-tratos
para produzir maior sensibilidade à ansiedade (isto é, crença de
que os sintomas de ansiedade são prejudiciais), o que está
associado a um risco aumentado de transtornos de ansiedade88.
Essas observações se alinharam bem com estudos pré-clínicos
usando ratos e camundongos com uma mutação de perda de
função em Slc6a4; esses roedores exibiram níveis aumentados de
comportamento semelhante à ansiedade e reatividade ao estresse89,90.
No entanto, a interação 5ÿHTTLPR–ambiente é controversa; dados
conflitantes foram relatados em
VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 5
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PRIMEIRO
metanálises91,92, que refletem os dados da abordagem do gene
candidato que é mais amplamente usada na genética psiquiátrica. As
razões da inconsistência ainda precisam ser compreendidas e
provavelmente envolvem inúmeros fatores de interação e variáveis de
estudo que nem sempre são claras ou bem controladas93.
A área concorda amplamente com o maior uso de métodos que
abrangem todo o genoma e grandes populações clínicas para identificar
influências genéticas não apenas no desenvolvimento da ansiedade, mas
também na resposta ao tratamento psicológico94. Em um estudo, uma
pontuação poligênica em todo o genoma foi criada, consistindo em
centenas de variantes genéticas que refletem a responsividade emocional
diferencial ao ambiente, que interagiu com a parentalidade negativa para
produzir taxas mais altas de sintomas relacionados à ansiedade em uma
amostra independente. Além disso, crianças com altas pontuações
poligênicas para responsividade ambiental se beneficiaram mais do que
aquelas com baixas pontuações poligênicas da terapia cognitivo-
comportamental (TCC ) individual (mas não conduzida pelos pais)94,95 .
Assim, levar em consideração as interações ambientais ao explorar o
papel dos fatores genéticos nos transtornos de ansiedade é essencial
tanto para entender a complexa interação entre diferentes tipos de risco
quanto para entender melhor as respostas às intervenções mediadas pelo
ambiente, como terapias psicológicas.
Anterior
cingulado
córtex
Ventromedial
Amígdala
pré-frontal
córtex
córtex insular
Hipocampo
Figura 3 | Principais regiões cerebrais envolvidas na geração e regulação
| Primers
dasdeemoções
doenças Nature Reviews
e detecção de ameaças. Nesse modelo, o medo e a ansiedade impulsionados pela amígdala
são regulados por meio de conexões bidirecionais com o córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC)
e o córtex cingulado anterior (ACC), juntamente com o crosstalk funcional entre essas regiões
e o hipocampo76,217,218 . Este modelo se traduz entre as espécies e se ajusta bem às
observações em pacientes. Por exemplo, diferenças no grau e coordenação da atividade da
amígdala, vmPFC e hipocampo correlacionam-se com o quão bem camundongos, ratos ou
humanos podem suprimir a ansiedade, extinguir o medo e evitar o viés cognitivo para uma
ameaça potencial217,219,220 . Notavelmente, consistente com a contribuição crucial da amígdala
para a formação e expressão de memórias de medo condicionadas em roedores217,219,220, a
hiperativação da amígdala juntamente com a diminuição da atividade do vmPFC para sinais de
ameaça foram repetidamente encontradas em pacientes, embora principalmente pacientes
com transtorno de estresse pós-traumático (PTSD)221 e com exceções em certas populações sintomaticamente distintas222.
Além disso, a conectividade funcional entre a amígdala, hipocampo e vmPFC, e o ACC dorsal e a
ínsula anterior é deficiente no TEPT39,40,223,224. Curiosamente, a normalização desses
distúrbios é paralela à atenuação dos sintomas observada com a terapia cognitivo-
comportamental no transtorno de ansiedade social225,226.
6 | ARTIGO NÚMERO 17024 | VOLUME 3
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Outra via de pesquisa é o delineamento do bio
processos lógicos pelos quais o ambiente pode remodelar a expressão
gênica, por meio de mecanismos epigenéticos, para alterar as funções
cerebrais, o comportamento e o risco de transtornos de ansiedade. Por
exemplo, evidências crescentes sugerem que o estresse é transmitido ao
longo do tempo e entre gerações por meio de processos epigenéticos (ou
'marcas')96,97. Candidatos a genes específicos que podem estar sujeitos
a alterações epigenéticas com estresse incluem NR3C1 (que codifica o
receptor de glicocorticóide) e outros genes que regulam a função de
glicocorticóide (como FKBP5)57,98.
diferenças sexuais
Foram identificadas diferenças de sexo e gênero na neurobiologia do
medo, que têm implicações substanciais para os transtornos de
ansiedade99. Embora as mulheres sejam duas vezes mais propensas a
ter um transtorno de ansiedade, as razões para esse risco aumentado
não são claras100,101. Evidências emergentes sugerem que homens e
mulheres diferem em como eles formam memórias condicionais de medo
e extinguem memórias de medo102 . Além disso, os hormônios gonadais,
como os estrogênios, podem influenciar a neurogênese, a plasticidade
sináptica e a expressão de receptores que são substratos essenciais para
o aprendizado e a memória100. Por exemplo, os receptores de estrogênio
são expressos em nodos-chave da rede do medo, incluindo o córtex pré-
frontal medial, hipocampo e amígdala, e sua expressão flutua ao longo do
ciclo estral na rata103 . O aumento dos níveis de estrogênio durante o
aprendizado da extinção aumenta significativamente a recordação da
memória da extinção quando testado em 24 horas na maioria dos
estudos conduzidos em roedores fêmeas e em mulheres104. Esta
recordação de extinção aprimorada em mulheres
correlacionada com o aumento da ativação dentro do ventro
córtex pré-frontal medial, hipocampo e amígdala105.
Não há dados disponíveis para vincular as alterações nos hormônios
gonadais entre homens e mulheres às diferenças na duração ou
expressão dos sintomas ou às diferenças epidemiológicas. No entanto,
alterações nos estrogênios em mulheres com TEPT estão associadas a
déficits de extinção do medo, o que poderia contribuir para distúrbios de
ansiedade mais persistentes106–108 . Este tópico é claramente uma
área crucial de pesquisas futuras, pois a neurobiologia subjacente às
diferenças sexuais pode explicar os achados epidemiológicos e também
informar o desenvolvimento de tratamentos específicos para o sexo.
Diagnóstico, triagem e prevenção
Diagnóstico clínico
O espectro dos transtornos de ansiedade é marcado por diferentes
apresentações clínicas, o que significa que os critérios diagnósticos para
transtornos individuais podem variar. Embora os critérios específicos para
transtornos de ansiedade individuais sejam altamente detalhados, o
QUADRO 3 apresenta algumas das principais características diagnósticas
de alguns transtornos especificados pelo DSM5 e pela CID10.
Em ambientes de pesquisa, o diagnóstico de transtornos de ansiedade
em adultos é determinado a partir de uma interação clínica estruturada.
pontos de vista que tenham uma confiabilidade e validade estabelecidas.
Exemplos de tais pesquisas incluem a Entrevista Clínica Estruturada para
DSM5 (SCID5)109, a MINI-International Neuropsychiatric Interview110 e
a World Health Organization Composite International Diagnostic
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Entrevista (CIDI)111, complementada por escalas de classificação
dimensional para caracterizar a gravidade dos sintomas ou dos
diagnósticos. Em crianças, o diagnóstico também requer entrevistas
clínicas sistemáticas com pais ou cuidadores e, às vezes, professores112.
No entanto, esses padrões são raramente usados na prática clínica113,114,
o que tem sido atribuído à falta de treinamento clínico, tempo limitado e
ênfase nos aspectos físicos da apresentação115. Além disso, os médicos
de saúde mental não aplicam sistematicamente critérios de diagnóstico
para transtornos de saúde mental116. As razões para isso
não são claramente compreendidos e mais pesquisas são necessárias
para identificar maneiras pelas quais os diagnósticos são estabelecidos
sem depender de critérios diagnósticos; uma possibilidade é que os
clínicos combinem a apresentação de um indivíduo com seus próprios
protótipos internalizados de distúrbios116.
A subutilização dos critérios diagnósticos para transtorno de ansiedade
provavelmente contribui para as altas taxas de erros de diagnóstico em
ambientes de prática clínica, particularmente em ambientes de cuidados
primários onde indivíduos com transtornos de ansiedade (pelo menos
aqueles em países desenvolvidos) provavelmente procuram
atendimento117,118 . Por exemplo, em ambientes de cuidados primários
no Canadá, as taxas de erros de diagnóstico dos médicos foram de
aproximadamente 86% para transtorno do pânico, 71% para transtorno
de ansiedade generalizada e 98% para transtorno de ansiedade social115.
Vários fatores podem dificultar o diagnóstico de transtornos de ansiedade (QUADRO
previamente
4).
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial dos transtornos de ansiedade envolve distinguir
os transtornos de ansiedade de outros transtornos psiquiátricos e de
outras condições médicas.
Determinar o diagnóstico de um transtorno de ansiedade específico e
