AULA IV

QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO NA
INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS

Prof. Newton Andréo Filho

newton.andreo@unifesp.br
Qualificação e Validação na Indústria de Medicamentos

Introdução

No âmbito do setor industrial, o que seria QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO?

Qualificação e Validação em essência são a mesma coisa, sendo que o primeiro se

refere a um item específico do processo, enquanto o segundo se refere ao conjunto
de itens do processo.

Qualificar ou validar, é o ato de estabelecer evidência documentada de que um

dado objeto de avaliação no processo de fabricação cumpre, de forma consistente,
com o estabelecido previamente como especificação.

Na indústria de medicamentos essa ação de avaliar o dado objeto, vai desde a

concepção de projeto do objeto, até ele entrar em desuso e ser considerado
obsoleto.
Qualificação e Validação na Indústria de Medicamentos
Introdução
INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 138, DE 30 DE MARÇO DE 2022

Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares às atividades de

qualificação e validação.

• Capítulo I – Disposições Iniciais

• Capítulo II – Disposições Gerais
• Capítulo III – Disposições Específicas
• Organização e planejamento para qualificação e validação
• Documentação e plano mestre de validação
• Fases de qualificação para equipamentos, instalações, utilidades e sistemas
• Requalificação
• Validação de processos
• Verificação do transporte
• Validação da embalagem
• Qualificação de utilidades
• Validação de métodos analíticos
• Validação da limpeza
• Controle de Mudanças
• Capítulo IV – Disposições Finais
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• Capítulo I – Disposições Iniciais

Objetivos: Adotar as diretrizes de BPF relacionadas às atividades de

qualificação e validação do Esquema de Cooperação em Inspeção
Farmacêutica, PIC/S, como requisitos complementares a serem seguidos na
fabricação de medicamentos.

Abrangência: Se aplica às empresas que realizam as operações envolvidas na

fabricação de medicamentos, incluindo os medicamentos experimentais.

Definições: Glossário
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• Capítulo II – Disposições Gerais

• Uma abordagem de gerenciamento de riscos à qualidade deve ser

aplicada ao longo de todo o ciclo de vida útil de um medicamento.

• Como parte de um sistema de gerenciamento de risco à qualidade, as

decisões sobre o escopo e a extensão da qualificação e validação devem
se basear em uma avaliação de risco justificada e documentada das
instalações, equipamentos, utilidades e processos.

• A validação retrospectiva não é mais considerada uma abordagem

aceitável.

• Dados de apoio à qualificação e/ou estudos de validação obtidos de fontes

fora dos próprios programas do fabricante podem ser utilizados desde que
esta abordagem seja justificada e que haja garantia adequada de que os
controles devidos estavam em vigor durante a aquisição desses dados.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Organização e planejamento para qualificação e validação

• Devem ser planejadas e levar em conta o ciclo de vida útil dos itens em
avaliação
• Atividade realizada apenas por pessoal treinado (com função
específica) utilizando procedimentos aprovados
• Os principais elementos do programa de Q/V devem ser claramente
definidos e documentados em um Plano Mestre de Validação (PMV) ou
equivalente
• O PMV deve definir o sistema de Q/V e incluir informações sobre:
I. Política de qualificação e validação;
II. Estrutura organizacional, incluindo funções e responsabilidades para
atividades de qualificação e validação;
III. Resumo das instalações, equipamentos, sistemas e processos da
planta e o status de qualificação e validação dos mesmos;
IV. Controle de alterações e gestão de desvios para qualificação e
validação;
V. Orientação sobre o desenvolvimento de critérios de aceitação;
VI. Referências a documentos existentes;
VII. Estratégia de qualificação e validação, incluindo a requalificação,
quando aplicável.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Organização e planejamento para qualificação e validação

