Imunidade humoral

-Subtipo da imunidade adquirida;

-Defesa contra patógenos intracelulares e extracelulares;
-Apresenta especificidade, diversidade, memória imunológica.

Linfócito B
- Não contracena com a célula dendrítica
- Possui receptor BCR ou imunoglobulina de superfície (Igs)
- Reconhece os antígenos na sua forma natural
- OBS: Necessita de ajuda dos linfócitos TCD4+ efetores para produzir anticorpos
IgG, IgE e IgA
Os linfócitos B não se diferenciam em subtipos, como os linfócitos TCD4+. Dessa forma,
ocorre a diferenciação em plasmócito.

Antígenos proteicos ou T-dependentes: TCD4+ influenciam na ativação e diferenciação

dos linfócitos B.
OBS: Linfócitos B podem responder a antígenos proteicos sem a ajuda dos linfócitos T.

Antígenos T-independentes: Polissacarídeos e lipídeos provenientes dos microrganismos

podem induzir a produção de anticorpos na ausência de linfócitos TCD4+.

Produção de anticorpos anti-A e anti-B (IgM ou anticorpos naturais): Ocorre nos

primeiros 6 meses de nascimento e os linfócitos B não necessitam da ajuda dos linfócitos
TCD4+. Pois os antígenos A e B do sistema ABO são carboidratos.

Sistema Rh: Indivíduos Rh positivos apresentam na membrana de suas hemácias o

antígeno D. Se um paciete Rh negativo receber a transfusão de um Rh+, vai iniciar a
produção de anticorpos anti-D.
- Os anticorpos anti-D são da classe IgG e foram gerados a partir de uma resposta
imune T-dependente, porque o antígeno D é uma proteína.

Subpopulações de linfocitos B

Linfócito B folicular (Subtipo B-2):

- É migratório: transita entre órgãos linfóides secundários (Baço e linfonodo).
- Expressam BCRs que reconhecem antígenos de natureza proteica
- Geram plasmócitos de vida longa
Necessitam de ajuda dos TCD4+ para gerar:
1. Anticorpos de alta afinidade com o antígeno;
2. Mudança de classe do anticorpo IgM para IgG, IgE ou IgA;
3. Memória imunológica. (Resposta mais lenta porém mais potente)
Linfócito B da zona marginal (subtipo B-2):
- É encontrado na zona marginal dos órgãos linfóides secundários
- No baço: Periferia da polpa branca (Resposta imune rápida contra microrganismos
que adentram a corrente sanguínea)
- Não são numerosos
- Baixa diversidade de anticorpos
- BCRs reconhecem antígenos proteicos e ricos em polissacarídeos ou lipídeos
- Plasmócitos de vida curta
Não necessitam de linfócitos TCD4+, logo:
- Geram anticorpos de baixa afinidade (Classe IgM)
- Não geram memória imunológica (Resposta mais rápida e mais simples)

Linfócito B-1
- Se desenvolve da célula-tronco derivada do fígado fetal
- É encontrado nas mucosas do TGI e nas cavidades peritoneal e pleural
- Não são numerosos
- Diversidade baixa de anticorpos
- BCRs reconhecem antígenos T-independentes
- Plasmócitos de vida curta
Não necessitam de linfócitos TCD4+, logo:
- Anticorpos da classe IgM (Anticorpos naturais)
- Não geram memória imunológica

Origem e etapas de amadurecimento dos linfócitos B

- Diferenciação da célula-tronco na medúla óssea (linhagem linfóide)
- Progenitores linfoides no fígado fetal: Linfócitos B1
- MO: Linfócitos B foliculares e linfócitos B da zona marginal.
- Completam seu amadurecimento no baço
- MO: BCRs com IgM+ de superfície
- Baço: BCRs completos IgM+IgD+
Eliminação de linfócitos B:
- Seleção positiva: Preserva BCRs funcionais
- Seleção negativa: BCRs que reconheçam autoantígenos

Etapa 1: PRÓ-B
- Célula pró-B
- Não expressa BCR completo
- Expressa dois marcadores de superfície (CD19 e CD10)
- Expressa proteínas RAG-1 e RAG-2:Atuam na recombinação VDJ

Etapa 2: PRÉ-B
- Expressam a cadeia pesada da imunoglobulina (cadeia µ) (Falta o rearranjo dos loci
da cadeia leve)
- Proteína µ se associa a outras proteínas na membrana do linfócito B
- Formação do receptor pré-BCR
Recombinação somática:
Mecanismo de recombinação genética do DNA que ocorre em linfócitos T e B
- Geração de um repertório diverso de receptores TCR e BCR