distingui-lo de outros transtornos psiquiátricos é obtido entrevistando o
paciente usando os critérios do DSM5 ou CID10. Esse processo inclui
indagar sobre as características dos sintomas de ansiedade do paciente
e as situações em que esses sintomas ocorrem (por exemplo, se os
sintomas são episódicos ou crônicos, ou se ocorrem inesperadamente
ou em determinadas situações).
Indagar sobre os pensamentos e crenças que acompanham a ansiedade
também é necessário, pois tais perguntas podem ajudar a elucidar um
transtorno de ansiedade específico (por exemplo, preocupações sobre
ficar envergonhado quando perto de outras pessoas pode significar
transtorno de ansiedade social, mas uma miríade e mudanças de
preocupações podem significar distúrbio de ansiedade generalizada).
Determinar se os sintomas de ansiedade (por exemplo, ataques de
pânico) estão ocorrendo como uma manifestação de outro transtorno
mental (como depressão maior ou transtorno bipolar) também é importante.
No entanto, a presença de mais de um transtorno psiquiátrico em um
indivíduo (por exemplo, depressão maior e transtorno de ansiedade social)
é muito comum; assim, muitas vezes é menos uma questão de obter um
diagnóstico diferencial do que atribuir uma multiplicidade de diagnósticos
e priorizar seu manejo para o paciente individual.
É vital diferenciar a ansiedade de outras causas médicas ou físicas.
A intoxicação por drogas (por exemplo, uso de estimulantes) e a
abstinência (por exemplo, uso de álcool) podem causar sintomas
proeminentes de ansiedade. Para transtornos de ansiedade induzidos
por substâncias ou medicamentos, ataques de pânico ou ansiedade são
proeminentes e se desenvolvem logo após a intoxicação ou abstinência
da substância (ou no
REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA
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PRIMEIRO
Caixa 2 | Critérios de domínio de pesquisa
O Research Domain Criteria (RDoC) é uma iniciativa dos
Institutos Nacionais de Saúde Mental dos EUA que visa
compreender toda a gama de comportamentos humanos,
incluindo comportamentos encontrados em indivíduos
saudáveis e naqueles com transtornos de saúde mental. O
RDoC propõe um conjunto de cinco domínios para o
estudo da psicopatologia: sistemas de valência negativa
(isto é, sistemas que controlam respostas a situações
aversivas); sistemas de valência positiva (isto é, sistemas que
controlam respostas a situações positivas); sistemas
cognitivos; sistemas para processos sociais; e excitação ou sistemas regulatórios2
O RDoC conduz uma abordagem de unidades de análise
para o estudo da psicopatologia, incluindo neurociência
comportamental, variação clinicamente relevante, fatores
genéticos, moleculares e celulares.
caso de ansiedade induzida por medicamentos, após exposição a um
medicamento). Além disso, a substância ou medicamento pode produzir
os sintomas de ansiedade que não podem ser melhor explicados por
outro transtorno de ansiedade e não ocorrem apenas durante o delírio
(isto é, confusão)9 .
Como mencionado anteriormente, o TEPT e o TOC foram
agrupados como transtornos de ansiedade no DSM-IV, mas
agora estão agrupados em capítulos adjacentes no DSM5 para refletir
suas relações próximas, mas distintas, com os transtornos de ansiedade.
Além disso, o DSM5 inclui o transtorno de ansiedade de doença (que é o
sucessor do DSM5 para hipocondria no DSMIV, embora com algumas
mudanças nos critérios) como parte da categoria 'Sintomas somáticos e
transtornos relacionados', não sob os 'transtornos de ansiedade' categoria.
No DSM5, os transtornos de ansiedade associados a outra condição
médica podem envolver ataques de pânico ou ansiedade proeminentes.
Esses sintomas são devidos à consequência fisiopatológica direta de uma
condição médica, não são melhor explicados por outra condição e não
ocorrem apenas durante o delirium. Os distúrbios que podem se apresentar
com sintomas proeminentes de ansiedade incluem distúrbios
cardiopulmonares (por exemplo, asma), endócrinos (por exemplo, doença
da tireoide) e neurológicos (por exemplo, convulsões parciais complexas),
entre outros. O diagnóstico diferencial é obtido por meio de uma história
médica detalhada e exame físico e, quando justificado, sangue específico
(por exemplo, níveis de hormônio estimulante da tireoide) ou outros testes
(por exemplo, eletrocardiograma ou eletroencefalograma)119 (TABELA
1) .
Imagem, histologia e biomarcadores
Atualmente, nem a imagem radiográfica nem a histologia cerebral têm
papel no diagnóstico de transtornos de ansiedade, a não ser para fins de
exclusão. Por exemplo, o aparecimento de sintomas obsessivo-compulsivos
em um homem de 45 anos previamente mentalmente saudável exigiria
um exame médico completo, possivelmente incluindo tomografia
computadorizada ou ressonância magnética do cérebro para descartar
uma lesão (por exemplo, um tumor) causando esses sintomas . Embora
estruturas (por exemplo, morfométricas baseadas em voxels) e
ressonâncias magnéticas funcionais tenham sido usadas para aprender
mais sobre a fisiopatologia dos transtornos de ansiedade, atualmente elas
não são úteis para fins diagnósticos120.
VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 7
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PRIMEIRO
A busca por biomarcadores de transtornos de ansiedade está
em andamento. Marcadores genéticos e epigenéticos foram
discutidos em outras partes deste Primer. Os exames de sangue
(por exemplo, níveis de cortisol, neuropeptídeo Y ou outras
substâncias) ainda não forneceram sensibilidade ou especificidade
suficientes para serem úteis como biomarcadores. Testes
psicofisiológicos envolvendo medição de parâmetros
cardiorrespiratórios (por exemplo, frequência cardíaca ou tônus
vagal) e eletrofisiológicos (por exemplo, atividade de
eletroencefalograma, como potenciais evocados) também foram
avaliados. No entanto, embora diferenças sutis entre indivíduos
com e sem transtornos de ansiedade sejam frequentemente
observadas em nível de grupo, os testes psicofisiológicos até
agora se mostraram limitados para fins de diagnóstico individual.
Outra razão para o fracasso dessas medidas em serem úteis
diagnóstica (ou prognosticamente) até o momento pode ser que
a disfunção reside mais em um nível cognitivo (crença) do que
em um nível fisiológico (luta ou fuga)42.
Caixa 3 | Principais características diagnósticas dos transtornos de ansiedade
Os principais critérios diagnósticos para transtornos de ansiedade de acordo com os
dois sistemas de classificação mais comuns, o Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5) e a Classificação Internacional de Doenças,
Décima Edição (CID-10) estão resumidos abaixo.
Um asterisco denota recursos declarados no DSM-5 e um símbolo de punhal duplo
denota recursos declarados no CID-10.
Transtorno de ansiedade de separação
• Medo ou ansiedade marcados sobre a separação de figuras de apego (como membros
da família) em um grau inapropriado para o desenvolvimento
• Medo ou ansiedade persistente sobre danos causados a figuras de apego e eventos
que podem levar à perda ou separação deles
• Relutância em deixar figuras de apego
• Pesadelos e sintomas físicos de angústia, como dores de estômago
• Os sintomas geralmente se desenvolvem durante a infância, mas também podem se
desenvolver na idade adulta*
• O diagnóstico requer uma duração de 4 semanas na infância e uma duração
mais longa, geralmente de pelo menos 6 meses, na idade adulta*
Mutismo seletivo (eletivo)
• Falha consistente em falar em situações sociais específicas (por exemplo, escola) nas
quais existe uma expectativa de falar, apesar de falar em outras situações
• Não limitado à interação com adultos
• Não explicado pela ausência de familiaridade com a língua falada
• Persiste por pelo menos 1 mês (além do primeiro mês de aula)*
Fobias específicas
• Medo acentuado, ansiedade ou evitação de objetos ou situações circunscritas
• O medo é desproporcional à ameaça real representada*
• O indivíduo reconhece que os sintomas são excessivos ou irracionais‡
• Normalmente persiste por pelo menos 6 meses*
• Os subtipos incluem animal, ambiente natural (por exemplo, alturas ou tempestades),
sangue-injeção-ferimento (por exemplo, agulhas), situacional (por exemplo, aviões)
ou outras fobias
Transtorno de ansiedade social
• Medo acentuado, ansiedade ou evitação de interações sociais e
situações em que alguém é examinado, ou situações em que alguém é
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Triagem
A triagem inespecífica para transtorno de ansiedade em adultos
pode ser realizada usando o Transtorno de Ansiedade
Generalizada7 (GAD7), um questionário de autorrelato de 7
itens121 originalmente escrito em inglês, mas agora traduzido
para vários idiomas diferentes.
O GAD7 pode identificar transtorno de ansiedade generalizada122,
mas pode identificar qualquer transtorno de ansiedade com
sensibilidade e especificidade adequadas, embora mais pesquisas
sejam necessárias. Outras ferramentas de triagem incluem a
Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão123 e a Escala Geral
de Gravidade e Incapacidade de Ansiedade (OASIS)124.
Os transtornos de ansiedade em crianças e adolescentes
podem ser rastreados usando as versões para pais e filhos do
