Tratamento da cardiopatia

isquêmica:

primeiro, é importante relembrar alguns conceitos:

a cardiopatia isquêmica é gerada por uma isquemia no miocardio, que pode

ser secundária a um aumento da demanda ou diminuição da oferta de o2

essa isquemia, em geral, causa angina de peito

pré-carga = o grau de distensão da parede ventricular com o volume

diastólico final (trocando em miúdos: é o tanto que o ventrículo encheu
durante o relaxamento)

pós-carga: é a pressão/tensão necessária para abrir a valva aórtica e

possibilitar a ejeção de sangue na sístole

os principais fatores determinantes da demanda de O2 pelo miocárdio são:

tensão na parede ventricular (pré-carga e pós-carga)

contratilidade cardíaca

frequência cardíaca

Mecanismo de contração e relaxamento

do músculo liso vascular:
a contração muscular é dependente de cálcio

a concentração de cálcio no interior das células é regulada pelos seguintes

mecanismos:

a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem

a liberação de cálcio por cálcio pelo retículo sarcoplasmático

de forma resumida, o processo de contração é o seguinte:

1. a entrada de cálcio através dos canais de cálcio lentos

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 1

 2. a liberação de cálcio através de cálcio pelo retículo sarcoplasmático

3. a formação do complexo do cálcio com a calmodulina = Ca++ - CaM

4. esse complexo leva à ativação da MLCK, que é a quinase de cadeia

leve de miosina, que fosforila a cadeia leve de miosina, gerando
contração

de forma também resumida, o relaxamento acontece da seguinte forma:

1. óxido nítrico ou bradicinina ao se ligarem a um receptor de membrana

ativam uma guanilil ciclase

2. essa GC aumenta as concentrações citosólicas de GMPc

3. essa PKG vai ativar a fosfatase de cadeia leve de miosina - MLCF

4. a MLCF vai desfosforilar a cadeia leve de miosina, gerando relaxamento

Regulação do tônus vascular:

endotélio:

óxido nítrico

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 2

 acetilcolina, serotonina, bradicinina, atp e histamina podem
estimular a liberação de NO pelo endotélio

esse processo ocorre através da ativação da eNOS, que converte a

L-arginina em NO

o processo de relaxamento acontece como descrito anteriormente

endotelina

primeiro é preciso se atentar, pois essa substância tem ações

distintas nas células musculares lisas vasculares e nas células
endoteliais

existem 3 isoformas de endotelina, mas no momento, apenas a

endotelina-1 é importante

existe dois receptores para essa endotelina-1: ETa e ETb

na célula endotelial:

a endotelina se liga ao receptor ETb e promove a formação de

eNOS e COX

a eNOS vai produzir NO, que leva À vasodilatação por um

mecanismo já falado anteriormente

a cox participa da cascata do ácido araquidônico e gera

prostaciclinas, a partir desse. Essa prostaciclina gerada se liga a
um receptor de membrana e vai gerar também relaxamento

RESUMINDO: quando a endotelina se liga ao receptor na célula

endotelial, haverá relaxamento do músculo liso vascular

na célula muscular lisa vascular:

essa célula, ao contrário da endotelial, tem dois tipos de

receptores para endotelina, o ETa e ETb

ao se ligar a qualquer um deles vai gerar contração ou

vasoconstrição

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 3

 sistema nervoso autônomo:

através de noraepinefrina pelos receptores a1 pode gerar

vasoconstrição e pelo b2 o inverso

mecanismos neuro-hormonais

ADH, Ang 2, estimulação simpática podem gerar vaso constrição

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 4

 IMAGEM 3 - RESUMO DOS MECANISMOS DE CONTRAÇÃO E RELAXAMENTO DO
MÚSCULO LISO VASCULAR

Fármacos vasodilatadores:
Nitratos orgânicos:
são pró-fármacos que doam NO através de mecanismos enzimáticos