Rearranjo dos genes VDJ e formação do BCR:

- Genes V, D e J (Análise combinatória - Jogo de cartas)
- Composição da região variável das imunoglobulinas
- Gene D: Formação da região variável da cadeia pesada
- Genes V + J: Codificam cadeia leve.
- Genes que codificam a cadeia constante
- União de D + J
- V + DJ (Formação do DNA por recombinação somática)
- Formação do RNAm
- União entre regiões constante e variável
- Splicing do mRNA
- Polipeptídio

Mais perto ainda…

- Sequências RSS estão adjacentes aos segmentos que serão combinados
- São reconhecidas pelas proteínas recombinases RAG-1 RAG-2
- Ocorre um corte do DNA
- Sequências RSS são separadas em um círculo
- Formação de um grampo
- Dupla fita de DNA em que a fita de cima se fechou sobre a de baixo
- Complexo NHEJ vai fazer a emenda do DNA
- Abertura do grampo e nucleotídeos são inseridos (Palindrômicos)
- Enzima TdT insere nucleotídeos aleatórios (Nucleotídeos-N)

Etapa 3: B imaturo
- BCR incompleto: IgM monumérica de superfície
- Se dirigem ao Baço

Etapa 4: B maduro
- Linfócitos do subtipo B-2
- São altamente responsivos a antígenos
Ativação dos linfócitos B
- Depende da natureza do antígeno

Resposta de linfócito B T-dependente:

- A IgM é inicialmente secretada mas ocorre mudança de classe para outro tipo de
imunoglobulina;
- Gera linfócitos B de memória e plasmócitos de vida longa;
- Antígenos proteicos.

Etapa 1: Fase de reconhecimento do antígeno pelo linfócito B

1. Célula dendrítica e linfócito B (Via BCR) recebem antígenos

- As células dendríticas são as foliculares: Aprisionam o antígeno no seu receptor
DC-SIGN
- Folículos primários: Não está havendo resposta imune humoral.
- Folículos secundários: Linfócito B reconhece um antígeno, se diferencia e
prolifera, formando o centro germinativo.

Etapa 2: Fase de ativação do linfócito B

2. Linfócito B reconhece o antígeno (Primeiro sinal de ativação do linfócito B

virgem)
- BCR se liga ao antígeno: Endocitose mediada por receptor (Ligação do peptídeo
ao MHC de classe II)

3. Linfócito Th1 migra em direção a região de linfócitos B

4. Ganha receptor de quimiocinas

5. Sai do folículo linfóide

6. Vai em direção a área de linfócito Th1

7. Linfócito B apresenta antígenos via MHC de classe II

8. Interação com linfócito TCD4+ folicular

- Interação entre o complexo MHC II/peptídeo com o TCR do linócito Th1
- Interação entre a molécula CD40L do Th1 e a CD40 do linfócito B
- Induz a diferenciação em plasmócitos e a troca de classe do anticorpo de
IgM para IgG.

9. Reação de centro germinativo

- Diferenciação em plasmócitos de vida curta e secreção de IgM (Baixa afinidade)
- Linfócitos T helper foliculares (Tfh) e linfócitos B migram para o interior do folículo
para iniciar a formação do centro germinativo.
- Diferenciação em plasmócitos de vida longa e linfócitos B de memória.
Etapa 3: Fase efetora do linfócito B
10. Produção de anticorpos antígeno específico
- Tfhs estimulam os linfócitos B a trocar a classe dos seus anticorpos de IgM

Linfócito T helper folicular (Tfh)

- Após a interação com o linfócito B folicular passa a expressar novos receptores
- CXCR5 (Quimiocinas) e ICOS (coestimulador induzível)
- Molécula ICOS sai para se encontrar com o linfócito TCD4+ efetor entre a
zona de células T e o folículo.
- Interação entre as moléculas ICOS (TCD4+) com o ligante ICOS-L (linfócito
B) promove a diferenciação do TCD4+ em Tfh
- Interações mediadas pela proteína SAP
- Estabiliza expressão do BCL-6
- Secreta IL-21, IL-4, IL-13, IFN-y

Funções da IL-21
- Desenvolvimento do centro germinativo
- Diferenciação dos plasmócitos
- Seleção dos linfócitos B e sua diferenciação em plasmoblastos