Screen for Child Anxiety Related Disorders (SCARED)125 ou os
questionários de autorrelato SCARED126 revisados, que medem
sintomas de transtorno de pânico, transtorno de ansiedade
generalizada, ansiedade de separação transtorno, fobia social e
ansiedade escolar (ou
o foco de atenção (como ser observado enquanto fala, come ou atua)
• Medo do julgamento negativo dos outros, em particular, medo de ser constrangido,
humilhado, rejeitado ou de ofender os outros
• O medo é desproporcional à ameaça real representada*
• O indivíduo reconhece que os sintomas são excessivos ou irracionais‡
• Sintomas físicos e sintomas de rubor, medo de vomitar ou urgência ou medo
de micção ou defecação‡
• Normalmente persiste por pelo menos 6 meses*
• A ansiedade social pode ser limitada apenas a situações de desempenho
Síndrome do pânico
• Inesperado recorrente (por exemplo, ocorre sem um sinal aparente)
ataques de pânico
• Preocupação ou preocupação em ter mais ataques de pânico ou mudanças
comportamentais desadaptativas*
• Persiste por pelo menos 1 mês*
Agorafobia
• Medo acentuado, ansiedade ou evitação de situações como transporte
público, espaços abertos, lugares fechados, filas ou multidões, ou fora de casa sozinho
• Teme que a fuga possa ser difícil ou a ajuda não esteja disponível no caso de
sintomas semelhantes ao pânico ou outros sintomas incapacitantes ou embaraçosos*
• O medo é desproporcional à ameaça real representada*
• O indivíduo reconhece que os sintomas são excessivos ou irracionais‡
• Normalmente persiste por pelo menos 6 meses*
Distúrbio de ansiedade generalizada
• Ansiedade e preocupação, na maioria dos dias, sobre vários domínios, como trabalho e
desempenho escolar, que são difíceis de controlar
• Sintomas físicos de tensão, como inquietação, tensão ou nervosismo, cansaço
fácil, dificuldade de concentração, tensões musculares e distúrbios do sono
• Sintomas de excitação autonômica (como hiperventilação e taquicardia)‡
• Normalmente persiste por pelo menos 6 meses*
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Caixa 4 | Fatores que podem dificultar o diagnóstico
Múltiplos fatores podem dificultar ou retardar o diagnóstico dos transtornos de ansiedade. Erros
de diagnóstico podem ocorrer porque os médicos freqüentemente não consideram os
transtornos de ansiedade como distúrbios graves que merecem atenção, e os pacientes às vezes
apresentam sintomas somáticos não especificados (por exemplo, problemas de sono e dor) ou
complicações de ansiedade (por exemplo, depressão)214. Além disso, como o diagnóstico
de transtornos de ansiedade depende quase inteiramente da descrição dos sintomas e
preocupações do paciente ao clínico, quaisquer transtornos neurocognitivos que prejudiquem a
capacidade de comunicação do indivíduo dificultarão o diagnóstico. Vergonha, culpa ou
preocupações com a estigmatização também podem diminuir a probabilidade de relatórios
precisos e, assim, dificultar o diagnóstico. Da mesma forma, crenças culturais específicas ou
expressões culturais de ansiedade podem dificultar o diagnóstico215; conseqüentemente, a
competência cultural por parte do clínico avaliador é fortemente encorajada. O diagnóstico
de transtornos de ansiedade em crianças pode ser particularmente difícil, pois elas podem
apresentar evitação ou queixas somáticas (por exemplo, dor abdominal) sem a capacidade
de desenvolvimento para explicar as cognições subjacentes aos seus comportamentos. Para
crianças mais novas ou com dificuldade de comunicação, é comum contar com os
pais e terceiros (por exemplo, professores) para o diagnóstico.
recusa). O SCARED tem forte sensibilidade e especificidade
para transtornos de ansiedade e foi traduzido para vários
idiomas diferentes. Além disso, as versões para crianças (para
indivíduos de 8 a 15 anos de idade) e para pais da Escala de
Ansiedade Infantil de Spence127 podem ser usadas para
rastrear transtornos de ansiedade e foram traduzidas para
vários idiomas128. Dado que a ansiedade é um fenômeno
universal, não é surpreendente que a maioria desses
instrumentos de triagem tenha sido implementada em muitas
culturas. A Escala de Ansiedade Pré-escolar (Revisada) pode
ser usada para identificar a ansiedade em crianças de 3 a 6
anos de idade129. Esta escala é preenchida pelos pais e
descreve quatro tipos principais de ansiedade: ansiedade de
separação, ansiedade social, ansiedade generalizada e medos específicos.
maiores do que para entrega universal133,134, além de
manutenção por até 12 meses134.
Prevenção
A prevenção dos transtornos de ansiedade ficou para trás em
relação à prevenção de outras condições, como a depressão,
talvez em parte devido à natureza crônica dessa condição. No
entanto, intervenções universais, indicadas e seletivas têm sido
avaliadas130. Dada a idade precoce de início da maioria dos
transtornos de ansiedade4 , a maioria dos
esforços preventivos tem como alvo os jovens; alguns têm
como alvo adultos e idosos, mas os efeitos tendem a ser
pequenos e inconsistentes131.
Intervenções preventivas universais (como FRIENDS for
life132) têm sido realizadas principalmente em escolas de
ensino fundamental e médio (voltadas para crianças de 6 a 17
anos de idade), onde geralmente são realizadas em turmas ou
escolas inteiras, geralmente por professores e, geralmente,
envolvem ensinar aos alunos habilidades de gerenciamento de
ansiedade de baixo nível. Metanálises demonstraram efeitos
pequenos e significativos na prevenção de transtornos de
ansiedade133 e a manutenção desse efeito preventivo por até
12 meses133,134. Surpreendentemente, dado o propósito de
prevenção, os efeitos a longo prazo não foram avaliados.
Intervenções seletivas para ansiedade que visam fatores de
risco conhecidos receberam a menor quantidade
de avaliação. Alguns trabalhos visaram os filhos de pais com
ansiedade e mostraram uma incidência menor
REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA
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de transtornos de ansiedade entre crianças que receberam a
intervenção ativa em 1 ano de acompanhamento135. A
sensibilidade à ansiedade é um fator de risco para transtorno
do pânico, e alguns pequenos estudos demonstraram um início reduzido de
transtorno do pânico após o direcionamento de intervenções
seletivas para crianças e adolescentes ou adultos jovens com
alta pontuação em sensibilidade à ansiedade136. O programa
mais amplamente estudado é o Cool Little Kids, voltado para
crianças com temperamento inibido e pais superprotetores (dois
fatores de risco para ansiedade em crianças em idade pré-
escolar). Cool Little Kids ensina aos pais de crianças retraídas
e inibidas métodos para ajudar seus filhos a superar medos,
ser menos protetores de seus filhos e controlar suas próprias
emoções137. Ensaios baseados em universidades mostraram
uma prevalência reduzida de transtornos de ansiedade em
crianças que receberam Cool Little Kids do que em crianças
não tratadas, até 3 anos após a intervenção138. Em um estudo,
meninas cujos pais receberam o programa Cool Little Kids
tiveram menos ansiedade e transtornos de humor do que as
meninas cujos pais não receberam o programa quando
atingiram a metade da adolescência139.
As intervenções indicadas geralmente visam aqueles de 7
a 18 anos de idade que já apresentam altos níveis de sintomas
de ansiedade, mas podem não atender a todos os critérios
diagnósticos para um transtorno de ansiedade. Vários
programas indicados foram desenvolvidos e a maioria é
realizada em ambientes escolares. Os programas indicados
geralmente cobrem várias estratégias de gerenciamento de
ansiedade, como relaxamento, abordagem de objetos ou
situações temidas e pensamento realista. Meta-análises
mostraram efeitos pequenos e significativos (ou seja, tamanhos
de efeito de 0,2–0,3) para intervenções indicadas que são
Gerenciamento
Devido às baixas taxas de detecção de transtornos de
ansiedade, especialmente em ambientes de atenção primária,
a maioria dos pacientes não recebe tratamento. De fato, 50–
85% dos pacientes não recebem tratamento dentro de 50 anos
após o início do distúrbio em alguns países (como Colômbia,
México, Líbano, Nigéria e China)140. Em geral, o tratamento
não é procurado até duas décadas após o início dos transtornos
de ansiedade140, com exceção do transtorno do pânico e do
transtorno de ansiedade generalizada, para os quais o lapso de
tempo é significativamente menor em alguns estudos1 . A partir
da Pesquisa Mundial de Saúde Mental da OMS, o tempo médio
para procurar tratamento após o início inicial dos transtornos de
ansiedade variou de 3 a 30 anos, com diferenças significativas
entre os 15 países avaliados140. Os atrasos no tempo até o
tratamento foram maiores em países de baixa e média renda (o
tempo médio mais longo até o tratamento foi no México e no
Líbano) do que nos países desenvolvidos (o tempo médio
mais curto foi em Israel e na Holanda)140.
Vários tratamentos psicológicos e farmacológicos estão
disponíveis para o manejo dos transtornos de ansiedade. Os
paradigmas de tratamento podem incluir vários tipos de terapia
psicológica e/ou várias terapias farmacológicas.
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Tabela 1 | Diagnóstico diferencial

