Resumo

Farmacocinética –
Concentração Plasmática

Isis Souza Ferreira

Universidade Federal da Bahia
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1. Introdução
A interpretação formal dos dados farmacocinéticos consiste em colocar em gráfico
os dados de concentração versus tempo em um modelo e determinar os parâmetros
que descrevem o comportamento observado. Esses parâmetros podem, então, ser
usados para ajustar o esquema posológico para alcançar uma concentração plasmática-
alvo.

Algumas características farmacocinéticas descritivas podem ser observadas

diretamente ao se inspecionar a evolução temporal da concentração do fármaco no
plasma após a sua administração – compreendem a concentração plasmática máxima
após a administração de uma determinada dose de um fármaco de uma maneira
definida (Cmáx) e o tempo (Tmáx) decorrido entre a administração do fármaco e a
obtenção de Cmáx.

Figura 1: Cinética de Michaelis-Menten. Em geral, a eliminação de um fármaco obedece à cinética de

Michaelis-Menten (de primeira ordem). A taxa de eliminação aumenta à medida que a concentração
plasmática aumenta, até que os mecanismos de eliminação fiquem saturados e alcancem uma taxa de
eliminação máxima (Vmáx) em concentrações plasmáticas altas. Km (constante de Michaelis-Menten) é
a concentração do fármaco em que sua taxa de eliminação é 1/2 Vmáx. Fonte: GOLAN, Princípios de
farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia, 2014.

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2. Usos Clínicos
Dosagens Terapêuticas, Subterapêuticas e Tóxicas de um Fármaco

Os gráficos abaixo demonstram, de modo ilustrativo, perfis de dosagem

terapêutica, terapêutica com dose de ataque, tóxica e subterapêutica. A mensuração
das doses de ataque e manutenção serão abordadas logo adiante.

Figura 2 - Dosagens terapêuticas, subterapêuticas e tóxicas de um fármaco. Do ponto de vista clínico,

as concentrações de um fármaco no plasma podem ser divididas em faixas subterapêuticas,
terapêuticas e tóxicas. A maioria dos esquemas de dosagem tem por objetivo manter o fármaco em
concentrações dentro da faixa terapêutica (descrita como janela terapêutica). A. Em geral, as primeiras
doses são subterapêuticas até haver equilíbrio do fármaco em sua concentração de estado de equilíbrio
dinâmico (são necessárias aproximadamente quatro a seis meias-vidas de eliminação para atingir esse
estado de equilíbrio). A dosagem apropriada e o intervalo entre doses resultam em níveis terapêuticos
do fármaco em estado de equilíbrio dinâmico, e as concentrações máxima e mínima permanecem
dentro da janela terapêutica. B. Se a dose inicial (de ataque) for maior do que a dose de manutenção, o
fármaco atingirá concentrações terapêuticas mais rapidamente. A magnitude da dose de ataque é
determinada pelo volume de distribuição do fármaco. C. Doses de manutenção excessivas ou maior
frequência de doses acarretam acúmulo e toxicidade do fármaco. D. Doses de manutenção ou

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frequência de doses insuficientes ocasionam concentrações subterapêuticas do fármaco no estado de

equilíbrio dinâmico. Nos quatro painéis, o fármaco é administrado 1 vez/dia, distribui-se de modo muito
rápido pelos vários compartimentos corporais e é eliminado de acordo com a cinética de primeira
ordem. Fonte: GOLAN, Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia, 2014.

Dose de Ataque

Após a administração de um fármaco por qualquer via, sua concentração

plasmática inicialmente, cresce. A seguir, sua distribuição do compartimento vascular
para os tecidos corporais resulta em diminuição de sua concentração sérica. A taxa e a
extensão dessa redução são significativas para fármacos com altos volumes de
distribuição. Se a dose administrada não levar em conta o volume de distribuição,
considerando apenas o volume sanguíneo, os níveis terapêuticos do fármaco não serão
alcançados com rapidez.

Assim, são administradas, com frequência, doses iniciais (de ataque) de um

fármaco para compensar sua distribuição nos tecidos. Essas doses podem ser muito mais
altas do que as necessárias se o medicamento fosse retido no compartimento
intravascular.