Plasmócito de vida curta: Gerado por antígeno não proteico e resposta humoral
T-independente
- É gerado fora do folículo ou na zona marginal do baço
- Secreta IgM (5 dias de vida) e morre alguns dias depois de sua produção

Plasmócito de vida longa: É gerado por antígeno proteico e a resposta humoral é

T-depedente
- É gerado dentro do folículo
- Secreta inicialmente IgM mas acontece a troca de classe
- Após sua produção, migra para a MO e continua a secretar os anticorpos por longos
anos na corrente sanguínea
- Geração de linfócitos B de memória

Resposta humoral primária:

- Linfócito B virgem entra em contato pela primeira vez com o antígeno X
- Difrenciação em plasmócitos de vida longa e linfócitos B de memória
- Tempo longo para secretar IgM (5 dias-10 dias) IgM>IgG

Resposta humoral secundária:

- O linfócito B de memória reencontra o antígeno que gerou o primeiro encontro
- Produção rápida de IgG (5-10 dias)
- Novos plasmócitos de vida longa e linfócitos B de memória são gerados

Linfócitos B de memória
- Gerados no centro germinativo
- Apresentam altos níveis da proteína anti-apoptótica BCL-2
Resposta humoral T-independente
Antígenos T-independentes: Polissacarídeos, glicolipídios ou ácidos nucleicos
- Interação entre o antígeno e o BCR
- Proliferação e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos
- Secreção de anticorpos da classe IgM

Quais os linfócitos B que respondem a antígenos T-independentes?

- Linfócitos B da zona marginal do baço
- Linfócitos B-1 do TGI

Macrófagos especializados na região marginal do baço

- Aprisionam os antígenos de membrana em seus receptores chamados de SIGN-1]
- Facilita o reconhecimento pelos linfócitos B da zona marginal

- Linfócito entra em estado de ativação

- Plasmócitos de vida curta e secreção de IgM
- Não gera memória imunológica
- IgM: Pentâmeros com meia vida de 5 dias, baixa afinidade com o antígeno,
ativadores da via clássica do sistema complemento

Imunógeno e antígeno
Imunógeno: Estimula uma resposta imune (Produção de anticorpos)
Antígeno: Indíviduo já possui anticorpos para combater
Antígeno completo:
- Imunogenicidade: Induz resposta imune
- Antigenicidade: Interage com o produto da resposta imune

Imunoglobulinas (Ig)
- São proteínas circulantes bifuncionais produzidas e secretadas por plasmócitos de
vida curta ou longa em resposta a antígenos
- Protegem o meio extracelular

- Opsonização: Ligação entre a região Fc das IgGs e os receptores FcyR dos

fagócitos
- Ajuda na fagocitose realizada pelos neutrófilos e macrófagos

- Citotoxicidade celular dependente de anticorpo: Ligação entre região Fc da IgG

e receptores FCyRIII das células NK.
- Ativação da célula NK e liberação de perforinas e granzimas B

Estrutura das imunoglobulinas

- A cadeia leve está ligada às cadeias pesadas
- As duas cadeias pesadas estão ligadas entre si por pontes dissulfeto
- Cadeia leve: Região variável (V) + região constante (C)
- Cadeia pesada: Uma cadeia (V) + três cadeias (C)
- Duas regiões Fab e uma região Fc
Região Fab e região Fc
- Região Fab: Se liga ao epítopo do antígeno
- Região Fc: Ativação do complemento, ADCC e fagocitose
Tipos de cadeia pesada
IgM: µ
IgD: δ
IgG: y
IgE: ε
IgA: α
OBS: BCR é uma Ig de superfície de classe IgM e IgD que está ancorada na membrana
dos linfócitos B pela estremidade C terminal das suas cadeias pesadas.
- A IgM do BCR é um monômero

Mudança de classe da cadeia pesada do anticorpo

- Citocinas secretadas por linfócitos Tfh
- Interação forte entre molécula CD40 do linfócito B e CD40L do linfócito Tfh
- Natureza do antígeno que estimulou a ativação do linfócito B
- Local em que está ocorrendo a resposta imune humoral

Maturação da afinidade do anticorpo

- Ocorre no centro germinativo
- Exposição prolongada ou repetida ao antígeno
- Importante na resposta humoral T-dependente a proteínas
- Aumenta a capacidade do anticorpo de se ligar ao antígeno

Função das imunoglobulinas

1. Neutralização
- Impedir a ligação do patógeno com o hospedeiro
- Exemplo do IgG que bloqueia a proteína S do SARS-CoV-2 de se ligar com o
receptor ACE2
- IgG e IgA dimérica
- Soros antiofídicos: Anticorpos IgG neutralizam o veneno