Diagnóstico sinais e sintomas Teste ou avaliação recomendada

Transtornos por uso de álcool e
outras substâncias
Ansiedade, tremor, sudorese, palpitações
durante intoxicação (por exemplo, com
metanfetamina), abstinência (por exemplo,
de álcool) e ataques de pânico (com uso de
maconha)
• Entrevista clínica para determinar se o paciente tem um histórico
de abuso de substâncias ou intoxicação aguda
•A triagem de drogas de urina ou plasma pode ser indicada, por exemplo, quando
a história sozinha pode não ser confiável, como quando um paciente tem uma
história anterior de uso indevido ou abuso de drogas ou álcool

Uso de cafeína e outros estimulantes Ataques de pânico ou ansiedade crônica, insônia, • Entrevista clínica para determinar se o paciente tem histórico de uso de cafeína
(por exemplo, efedrina e palpitações e tremores* ou outro estimulante (por exemplo, remédios para resfriado sem receita) ou
pseudoefedrina) aumento na dose habitual

hipertireoidismo Intolerância ao calor, perda de peso, • Dosagem laboratorial do hormônio estimulante da tireoide no plasma; testes de
tremores, palpitações, sinais oculares (com doença de rotina são indicados porque os distúrbios da tireoide são relativamente
Graves, uma causa autoimune de hipertireoidismo), comum
ataques de pânico ou ansiedade persistente

Tumores medulares adrenais Diaforese, dores de cabeça, palpitações, • Teste de metadrenalina plasmática ou coleta urinária de 24 horas para
(feocromocitoma) hipertensão e ataques de pânico catecolaminas e metadrenalinas
• O teste de rotina não é indicado devido à raridade desses distúrbios, mas o teste
deve ser considerado em avaliações de segundo nível

Doença cardíaca (por exemplo, Palpitações ou dor no peito • Eletrocardiograma

angina, infarto do miocárdio ou • Avaliações adicionais podem incluir níveis plasmáticos de troponina se o
arritmia) paciente apresentar dor cardíaca aguda, monitoramento de Holter e consulta
de cardiologia

Prolapso da válvula mitral palpitações • Ecocardiograma

• O prolapso da válvula mitral é acidental e não deve influenciar o planejamento do
tratamento da ansiedade

Doença respiratória (como asma Falta de ar e 'fome de ar' (podem ser • Avaliação clínica e testes de função pulmonar conforme necessário
ou doença pulmonar obstrutiva sintomas de ataques de pânico)‡
crônica)

Epilepsia Ansiedade e outros sintomas emocionais, além de • Avaliação clínica

(convulsões parciais complexas) alterações na consciência§ • Considerar em um segundo nível de avaliação médica se a etiologia dos
sintomas permanecer incerta após a avaliação inicial e/ou os sintomas
forem refratários aos tratamentos padrão de ansiedade
*Pacientes propensos à ansiedade podem ser mais sensíveis à cafeína e outros estimulantes. ‡ Asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica podem ocorrer concomitantemente com um transtorno de
ansiedade. §Ansiedade e outros sintomas emocionais podem ocorrer como parte da aura ou como manifestação inicial de convulsões.