• Projetos grandes e complexos podem requerer planos de validação

separados
• Gerenciamento de riscos à qualidade deve ser usado para atividades
de Q/V
• As avaliações de risco devem ser repetidas conforme ganho de
conhecimentos sobre o item a avaliar e a forma com que se relacionam
com Q/V devem ser documentadas
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Documentação e plano mestre de validação

• Deve ser aplicado as Boas práticas de Documentação
• Todos os documentos gerados devem ser aprovados e autorizados
• A interrelação entre documentos em projetos complexos deve ser
claramente definida
• Protocolos de validação devem definir os sistemas, atributos e parâmetros
críticos e os critérios de aceitação associados
• Os documentos de qualificação podem ser agrupados quando
apropriado: Ex. Qualificação de Instalação + Qualificação de Operação
• Quando protocolos de validação forem fornecidos por terceiros, o
pessoal apropriado local deve confirmar a adequação e conformidade
• Protocolos preparados por fornecedores podem ter que ser
complementados por outros documentos
• Quaisquer alterações significativas (devem ser justificadas) aos
protocolos aprovados de Q/V e devem ser documentados como desvio
• Os resultados que não atenderem aos critérios de aceitação devem ser
registrados como um desvio e serem totalmente investigados
• Revisões e as conclusões devem ser relatadas
• A liberação formal para a próxima etapa do processo de Q/V deve ser
autorizada
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Fases de qualificação para equipamentos, instalações, utilidades e sistemas

As atividades de qualificação devem considerar todos os estágios, desde o

desenvolvimento inicial das especificações de requisitos do usuário, até o fim do
uso do equipamento, instalação, utilidade ou sistema.

 Especificação de requisitos do usuário (ERU): Referente às demandas do

usuário; os elementos essenciais da qualidade precisam ser incorporados e
riscos a BPF devem ser mitigados a um nível aceitável.

 Qualificação de Projeto (QP): A conformidade do projeto com as BPF deve

ser demonstrada e documentada; as ERU devem ser verificadas durante a
QP

 Teste de Aceitação na Fábrica (TAF/FAT)/ Teste de Aceitação na Planta

(TAP/SAT): Avaliação de itens ainda no fornecedor/fabricante; deve atender
às especificações funcionais/ERU; O TAF pode ser complementado com um
TAP após recebimento; Quando apropriado e justificado a revisão da
documentação e alguns testes podem ser realizados no TAP.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Fases de qualificação para equipamentos, instalações, utilidades e sistemas

 Qualificação de instalação (QI):

I. Verificação da correta instalação de componentes, instrumentação,

equipamentos, tubulações e serviços em relação aos desenhos técnicos e
especificações de engenharia;
II. Verificação da instalação correta em relação a critérios pré-definidos;
III. Coleta e compilação de instruções de funcionamento e de trabalho do
fornecedor e requisitos de manutenção;
IV. Calibração de instrumentação;
V. Verificação dos materiais de construção.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Fases de qualificação para equipamentos, instalações, utilidades e sistemas

 Qualificação de Operação (QO):

I. QO normalmente segue a QI, mas pode ser realizada de forma combinada

II. Devem incluir testes desenvolvidos a partir do conhecimento do item
instalado para garantir que o sistema esteja operando conforme projetado
III. Devem confirmar limites operacionais superiores e inferiores e ou condições
de pior caso
IV. A conclusão de uma QO bem-sucedida deve permitir a finalização dos
procedimentos padrão de operação e limpeza, treinamento dos
operadores e requisitos de manutenção preventiva.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Fases de qualificação para equipamentos, instalações, utilidades e sistemas

 Qualificação de desempenho (QD):

I. QD normalmente deve seguir a conclusão bem sucedida da QI e QO; pode

ser apropriado realizá-la em conjunto com a QO ou a Validação de
Processo
II. Deve incluir testes, utilizando materiais de produção, substitutos qualificados
ou produtos simulados, sob condições normais de operação e com
tamanhos de lotes de pior caso. A frequência de amostragem deve ser
justificada.
III. Os testes devem cobrir a faixa operacional pretendida para o processo a
menos que estabelecido o contrário em documentos da fase de
desenvolvimento
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Requalificação: Os itens avaliados devem ser RE-avaliados em uma

frequência apropriada para confirmar que permanecem em um estado de
controle; Havendo requalificações, deve ser justificado o intervalo de tempo
e os critérios de avaliação