esses fármacos atuam aumentando a quantidade de GMPc e portanto,

realizando o mecanismo da descrito acima

esses fármacos tem uma venodilatação preferencial em doses baixas e

médias

essa venodilatação aumenta a capacitância venosa, diminuindo o

retorno sanguíneo ao coração = há uma diminuição do enchimento do
coração, então temos uma diminuição da pré-carga

essa redução da tensão da parede pelo mecanismo descrito logo

acima, ocasiona uma menor demanda de oxigênio pelo coração,
ajudando a aliviar a isquemia cardíaca

esse sim é o principal mecanismo antianginoso dos nitratos orgânico e

não a dilatação das coronárias

em doses mais altas pode ocorrer dilatação arterial

como os nitratos atuam aumentando a concentração de GMPc, há dois

efeitos que são importantes:

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 5

 a inibição da agregação plaquetária, por um mecanismo bem parecido
com o dipiridamol

interação medicamentosa com os inibidores da PDE5, como sildenafila

e tadalafila, pois esses fármacos atuam inibindo a PDe, enzima que
degrada o GMPc. Dessse modo, haverá muito GMPc e portanto uma
grande vasodilatação que gerará hipotensão grave!

é importante também lembrar que em regiões de isquemia a vasodilatação

tende a aumentar, numa tentativa de manter a perfusão adequada.
Entretanto, nem sempre é possível aumentar esse fluxo ou até mesmo essa
dilatação, seja por tolerância farmacológica ou por rigidez arterial.

Alguns fármacos podem dilatar as artérias que estão irrigando áreas

normais do coração e desviar o sangue que estava sendo levado à área de
isquemia, gerando o chamado roubo coronário. No caso do uso dos
nitratos, esse fenômeno não acontece, pois a sua dilatação é
preferencialmente venosa

a exposição aos nitratos gera tolerância, pois os efeitos benéficos e

colaterais tendem a diminuir com o passar do tempo quando uso é crônico

reações adversas:

cefaleias são comuns por dilatação dos vasos meníngeos

rubor em região facial

todos os nitratos podem produzir exantema

hipotensão

Nitroglicerina:

tem início de ação rápido, cerca de 4 minutos após a administração SL

tem t1/2 de cerca de 1 a 3 min

dinitrato de isossorbida - ISDN

a administração SL produz um efeito em aproximadamente 6 minutos

e um tempo de meia vida de ~45 minutos

produz dois metabólitos ativos

2-mononitrato de isossorbida

5-mononitrato de isossorbida

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 6

 5-mononitrato de isossorbida

não sofre metabolismo de primeira passagem extenso pelo fígado,

tem biodisponibilidade de quase 100% pela VO

tem um tempo de meia vida de cerca de 4h

Nitroprussiato de sódio:
é um doador de NO, mas diferentemente dos nitratos orgânicos, a liberação
é por um mecanismo não enzimático

a decomposição espontânea desse fármaco, além de liberar NO, libera

também cianeto, que é convertido a tiocianato pelo fígado e excretado
pelos rins na urina

pacientes com problemas renais podem apresentar intox por cianeto

é um vasodilatador tanto arterial como venoso

tem rápida ação, duração curta e alta eficácia = necessita de monitorização

durante o uso

Inibidores da PDEV
esses fármacos atuam inibindo a enzima fosfodiesterase 5

essa enzima converteria GMPc em GMP, que não tem ação de ativar a
fosfatase de cadeia leve de miosina

dessa forma, esse fármaco impede a desforsforilação da cadeia leve de

miosina, resultando em relaxamento muscular e portanto vasodilatação

para entender o mecanismo, ver IMAGEM 3

a PDE5 é expressa no músculo liso do corpo cavernoso, musculo liso

vascular e na retina

esses fármacos são muito utilizados como tratamento da disfunção erétil

também podem ser utilizados no tratamento da hipertensão pulmonar

são exemplos dessa classe o sildenafila, que é o protótipo, o tadalafila e o

vardenafila

a tadalafila tem um tempo de ação mais longa que os demais

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 7

 cefaleia, rubor facia sao reações adversas comuns

morte súbita foi relacionada com o uso de sildenafila, embora raro

NÃO UTILIZAR JUNTAMENTE COM NITRATOS

Bloqueadores dos canais de cálcio - BCC

são fármacos que inibem a entrada de cálcio na célula, levando ao
relaxamento vascular