Padrões de atendimento os pais estão presentes nas sessões para observar seus filhos ou
Tratamentos psicológicos. A TCC é o tratamento psicológico os pais aprendem estratégias específicas para ajudar seus filhos
com maior suporte empírico para transtornos de ansiedade na junto com o tratamento da própria criança146.
infância, adolescência e adulto. A TCC costuma ser o tratamento Várias meta-análises indicaram que a TCC é um tratamento
de primeira linha para certos transtornos de ansiedade, conforme eficaz para transtornos de ansiedade em crianças, adolescentes,
recomendado por várias diretrizes de práticas de saúde em vários adultos e na terceira idade. Os maiores tamanhos de efeito foram
países, incluindo Reino Unido141, Canadá142, Alemanha143 e observados quando a TCC foi comparada com os controles da
Cingapura144. lista de espera 147 , mas os tamanhos de efeito foram
No entanto, é provável que as recomendações nacionais variem menores do que com placebos psicológicos148 e comparadores
de acordo com a disponibilidade de opções de tratamento, com a de tratamento psicológico ativo149. A presença de depressão
TCC menos disponível em países de baixa a média renda do que em comórbida não atenua significativamente os efeitos da TCC150. A
países de renda mais alta. Quando as opções de tratamento TCC também pode resultar em um moderado
psicológico e farmacológico estão disponíveis, a maioria dos melhora na qualidade de vida em comparação com pacientes em
pacientes prefere tratamentos psicológicos aos tratamentos lista de espera ou aqueles que receberam tratamento com placebo
farmacológicos145. As terapias farmacológicas são frequentemente e comparador ativo151. De fato, uma revisão sistemática de 87
combinadas com tratamentos psicológicos para transtornos de estudos de TCC mostrou taxas de resposta pós-tratamento (ou
ansiedade, especialmente em pacientes com apresentações mais seja, porcentagem que atinge a redução dos sintomas dentro dos
graves ou em pacientes com depressão comórbida. limites normativos) de 45 a 55% para transtornos de ansiedade
individuais, incluindo fobia específica (52,7%), ansiedade social
A TCC é um tratamento de curto prazo (por exemplo, uma (45,3%), transtorno de pânico ou agorafobia (53,2%) e transtorno
sessão por semana durante 10 a 20 semanas), orientado para de ansiedade generalizada (47%)152. Em dados de crianças, a
objetivos e baseado em habilidades que pode ser usado para o resposta ao tratamento é mais comumente expressa em termos
tratamento de transtornos de ansiedade e outros transtornos de remissão diagnóstica; a remissão é de ~60% imediatamente
psiquiátricos (CAIXA 5) . Na TCC voltada para crianças e após o tratamento em comparação com ~15% nos controles, e
adolescentes, principalmente menores de 13 anos, os pais estão os efeitos são mantidos ou aumentam até 12 meses depois153.
diretamente envolvidos no tratamento30. Em alguns programas,
os pais podem ser os únicos beneficiários do tratamento; em outros programas,