Na ausência de uma dose de ataque, são necessárias quatro a seis meias-vidas

de eliminação para que um fármaco alcance o equilíbrio entre sua distribuição tecidual
e a concentração plasmática. O uso de uma dose de ataque contorna esse processo, já
que proporciona quantidade suficiente do medicamento para atingir concentrações
apropriadas (terapêuticas) no sangue e nos tecidos depois da administração de apenas
uma ou duas doses.

Desse modo, quando o tempo para se alcançar um estado de equilíbrio é

apreciável, como no caso de fármacos com meias-vidas longas, talvez seja desejável
administrar uma dose de ataque que eleve de imediato a concentração do fármaco no
plasma para a concentração-alvo. Teoricamente, apenas a quantidade da dose de
ataque precisa ser calculada – não a velocidade de sua administração. Podemos calcular
a dose aproximada por meio do volume de distribuição (V) – fator de proporcionalidade
que correlaciona a quantidade total de fármaco no corpo à concentração e da
concentração-alvo (CA), a partir da equação:

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Dose de ataque = Quantidade no corpo imediatamente seguida à dose de ataque = V × CA

Até aqui, desconsiderou-se o fato de que alguns fármacos seguem uma

farmacocinética mais complexa, de compartimentos múltiplos. Isso se justifica na
maioria dos casos, entretanto, em alguns, a fase de distribuição não pode ser ignorada,
particularmente em conexão com o cálculo de doses de ataque. Se a velocidade de
absorção é rápida em relação à distribuição, a concentração do fármaco no plasma que
resulta de uma dose de ataque apropriada – calculada a partir do volume de distribuição
aparente – pode, no início, ser mais alta do que o desejado. É possível que ocorra
toxicidade grave, ainda que de forma transitória. Assim, embora a estimativa da
quantidade de uma dose de ataque esteja bastante correta, a velocidade de
administração às vezes é decisiva na prevenção de concentrações excessivas do
fármaco.

Dose de Manutenção

Na maioria das situações clínicas, os fármacos são administrados de maneira a

manter um estado de equilíbrio do fármaco no corpo, ou seja, em cada dose, só se dá
fármaco suficiente para repor o eliminado desde a dose precedente.

A depuração é o termo farmacocinético mais importante a ser considerado na

definição de um esquema de dosagem racional para o estado de equilíbrio. No estado
de equilíbrio (ee), a velocidade de administração (velocidade in) deve ser igual à
velocidade de eliminação (velocidade out). Assim, se a concentração-alvo desejada é
conhecida, a depuração (CL) naquele paciente determina a velocidade de
administração.

Velocidade de administração ee = Velocidade de eliminação ee = CL × CA

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Se o fármaco é administrado por uma via que tem uma biodisponibilidade menor
do que 100%, então a velocidade de administração predita pela equação deve ser
modificada. Para administração oral:

Velocidade de administração oral = Velocidade de dosagem

Foral

Se forem administradas doses intermitentes, a dose de manutenção é calculada

a partir de:

Dose de manutenção = Velocidade de administração X Intervalo da administração

O volume de distribuição e a meia-vida não precisam ser conhecidos para se

determinar a concentração plasmática média esperada a partir de uma velocidade de
administração, ou para predizer a velocidade de administração para uma concentração-
alvo desejada.

Estimativas de velocidade de administração e concentrações médias em estado

de equilíbrio, que podem ser calculadas usando a depuração, não dependem de
qualquer modelo farmacocinético específico.

3. Abordagem de Concentração-Alvo
Um esquema racional de dosagem baseia-se no pressuposto de que há uma
concentração-alvo, que produzirá o efeito terapêutico desejado.

Pela consideração dos fatores farmacocinéticos que determinam a relação dose-

concentração, é possível individualizar o esquema de doses para obtenção da
concentração-alvo. As faixas de concentração constituem um guia das
concentrações mensuradas quando pacientes estão sendo efetivamente tratados. A
concentração- alvo inicial em geral é escolhida a partir da extremidade mais baixa
dessa faixa. Em alguns casos, a concentração-alvo também depende do objetivo
terapêutico específico.

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Referências Bibliográficas

1- RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
2- KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2017.
3- GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da
farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.

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