2. Opsonização
- Produção de IgGs contra o antígeno
- Ligação da região Fc da IgG ao receptor FCyRI ativa os fagócitos (Neutrófilos e
macrófagos)

3. Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)

- Célula NK expressa receptor FcyRII para a região Fc das IgGs
- Um vírus envelopado induz a fusão de seu envelope com a membrana celular do
hospedeiro.
- Algumas proteínas virais do envelope ficam na superfície celular
- Reconhecimento e ligação pelos IgGs
- FcyRII se liga ao IgG
- Secreção de perforinas e granzimas B
- Fagócitos que possuem receptores FcyRI também podem desgranular suas enzimas
 4. Reações mediadas por IgE
- Mediada por eusinófilos e mastócitos
- IgE se liga aos helmintos
- Ligação dos eosinófilos a região Fc do IgE via receptor FcεRI
- Linfócitos Th2 secretam IL-5
- IL-5 ativa eosinófilos
- Eosinófilos desgranulam o conteúdo dos seus grânulos sobre o helminto

- Reações de hipersensibilidade do tipo 1 (Alergias)

- IgE produzida contra um alérgeno
- Liga-se a receptores de alta afinidade expresssos nos mastócitos e basófilos (FcεRI)
por meio da região Fc
- Mastócito sensibilizado (Revestido de IgEs alérgeno específico)

5. Ativação da via clássica do complemento

Função individual das imunoglobulinas IgG

- Neutralização de microrganismos e de suas toxinas;
- Opsonização para facilitação da fagocitose;
- ADCC;
- Ativação da via clássica do complemento;
- Imunidade neonatal, pois é a única imunoglobulina que atravessa a barreira
placentária.
- O trofoblasto expressa receptores para a região Fc das IgGs (FcRn)
- Passagem da IgG materna para o feto
- Imunidade passiva natural

Sorologia IgG e IgM

- IgM não reagente e IgG não reagente: O indivíduo nunca entrou em contato com o
microorganismo.
- IgM não reagente e IgG reagente: O indivíduo já teve contato com o organismo
numa infecção antiga ou já foi vacinado.
- IgM reagente e IgG não reagente: O indivíduo está ou esteve, há poucos dias, com
uma infecção aguda.
- IgM reagente e IgG reagente: O indivíduo teve uma infecção recente, há semanas
ou meses.
Eritroblastose fetal devido à incompatibilidade Rh
- Bebê Rh positivo de uma segunda gestação de uma mãe Rh negativo sem ter
realizado o tratamento coma vacina RhoGAM, um soro contendo imunoglobulina
anti-Rh ou anti D.
- Hemácias Rh+ (Expressam antígeno D) do bebê na corrente sanguínea da mãe
- Capturadas pela célula dendrítica na polpa do baço
- Ativação dos linfócitos TCD4+ que se diferenciam de TCD4+ efetores
- Linfócitos B virgens ativados
- Antígeno D é T-dependente
- Geração de linfocitos Tfh: estimulam a diferenciação em plasmócitos
- Secreção de IgG anti-D

Soro com anti-D: Evita a produção de IgG anti-D no baço

- IgG anti-D atravessa a barreira placentária

- Liga-se as hemácias do feto
- Ativação da via clássica do complemento

IgA
- Neutralização de microrganismos e suas toxinas nas mucosas respiratórias e do TGI
- Transferência de IgA dimérica pelo leite materno
- IgA monomérica: Microrganismos presentes no sangue
- IgA dimérica: Protege as mucosas e está presente nas secreções (Saliva,
suor, lágrimas, leite materno, suco gástrico..)
- Produzida por linfócitos B-1
- Via T-dependente: se diferenciam em plasmócitos de vida longa
secretores de IgA dimérica sobre a influência da citocina TGF-b,
secretada pelas células dendríticas e da interação CD40-CD40L com
linfócitos TCD4+.
- Via T-independente: Linfócitos B-1 se diferenciam em plasmócitos de
vida curta, sob a influência das citocinas BAFF, APRIL e TGF-B,
secretadas pelas células dendríticas.

IgE
- Defesa contra helmintos mediada por eosinófilo e mastócito
- Envolvimento nas alergias

IgD
- Receptor BCR

IgM
- Neutralização de microrganismos e suas toxinas
- Ativação da via clássica do complemento
- Receptor BCR como monomérica