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A base de evidências para outros tratamentos psicológicos é
muito menos robusta do que para a TCC. Atenção plena
e abordagens baseadas na aceitação (ou seja, focar a atenção do
indivíduo e aprender a aceitar sentimentos e experiências usando uma
combinação de meditação e exercícios respiratórios) estão crescendo
em popularidade, mas as conclusões sobre sua eficácia são
prejudicadas pela baixa qualidade dos estudos e um número limitado
de ensaios clínicos randomizados (RCTs). No entanto, as abordagens
baseadas em mindfulness e aceitação são declaradamente superiores
a nenhum tratamento e placebo, e comparáveis a (ou ligeiramente
menos eficazes do que) condições de controle ativo em uma meta-
análise154.
Poucos ECRs avaliaram abordagens psicodinâmicas para
transtornos de ansiedade. Por exemplo, uma meta-análise relatou
apenas 14 RCTs para terapias psicodinâmicas (ou seja, entender
como os processos de pensamento inconsciente podem se manifestar
como pensamentos e sentimentos atuais) para transtornos de
ansiedade desde 1970 (REF. 155), alguns dos quais não incluíam ou
medidas válidas de diagnóstico ou de resultado.
A terapia interpessoal (um tratamento de curto prazo focado em
relacionamentos interpessoais, relacionado, mas diferente da terapia
psicodinâmica) foi mais eficaz para sintomas de ansiedade do que
condições de comparação inativas em três estudos, embora três
outros estudos com baixo risco de viés do mesmo a metanálise
mostrou tamanhos de efeito menores para terapia interpessoal do que
para TCC156. Para o tratamento de transtornos de ansiedade
específicos, a terapia interpessoal foi menos eficaz do que a TCC para
o tratamento do transtorno de pânico com agorafobia157.
Em indivíduos de 7 a 17 anos de idade com ansiedade, exposição,
técnicas cognitivo-comportamentais, modelagem de estratégias e
psicoeducação mostraram as evidências mais consistentes e grandes
efeitos em vários estudos em uma meta-análise, enquanto ludoterapia,
biofeedback, avaliação do cliente terapia centrada ou terapia de
apego mostraram efeitos pequenos e inconsistentes158. Além de
taxas de não resposta152 e retorno do medo, não há evidências claras
de efeitos adversos de
tratamentos psicológicos para transtornos de ansiedade.
Tratamento farmacológico. O tratamento farmacológico da
ansiedade é visto como uma alternativa ou adjuvante ao tratamento
psicológico. Embora a fisiopatologia dos transtornos de ansiedade
seja incompletamente compreendida, os sistemas de direcionamento
que são considerados subjacentes à expressão, aprendizado e
extinção do medo são de interesse considerável, incluindo drogas que
influenciam os sistemas serotoninérgicos, adrenérgicos, glutamatérgicos,
vários neuropeptídeos e endocanabinóides159,160 .
Os antidepressivos são considerados o tratamento farmacológico
de primeira linha para a maioria dos transtornos de ansiedade (com
exceção da fobia específica) com base em sua evidência de eficácia
de numerosos RCTs, segurança e ausência de potencial de abuso161.
Os antidepressivos mais amplamente utilizados para o tratamento do
transtorno de ansiedade são os inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRSs) e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina.
inibidores da recaptação da noradrenalina (SNRIs). SSRIs e SNRIs
demonstraram eficácia para todos os transtornos de ansiedade,
exceto para fobia específica, mas dentro destes
REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA
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classes, drogas específicas são superiores para o tratamento de
transtornos de ansiedade; ainda não estão disponíveis preditores
individuais de resposta que permitiriam uma abordagem mais
personalizada à farmacoterapia. Assim, a seleção de uma determinada
terapia farmacológica deve ser baseada na resposta prévia a um
determinado medicamento (se o paciente já foi tratado com sucesso),
na preferência do paciente e na familiaridade do médico com o
medicamento. O tratamento com ISRSs ou SNRIs não é raramente
associado a efeitos adversos (geralmente transitórios), incluindo
aumento do desconforto gastrointestinal, diarreia, nervosismo, insônia
e dor de cabeça, entre outros162. Outros antidepressivos, como
antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase, foram
amplamente utilizados no passado para o tratamento de transtornos
de ansiedade, mas seus efeitos adversos e perfis de segurança os
tornaram muito menos populares recentemente162.
A bupropiona, que é aprovada para o tratamento da depressão maior,
é provavelmente ineficaz para o tratamento dos transtornos de
ansiedade, e a maioria dos antidepressivos que foram recentemente
comercializados para a depressão têm evidências limitadas de
eficácia para os transtornos de ansiedade. Possíveis exceções são a
vilazodona (um inibidor da recaptação de serotonina e agonista parcial
dos receptores de serotonina) e a agomelatina (um agonista do
receptor de melatonina) para o tratamento do transtorno de ansiedade
generalizada163,164, embora nenhum dos dois tenha aprovação
regulatória para essa indicação.
Os benzodiazepínicos são eficazes para o tratamento de transtornos
de ansiedade, e a maioria das diretrizes especializadas recomenda
seu uso como agentes de segunda ou terceira linha142,165.
No entanto, preocupações sobre possível abuso e dependência limitam
seu uso, e essas drogas devem ser usadas com cautela (ou não
usadas) em indivíduos com transtornos por uso de álcool ou outras
substâncias. Efeitos adversos associados a
tratamento com benzodiazepínicos incluem sonolência, tontura e,
particularmente em indivíduos idosos, aumento do risco de quedas.
Persiste a controvérsia sobre uma associação entre o uso crônico de
benzodiazepínicos e demência, embora tal associação, se existir,
provavelmente não seja causal166.
Drogas antiepilépticas que modulam o ÿ-aminobutírico
Caixa 5 | Terapia cognitivo-comportamental
A terapia cognitivo-comportamental (TCC) reduz os
vieses motivados pela ansiedade para interpretar estímulos
ambíguos como ameaçadores, substitui os comportamentos
evitativos e de busca de segurança por comportamentos de
abordagem e enfrentamento e reduz os níveis excessivos de
excitação autonômica216. Como termo abrangente, a TCC inclui
uma ampla gama de estratégias terapêuticas, como
psicoeducação (ou seja, o automonitoramento de
pensamentos, sentimentos físicos e comportamentos ou
sintomas), reestruturação cognitiva (identificando erros no
pensamento e substituindo-os por mais evidências). baseados
em pensamentos) e exposição sistemática e repetida a
estímulos temidos, na vida real (por exemplo, dirigir para lugares
desconhecidos), imaginalmente (por exemplo, a imagens
catastróficas que fundamentam a preocupação excessiva
de transtorno de ansiedade generalizada ou imagens de
trauma em pós-traumático transtorno de estresse) ou por meio
de exercícios interoceptivos (que abordam o medo de sintomas
corporais de ansiedade) e retreinamento ou relaxamento da respiração.
VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 11
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PRIMEIRO
A sinalização de ácido (GABA), como gabapentina e prega balin,
às vezes é usada como alternativa aos pinos de benzodiaze quando
há preocupação com potencial abuso ou uso indevido (por exemplo,
em um paciente com histórico de abuso de álcool ou outras drogas).
Antipsicóticos atípicos (como risperidona ou quetiapina) também
podem ser úteis para o tratamento de transtornos de ansiedade,
particularmente como adjuvantes de ISRSs ou IRSNs. No entanto,
as evidências da utilidade de antipsicóticos atípicos para tratar
transtornos de ansiedade são limitadas, embora a quetiapina tenha
vários ECRs positivos para transtorno de ansiedade generalizada167.
Além disso, o tratamento com antipsicóticos atípicos está associado
ao risco de ganho de peso e síndrome metabólica; esses riscos
devem limitar seu uso a pacientes com ansiedade refratária ao
tratamento. Outros tipos de medicamentos usados para o tratamento
do transtorno de ansiedade incluem a buspirona (um ansiolítico não
benzodiazepínico) e os bloqueadores ÿ-adrenérgicos. Buspirona é
um tratamento eficaz para transtorno de ansiedade generalizada,
mas nenhum dos outros transtornos de ansiedade162. Bloqueadores
ÿ-adrenérgicos (como pro pranolol ou atenolol) são eficazes para
alguns indivíduos com o tipo de desempenho de transtorno de
ansiedade social (isto é, ao falar ou se apresentar em público), mas
faltam evidências que comprovem sua eficácia para a ansiedade em
geral168.
Os transtornos de ansiedade em crianças e adolescentes podem
ser tratados com ISRSs ou SNRIs169,170, que geralmente são
administrados quando as abordagens psicológicas não estão
disponíveis ou não estão funcionando. Alguns cuidados são
necessários, uma vez que algumas evidências indicaram taxas
aumentadas de suicídio com ISRSs em crianças, adolescentes e
adultos jovens171 (embora os benefícios do tratamento com ISRSs
com monitoramento cuidadoso sejam considerados superiores a
esse risco).
Mulheres com transtornos de ansiedade durante o período
perinatal (incluindo durante a gravidez e amamentação) provavelmente a redução dos sintomas de ansiedade a longo prazo180 . A recaída
são melhor tratadas com TCC; alguns ISRS (como a sertralina)
podem ser considerados para uso nesses pacientes quando a TCC
não está disponível, mostrou falta de eficácia ou quando o paciente
prefere a farmacoterapia172.
Tratamentos combinados. Meta-análises comparando o uso de
farmacoterapia e psicoterapia para o tratamento de transtornos de
ansiedade sugerem que as diferenças na eficácia geral são
insignificantes173. Dados de meta-análises indicam um possível
benefício da combinação de psicoterapia (principalmente TCC) e
farmacoterapia em comparação com o uso de farmacoterapia isolada
em adultos174, embora pesquisas adicionais sejam necessárias.
Algumas evidências, embora limitadas, apóiam a superioridade do
tratamento combinado (por exemplo, o uso de TCC e ISRSs) para o
tratamento de transtornos de ansiedade em crianças e
adolescentes169,175, embora para a maioria dos pacientes uma
abordagem de cuidado escalonado (ou seja, implementação um
tratamento e, em seguida, adicionar outro, se necessário) é
geralmente recomendado. Poucas evidências estão disponíveis
para orientar a escolha entre tratamento combinado versus TCC ou
terapia farmacológica isoladamente.
Respostas à terapia
A resposta ao tratamento para transtornos de ansiedade geralmente
é medida pelo autorrelato do paciente e, de preferência, é avaliada
usando questionários específicos para transtornos validados que são
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completou cada sessão de tratamento. Em estudos de pesquisa, a
resposta ao tratamento também é medida por entrevistas clínicas
conduzidas por avaliadores independentes em momentos específicos
(por exemplo, 3 meses após o início do tratamento).
Dada a natureza da TCC baseada em habilidades e a melhora
decorrente da prática de habilidades entre as sessões, a resposta
ao tratamento é cumulativa e os pacientes são encorajados a
completar todo o protocolo de terapia (por exemplo, 10 a 20 sessões
semanais). Da mesma forma, os regimes de medicação geralmente
são continuados por 2 a 3 meses antes de sua eficácia ser julgada,
a menos que sejam observados sinais claros de piora dos sintomas
ou má tolerância.
Se as respostas ao tratamento forem subótimas (por exemplo, a
persistência dos sintomas apesar de um número adequado de
sessões, tempo ou dosagem da medicação), estratégias terapêuticas
adicionais ou farmacoterapias podem ser consideradas. Nenhum
biomarcador para resposta a drogas está disponível atualmente.
Resistência ao tratamento
Embora a TCC seja geralmente eficaz para o tratamento de
transtornos de ansiedade e os tamanhos dos efeitos não difiram
entre as avaliações pós-avaliação e de acompanhamento148, a
recaída pode ocorrer em até ~40% das crianças e adolescentes com
ansiedade176 e até 30% dos adultos com pânico transtorno, 1–2
anos após a descontinuação da TCC177,178. Dados de recaída não
estão disponíveis para outros transtornos de ansiedade em adultos.
Consequentemente, estratégias de manutenção são recomendadas
e as evidências sugerem sua eficácia. Por exemplo, a TCC de
manutenção (isto é, nove sessões mensais) foi associada a maiores
reduções nos sintomas de ansiedade a longo prazo do que sem
tratamento adicional179.
Além disso, quanto maior o número de sessões mensais de TCC por
telefone após uma breve TCC e tratamento medicamentoso, maior
dentro de 3 a 6 meses após a descontinuação da farmacoterapia foi
observada em um terço a metade dos indivíduos com
ansiedade social, ansiedade generalizada e transtorno do pânico181;
a recaída pode ser reduzida pela continuação da medicação182,183
ou pelo uso de CBT181, embora a duração ou as doses ideais para
a prevenção da recaída sejam desconhecidas.
Embora alguns estudos tenham como objetivo identificar os
preditores de não resposta ou recaída, a literatura é atormentada por
tamanhos de amostra relativamente pequenos, achados mistos,
falta de replicação e falta de meta-análises.
As tentativas de identificar tratamentos personalizados são, em sua
maioria, prematuras, pois a literatura é muito limitada e de qualidade
variável184. No entanto, um grande estudo descobriu que depressão
comórbida e transtorno de conduta previam resultados piores da
TCC em crianças com ansiedade185.
Qualidade de vida
Estudos longitudinais mostraram que os transtornos de ansiedade
estão entre os transtornos de saúde mental mais persistentes, com
remissão espontânea ocorrendo em ÿ23%34,186, embora em um
estudo de pequena escala, a remissão tenha sido observada em
~40% dos participantes6 . Modelos de progressão de sintomas (FIG.
4), semelhantes aos modelos usados na pesquisa de hipertensão e
diabetes, indicam vários caminhos e fatores que podem promover a
cronicidade e o aparecimento de complicações de
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PRIMEIRO