a dilatação desses fármacos é preferencialmente arterial

pelo menos três mecanismos estão relacionados com a contração do

músculo liso vascular:

a despolarização da MP abre os canais de cálcio tipo L dependentes de

voltagem

agonistas levam a liberação de ca++ pelo retículo sarcoplasmático

canais de cálcio operados por receptores abrem em resposta a ligação

de receptores

todos os BCC levam ao relaxamento do músculo liso arterial e portanto

diminuem a pós-carga, resistência vascular periférica e portanto a pressão
arterial

como a sua dilatação é preferencialmente arterial, o fármaco NÃO afeta

significativamente a pré-carga

como os BCC inibem a entrada de cálcio também nas células nodais há um

efeito inotrópico negativo, bem como cronotrópico negativo também

entretranto, como as di-hidropiridinas causam um efeito de

vasodilatação maior, essas geram um aumento do tônus adrenérgico de
forma reflexa, aumentando a FC e a força cardíaca

o verapamil e o diltiazem além de inibirem os canais de cálcio tipo L,

diminuem a taxa de recuperação desse canal. Ainda, esses fármacos
tem um aumento da inibição dependente do estímulo simpático, então
conseguem inibir o aumento adrenérgico reflexo.

como descrito nos nitratos, o principal efeito antianginoso dessa classe

vem da redução da demanda de O2 pelo miocárdio e não pela
vasodilatação

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 8

 o verapamil e o diltiazem podem ser utilizados nos quadros de arritmia,
pois diminuem a automaticidade do coração

Nifedipino

rapidamente absorvido pela via oral

tem início de ação rapido e tempo de meia vida cerca de 1,8h

está associado a uma redução abrupta da PA e um reflexo de aumento

da estimulação SNAsimp e taquicardia

anlodipino

apresenta absorção lenta e tempo de ação prolongado, pois meia vida é

de 30-50h

esse perfil do fármaco pode diminuir a ocorrência de taquicardia e de

estimualção simpática

a biodisponibilidade dessa classe é afetada por fatores que alterem a

metabolização pela CYP3A4, pois eles tem metabolismo de 1ª passagem
nela

inibidores da CYP3A4: macrolídeos, imidazois = aumentam os feitos

indutores dessa cyp: rifampicina e carbamazepina = diminuem os

efeitos

os efeitos adversos mais comuns são edema periférico e rubor facial

cefaleia também é ocmum por dilatação dos vasos meníngeos

são considerados o tratamento de primeira linha para angina variante ou

de Prinzmetal

Ativadores dos canais de K+

são vasodilatadores arteriais

ele ativa canais de potássio dependentes de ATP

a abertura de canais de potássio vai fazer com que o K+ saia da célula,

deixando o potencial mais negativo, ou seja, hiperpolariza a célula

a hiperpolarização vai fazer com que um estímulo normal não consiga

despolarizar essa membrana, então não haverá a abertura de canais de

Tratamento da cardiopatia isquêmica: 9

 cálcio regulados por voltagem, consequentemente não há contração do
músculo liso vascular

exemplo dessa classe é o minoxidil

Hidralazina:
vasodilatador arteriolar

pode ser utilizado na gestação

não é farmaco de primeira escolha para tratamento de HAS

o mecanismo de ação é bem parecido com a classe anterior, tem relação

com a hiperpolarização da membrana plasmática]

produz estimulação reflexa do coração, portanto deve ser utilizado com bb

Antagonistas alfa 1
epinefrina e noraepinefrina ao se ligarem ao receptor alfa-1 causam
vasoconstrição

dilatação de arteríolas > vênulas

prazosina, doxazosina e terazosina

beta bloqueadores

outros:
IECA e BRA têm efeitos vasodilatadores também

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