• Validação de Processos: São abordados os requisitos e princípios para a

validação inicial de novos processos, validação decorrente de mudanças,
alterações de planta/local de fabricação e verificação continuada de
processos

• Para que haja uma validação bem sucedida, faz-se necessário um

desenvolvimento de produto robusto. A validação de processo deve:
I. Interligar o desenvolvimento de produtos e de processos
II. Garantir a validação de processo de fabricação comercial
III. Manter o processo em um estado de controle durante a produção
comercial de rotina
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos:

• Processos de manufatura podem ser desenvolvidos usando duas

abordagens distintas:
• Tradicional: uma abordagem de desenvolvimento de
medicamentos onde os valores – alvos (set points) e intervalos de
operação para os parâmetros de processo são definidos para
assegurar reprodutibilidade

• Verificação contínua: abordagem alternativa para a validação de

processos, na qual o desempenho do processo de fabricação é
continuamente monitorado e avaliado por meio de tecnologias
analíticas de processo
• Independente da abordagem adotada os processos devem ser
robustos, gerando produtos com qualidade consistente
• Os processos de fabricação que utilizam abordagem tradicional
devem passar por programa de validação prospectiva como regra
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos:

• Para novos produtos devem cobrir todas as dosagens comercializadas e

todos os locais de fabricação pretendidos; Uma abordagem por
agrupamento pode ser justificada
• Para produtos transferidos de planta/local pode envolver um número de
lotes reduzido pela abordagem por agrupamento; transferência de
produtos legados requer que processo e controles associados estejam
em conformidade com o registro
• Deve estabelecer se todos os atributos de qualidade e parâmetros de
processo, que são considerados importantes para garantir o estado
validado e a qualidade aceitável do produto, são consistentemente
atendidos pelo processo; a criticidade de cada parâmetro deve ser
documentada
• Tamanhos dos lotes de validação e comercial devem ser os mesmos, a
menos que justificado
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos:

• Equipamentos, instalações, utilidades e sistemas usados para validação

de processos devem estar qualificados e os métodos analíticos
validados
• O pessoal de execução dos processos a serem validados devem estar
treinados no uso da documentação de validação; é desejável o
envolvimento do pessoal de produção
• Fornecedores de insumos críticos devem ser qualificados antes da
fabricação dos lotes de validação
• A liberação de lotes de validação para o mercado deve ser uma
possibilidade pré-estabelecida
• Validação de fabricação de medicamentos experimentais segue
legislação específica.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos

 Validação de processo tradicional:

 Conforme necessidade de dados suplementares, outros dados podem ser
coletados com lotes posteriores, como parte da verificação continuada
 Um protocolo de validação de processo deve definir os Parâmetros Críticos
do Processo (PCP), Atributos Críticos de Qualidade (ACQ) e os critérios de
aceitação associados. Devem incluir:
I. Descrição do processo e referência a fórmula padrão
II. Funções e responsabilidades
III. Resumo dos ACQs a serem investigados
IV. Resumo dos PCPs e seus limites associados
V. Resumo de outros atributos e parâmetros (não críticos)
VI. Lista dos itens a serem utilizados e o status de calibração
VII. Lista de metodologias analíticas e sua validação
VIII. Proposição de controles de processo, com critérios de aceitação e os motivos pelos
quais cada controle de processo foi selecionado;
IX. Testes adicionais a serem realizados, com critérios de aceitação;
X. Plano de amostragem e o seu racional;
XI. Métodos para registro e avaliação de resultados;
XII. Procedimento para liberação e certificação de lotes (se aplicável).
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos

 Verificação contínua do processo

• Aplicação da abordagem Quality by Design (QbD)  estratégia de

controle estabelecida fornece alto grau de garantia do produto; pode ser
usada verificação contínua do processo como alternativa de controle
• O método de verificação do processo deve estar definido
• Deve haver estratégia de controle acerca dos atributos necessários para
materiais, ACQ e PCP para confirmação da realização do produto
• Tecnologia Analítica de Processos (TAP) e o Controle Estatístico
Multivariado de processo poderão ser usados como ferramentas
• Cada fabricante deve determinar e justificar o número de lotes necessários
para demonstrar que o processo e capaz de gerar produtos de qualidade
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos

 Abordagem Híbrida

 Uma abordagem híbrida entre a tradicional e a verificação contínua do

processo pode ser utilizada, quando houver uma quantidade substancial
de conhecimento e compreensão do produto e processo obtidos com a
experiência de fabricação e com os dados históricos do lote

 Essa abordagem também pode ser usada para quaisquer atividades de

validação, após alterações ou durante a verificação continuada do
processo, mesmo que o produto tenha sido inicialmente validado por meio
de uma abordagem tradicional.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Processos

 Verificação continuada do processo durante o ciclo de vida

 Aplicável às 03 abordagens apresentadas, tradicional, contínua e híbrida

 A qualidade dos produtos devem ser monitoradas para assegurar que o
estado de controle é mantido durante todo o ciclo de vida
 A extensão e a frequência da verificação continuada do processo devem
ser revisadas periodicamente
 Pode ser apropriado modificar os requisitos, levando em consideração o
nível atual de conhecimento e desempenho do processo
 Conduzida por protocolos aprovados e relatórios devem ser preparados
 Ferramentas estatísticas devem ser usadas
 Deve ser utilizada durante todo o ciclo de vida do produto para suportar o
estado validado do produto
 Mudanças incrementais devem ser consideradas e ações adicionais
avaliadas
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Verificação do transporte

 Os produtos acabados, os medicamentos destinados a ensaios clínicos, o

produto a granel e as amostras devem ser transportados a partir dos locais
de fabricação em conformidade com as condições definidas no registro,
na embalagem aprovada, no arquivo de especificações do produto ou
conforme justificado pelo fabricante
 As rotas de transporte devem ser claramente definidas
 As variações sazonais e outras variações devem ser consideradas durante a
verificação do transporte
 Uma avaliação de risco deve ser realizada para se considerar o impacto
das variáveis do processo de transporte que não sejam continuamente
controladas ou monitoradas (Ex. atrasos durante o transporte, falhas nos
dispositivos de monitoramento, recarga de nitrogênio líquido,
suscetibilidade do produto ou quaisquer outros fatores relevantes)
 Monitoramento contínuo e o registro de quaisquer condições ambientais
críticas às quais o produto possa ser submetido devem ser realizados
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de embalagem

 Os equipamentos de embalagem primária e secundária para

produtos acabados e a granel devem ser qualificados
considerando que a variação nos parâmetros de processo do
equipamento, especialmente durante a embalagem primária,
pode ter um impacto significativo na integridade e no
funcionamento correto da embalagem.

 A qualificação do equipamento utilizado para a embalagem

primária deve ser realizada nas faixas de operação mínima e
máxima definidas para os parâmetros críticos do processo, tais
como a temperatura, velocidade da máquina, pressão de
vedação e quaisquer outros fatores.
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Qualificação de utilidades

 A qualidade das utilidades necessárias ao processo devem ser

confirmadas após a instalação, usando as etapas de qualificação
descritas (QP, QI, QO, QD)

 O período e a extensão da qualificação devem refletir quaisquer

variações sazonais, se aplicável, e o uso pretendido da utilidade

 Uma avaliação de risco deve ser realizada onde possa haver

contato direto com o produto como, por exemplo, sistemas de
aquecimento, ventilação e ar condicionado, ou contato indireto,
como por meio de trocadores de calor, para mitigar quaisquer
riscos de falhas
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Limpeza