transtornos de ansiedade. Tais modelos de progressão de sintomas
com suas trajetórias (FIG. 4a) provaram ser úteis para examinar e
quantificar os benefícios de saúde pública resultantes da
implementação de intervenções preventivas direcionadas
precocemente, bem como intervenções terapêuticas em estágios
clínicos (FIG. 4b).
Os transtornos de ansiedade prejudicam significativamente várias
áreas do desenvolvimento cognitivo e papéis sociais 187–189 e estão
associados a consequências adversas, o que resulta em
uma qualidade de vida geral reduzida, particularmente em pacientes
com depressão comórbida189. Dos transtornos de ansiedade
específicos, o transtorno do pânico e o transtorno de ansiedade
generalizada são tipicamente mais graves em termos de incapacidade
e complicações comórbidas, enquanto as fobias específicas são
menos graves e a ansiedade social situa-se no meio37. Os transtornos
de ansiedade raramente ocorrem isoladamente, com transtornos
mentais comórbidos1, como depressão e transtornos por uso de
substâncias, encontrados em 60 a 90% dos pacientes. De fato, taxas
aumentadas de transtornos depressivos e, em menor grau, transtornos

a por uso de substâncias se desenvolvem nos anos após o início do

Vulnerabilidades pré-existentes (parental, ambiental, genética,
transtorno de ansiedade8,37 . O aumento das taxas de mortalidade
moleculares e comportamentais) e fatores ambientais
em pacientes com transtorno de ansiedade é amplamente explicado pela depressão c
Além das consequências pessoais dos transtornos de ansiedade,
Desenvolvimento infantil: formação do temperamento, cognitivo-afetivo
e padrões comportamentais, incluindo a regulação da ansiedade evidências contundentes apóiam um imenso fardo social. As
consequências dos transtornos de ansiedade, como fracasso escolar,
Ocorrência de disfunções transitórias e circunscritas
insucesso acadêmico, desemprego e subemprego, além de problemas
da regulação do medo e da ansiedade interacionais e conjugais, podem se combinar em escaladas
persistentes de complicações adicionais ao longo da vida. Os
Trajetória 1: ocorrência de transiente e sublimiar transtornos de ansiedade foram estimados como o segundo mais alto
síndromes de ansiedade (por exemplo, ansiedade fóbica)
em termos de carga com base nos anos de vida ajustados por
incapacidade. Embora a fração atribuível da carga para transtornos
Aumentar a sensibilização e prejuízo (por exemplo, através da evitação);
de ansiedade seja estimada em 4,2% (FIG. 5a), a carga total, incluindo
desenvolvimento
Caminhos
tempo
longo
do
ao
de

Disfunções neurobiológicas, cognitivo-afetivas e comportamentais duradouras

transtornos de ansiedade com depressão comórbida, é
consideravelmente maior1,191 (FIG. 5b).
Trajetória 2: início dos transtornos de ansiedade limiar (gravidade, persistência)

Progressão
trajetórias
sintomas
dos
e

Acima e além das estimativas monetárias extremamente altas, o

Aumento da sensibilização, generalização do medo, ansiedade e evitação;
aumento da disfunção dos circuitos de estresse-medo, desmoralização e incapacidade
Trajetória 3: desenvolvimento de complicações secundárias
(por exemplo, depressão comórbida, dependência e incapacidade)
custo dos transtornos de ansiedade se estende a amigos e familiares.
Além disso, essas cargas são passadas para a próxima geração por
meio de transmissão familiar, mediando um risco aumentado de
complicações de saúde mental192.

b Panorama

Intervenções precoces direcionadas Terapêutica direcionada

Fatores e mecanismos de risco
em estágios pré-clínicos reduzem intervenções reduzem a gravidade As questões de pesquisa pendentes para transtornos de ansiedade
transtornos de ansiedade clínica e escopo de complicações são muitas, começando com a definição dos fatores de risco precisos
Público
disfunção
Grau
de
saúde e seus mecanismos subjacentes que contribuem para o aparecimento
beneficiar e persistência desses transtornos. É necessária uma melhor
compreensão dos fatores biológicos e genéticos específicos que
fundamentam a vulnerabilidade de alguns indivíduos para desenvolver
transtornos de ansiedade em resposta ao estresse. Também
precisamos entender por que indivíduos propensos a transtornos de
ansiedade apresentam déficits na extinção do medo e maior
generalização do medo condicional, fatores que provavelmente

Aniversário Infância e adolescência Vida adulta e tardia

contribuem para a persistência e difusão dos medos. Avanços na
neurociência elucidaram circuitos neurais relacionados ao medo de
Desenvolvimento ao longo do tempo
aprender

Disfunções e desenvolvimento anormal

ing, extinção e generalização, mas entender como esses circuitos
neurais se relacionam com fatores de risco para ansiedade
Desenvolvimento disfuncional com intervenções precoces direcionadas
iedade ainda precisa ser compreendida. Relacionado a esse aspecto
Figura 4 | Modelo de progressão de sintomas de transtornos de ansiedade. um | Progressão dos sintomas Nature está o mecanismo subjacente à diferença de sexo na prevalência de
Reviews | Primers de doenças
os modelos descrevem as vias de desenvolvimento de vulnerabilidade e fatores de risco ao transtornos de ansiedade; embora importante, é improvável que a
longo do tempo que são típicos da expressão de sinais precoces subclínicos e transitórios, o influência dos hormônios gonadais na extinção explique completamente
início do distúrbio clínico e o início típico de complicações e comorbidades associadas a um as diferenças sexuais. Responder a essas perguntas exigirá uma
curso persistente do distúrbio, se não tratado . Para os transtornos de ansiedade, de
colaboração muito mais aprofundada entre a ciência básica (incluindo
modo geral, três principais inícios de sintomas podem ser identificados: sintomas de ansiedade
pesquisa com animais) e a ciência clínica193. Dado o início precoce
subliminares (trajetória 1), transtornos de ansiedade limiares (trajetória 2) e complicações
da maioria dos transtornos de ansiedade, são necessárias pesquisas
secundárias e comorbidades (trajetória 3). b | Terapias preventivas direcionadas nos
consideráveis sobre janelas de desenvolvimento cruciais para que
estágios pré-clínicos da ansiedade podem reduzir a prevalência de transtornos de ansiedade
clinicamente relevantes (setas pretas). Intervenções direcionadas após o início do possamos identificar processos que se tornam desregulados e
contribuem
transtorno, como terapia cognitivo-comportamental, podem reduzir a gravidade das complicações (setas azuis). para o início do transtorno de ansiedade194.
Adaptado com permissão de REF. 227, Elsevier.

REVISÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA VOLUME 3 | ARTIGO NÚMERO 17024 | 13