 A validação de limpeza deve ser realizada para confirmar a

eficácia de qualquer procedimento de limpeza
 Agentes de simulação podem ser usados, desde que justificados
 Quando equipamentos similares forem agrupados, deve ser
justificado o escolhido para a validação da limpeza
 Verificação visual da limpeza é parte importante, mas não
aceitável como critério isolado
 A repetição de processo de limpeza até se atingir resultado
satisfatório não é uma abordagem aceitável
 A validação deve considerar o nível de automação do processo
de limpeza. Caso fatores variáveis sejam identificados, as situações
de pior caso devem ser usadas como base para os estudos de
validação da limpeza
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• Capítulo III – Disposições Específicas

• Validação de Limpeza

 Os limites para resíduos de produtos carreados devem ser baseados em uma

avaliação toxicológica
 Devem ser estabelecidos limites para a remoção de quaisquer agentes de
limpeza utilizados; Os critérios de aceitação estabelecidos devem considerar o
potencial efeito cumulativo dos vários equipamentos presentes na rota de
fabricação
 O risco representado por contaminação microbiana e endotoxina deve ser
considerado durante a elaboração dos protocolos de validação de limpeza
 Quando uma abordagem de pior caso for utilizada como modelo para a
validação de limpeza, é necessário que se disponibilize uma justificativa técnica
para a seleção do produto de maior criticidade e o impacto de novos produtos
na linha avaliada. Os critérios podem ser: solubilidade, facilidade de limpeza,
toxicidade e concentração
 Quando um processo de limpeza é ineficaz ou não é apropriado para alguns
equipamentos, um equipamento dedicado ou outras medidas apropriadas
devem ser usadas para cada produto
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INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 138, DE 30 DE MARÇO DE 2022

• Capítulo III – Disposições Específicas

• Controle de Mudanças

 O controle de mudanças é uma parte importante da gestão do conhecimento e

deve ser tratado dentro do sistema de qualidade
 Devem existir procedimentos escritos para descrever as ações a serem tomadas
se uma mudança planejada for proposta ou quaisquer outras alterações durante
o ciclo de vida que podem afetar a qualidade ou a reprodutibilidade do
produto.
 Quando for utilizado o espaço de desenho (design space), o impacto das
mudanças no espaço de desenho (design space) deve ser considerado contra o
espaço de desenho (design space) registrado e avaliada a necessidade de
ações regulatórias
 O gerenciamento de riscos à qualidade deve ser usado para avaliar mudanças
planejadas para determinação do impacto potencial na qualidade para evitar
consequências não intencionais e planejar todos os esforços de validação,
verificação ou requalificação de processos necessários
 Após a implementação, e quando apropriado, uma avaliação da eficácia da
mudança deve ser realizada para confirmar que a mudança foi bem-sucedida
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INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 47, DE 21 DE AGOSTO DE 2019

• Capítulo IV – Disposições finais

 Aplicação de casos de exceção

 Extensão da ação da norma
 Caracterização do descumprimento da norma como infração sanitária
 Início da vigência
 Bibliografia

BRASIL, AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Resolução - RDC nº 658, de

30 de março de 2022. Imprensa Nacional, Diário Oficial da União (D.O.U) de
31/03/2022, ed. 62, seção 1, pg. 320. Disponível em https://www.in.gov.br/web/dou/-
/resolucao-rdc-n-658-de-30-de-marco-de-2022-389846242

BRASIL, AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN

Nº 138, DE 30 DE MARÇO DE 2022 . Imprensa Nacional, Diário Oficial da União
(D.O.U) de 31/03/2022, ed. 62, seção 1, pg. 367. Disponível em
https://sindusfarma.org.br/uploads/files/8e1f-diego-
silva/2022/Anvisa/RDC%20BPF%20-%20Anvisa/file%20-%20Copy%2012.pdf

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