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a Transtornos mentais 20,1%
b 240
(transtornos de ansiedade pura 4,2%*)
Neurológico
transtornos
4,7%
indivíduos)
10.000
DALY
Taxa
(por
Outro
grupos de doenças
75,2%
Figura 5 | Anos de vida ajustados por incapacidade perdidos por transtornos mentais, distúrbios neurológicos e outros grupos de doenças.
um | A distribuição total (%) de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) que são atribuíveis a transtornos mentais e
neurológicos, além de outras doenças e condições somáticas. b | Os DALYs para diferentes distúrbios. TOC, obsessivo–
desordem compulsiva; TEPT, transtorno de estresse pós-traumático. *Esse valor é uma estimativa conservadora e não reflete a carga total, porque os casos de
comorbidade ansiedade-depressão são contabilizados inteiramente como depressão. Dados da REF. 1.
Prevenção
Melhorar a prevenção da ansiedade ainda é um tópico importante,
especialmente devido aos efeitos prejudiciais da ansiedade em
todos os aspectos da vida. Conforme discutido anteriormente,
alguns programas universais, indicados e seletivos preveniram a
ansiedade, embora seus efeitos tendam a ser pequenos a
moderados em tamanho. É concebível que as estratégias de
prevenção que visam mais diretamente os mecanismos responsáveis
pelo início dos transtornos de ansiedade, como a superativação da
amígdala à ameaça ou vieses cognitivos para interpretar
informações de maneira relacionada à ameaça, possam produzir
efeitos mais substanciais.
Gerenciamento
Eficácia do tratamento. Como afirmado anteriormente, tratamentos
psicológicos e farmacológicos, e às vezes sua combinação, são
eficazes para transtornos de ansiedade, talvez mais do que para
muitas outras condições psiquiátricas.
No entanto, ocorre um limite superior na eficácia e uma resposta
clinicamente significativa (ou seja, níveis de ansiedade dentro dos
limites normativos) em adultos é geralmente de aproximadamente
50%, e a recaída ocorre. Consequentemente, é necessário o
desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e duradouros, tanto
psicológicos quanto biológicos, para os transtornos de ansiedade.
Desenvolvimento de novas terapias. Uma maior compreensão
dos mecanismos subjacentes aos transtornos de ansiedade
facilitará o desenvolvimento de tratamentos específicos para cada
mecanismo. Esses tratamentos podem oferecer o potencial para
efeitos maiores do que as terapias atuais, especialmente se forem
combinados com processos neurais, hormonais, genéticos,
cognitivos ou comportamentais específicos que estão desregulados
nos transtornos de ansiedade.
A ciência básica e a pesquisa em neurociência podem ser
altamente informativas para o desenvolvimento de tratamentos
direcionados. Por exemplo, uma preocupação particular é o
ressurgimento do medo condicional após o tratamento
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220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
TEPT TOC AVC
Insônia Enxaqueca
Transtorno Bipolar Esquizofrenia Transtornos de ansiedade
depressão unipolar
Transtornos por uso de substâncias Demências
Outros distúrbios neurológicos
Comentários sobre a natureza | Primers de doenças
conclusão, o que é consistente com o retorno do medo condicional
quando um estímulo extinto é encontrado em um contexto diferente
do contexto de extinção, após um evento de reinstauração aversivo
ou com o tempo195 . Os métodos para reduzir esse ressurgimento
do medo podem melhorar os resultados a longo prazo e isso está
sendo examinado usando meios comportamentais e farmacológicos
para interromper a renovação e reintegração contextual196.
Além disso, é interessante aumentar a retenção do que é
aprendido durante a terapia de exposição. Até agora, o tratamento
mais bem estudado para esta condição é a dcicloserina, um
agonista parcial do receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). No
entanto, uma revisão Cochrane de 21 estudos não encontrou
nenhuma evidência de benefício clínico do aumento da dicicloserina
da TCC para o tratamento de transtornos de ansiedade197, embora
os benefícios possam ser mais fortes para aqueles que apresentam
maior redução do medo durante a exposição. Mais pesquisas são
necessárias sobre outras drogas que possam aumentar os efeitos
agudos e de longo prazo da TCC.
Outra área de interesse é a interrupção da reconsolidação das
memórias de medo, a fim de apagá-las. Embora os primeiros
trabalhos tenham mostrado alguma promessa com métodos
farmacológicos (por exemplo, propranolol, um ÿbloqueador) e
comportamentais (por exemplo, breve pré-exposição ao estímulo
temido) para interrupção da reconsolidação198, esses resultados
não foram amplamente replicados199 . A aplicação eventual dessas
estratégias para interromper a reconsolidação em crianças será
essencial, dados os efeitos prejudiciais da ansiedade nas relações
sociais e no desempenho acadêmico desde os estágios iniciais e o
impacto cicatrizante dos impedimentos precoces ao longo da vida.
O uso de tratamentos assistidos por computador, baseados na
Internet e por aplicativos (ou seja, intervenções eletrônicas) cresceu
rapidamente na última década, devido à prestação de cuidados
àqueles que de outra forma não têm acesso (por exemplo,
indivíduos em áreas rurais, limitações e/ou longas listas de espera)
ou em pacientes que preferem o anonimato200.
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PRIMEIRO

eIntervenções para transtornos de ansiedade, a maioria das quais são
TCC, tornaram-se alternativas validadas ao tratamento presencial
padrão, e metanálises confirmaram sua eficácia para adultos201,
crianças e adolescentes com ansiedade202,203 em comparação com
nenhum tratamento. No entanto, as taxas de atrito (ou seja, a
proporção de pacientes que abandonam o estudo) são substancialmente
maiores quando esses programas são totalmente automatizados e sua
eficácia para ansiedade severa permanece incerta.
Outros tratamentos atualmente em desenvolvimento incluem
programas de treinamento de modificação do viés cognitivo (por
exemplo, treinar o viés atencional longe de estímulos relevantes para
ameaças ou treinar interpretações neutras ou positivas de material
ambíguo). No entanto, o interesse nesses programas foi desafiado por
tamanhos de efeito pequenos nos sintomas de ansiedade em amostras
clínicas204,205.
Tratamento mundial. Como um grupo, os transtornos de ansiedade
são as condições de saúde mental mais prevalentes, e a necessidade
de tratamento supera em muito os recursos tradicionais de tratamento,
particularmente em países de baixa a média renda. Recentemente,
maior atenção tem sido dada a modelos de implementação de
tratamento para ansiedade (e depressão) em regiões de baixa renda,
como África, Paquistão, América do Sul, Iraque e Índia206. A rápida
explosão de tecnologias baseadas na Internet e outras semelhantes
para avaliar e tratar
os transtornos de ansiedade fornecem uma solução parcial para o
tratamento da ansiedade em países de baixa renda, mas com algumas
ressalvas. Primeiro, é necessária mais regulamentação de programas
de tratamento online ou de aplicativos por meio de ECRs cuidadosamente
conduzidos. Em segundo lugar, os programas existentes consistem
principalmente em TCC genérica; uma vez que os caminhos causais
complexos do transtorno de ansiedade tenham sido estabelecidos e os
tratamentos direcionados estejam disponíveis, outros tratamentos
comportamentais baseados em aplicativos ou online podem ser
desenvolvidos para atingir esses caminhos mais diretamente do que os programas atua
Em terceiro lugar, é necessária uma avaliação mais aprofundada da
população para quem os programas online ou baseados em aplicativos
são mais indicados ou, inversamente, para quem um clínico altamente
treinado é mais indicado. Além disso, a mudança de tarefas ou o
treinamento de não profissionais na prestação de tratamentos
psicológicos baseados em evidências, como a TCC, podem atender à
demanda global por tratamentos de ansiedade206. Esta abordagem
tem mostrado alguns efeitos clinicamente apreciáveis para o tratamento
de ansiedade e depressão, com efeitos mais fortes esperados com
maior garantia de fidelidade com que os tratamentos são
implementados194. A tecnologia também pode ser um recurso útil a
esse respeito, pois existem programas baseados em computador ou on-
line não apenas para treinamento de não profissionais207, mas também
para orientar a entrega de tratamentos comportamentais à medida que
interagem com pacientes com ansiedade208.

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Contribuições do autor
Introdução (MGC); Epidemiologia (H.-UW); Mecanismos/
fisiopatologia (TCE, HA, MRM e MBS); Diagnóstico, rastreio e prevenção
(MGC e RMR); Gestão (MGC, MBS e RMR); Qualidade de vida (H.-UW);
Perspectivas (MGC); Visão geral do Primer (MGC).
Interesses competitivos
A MBS recebeu honorários de consultoria nos últimos 3 anos da Actelion
Pharmaceuticals, Janssen, Neurocrine Biosciences e Pfizer, e opções de
ações da Oxeia Biopharmaceuticals e Resilience Therapeutics. MBS também
recebe honorários editoriais da revista Biological Psychiatry e em seu cargo
de co-editor-chefe da UpToDate in Psychiatry. Todos os outros autores
declaram não haver interesses conflitantes.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Como citar este artigo
Craske, MG et ai. Transtornos de ansiedade. Nat. Rev. Dis. Primers
3, 17024 (2017).
www.nature.com/nrdp
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CORREÇÃO

CORREÇÃO

Transtornos de ansiedade
Michelle G. Craske, Murray B. Stein, Thalia C. Eley, Mohammed R. Milad, Andrew Holmes, Ronald M. Rapee e Hans-
Ulrich Wittchen
Nature Reviews Disease Primers 3, 17024 (2017)

Na versão original deste artigo, foi afirmado incorretamente que o transtorno obsessivo-compulsivo e o transtorno de estresse pós-traumático são
transtornos de ansiedade no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição. Isso agora foi corrigido.

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