Ministério da Saúde

Instituto Nacional de Câncer

Coordenação de Prevenção e Vigilância
Un. Téc. De Exposição Ocupacional, Ambiental e Câncer

MUTAGÊNESE, CARCINOGÊNESE E
AGROTÓXICOS
Marcia Sarpa de Campos Mello

Seminário: Agrotóxicos, Saúde e Ambiente (UNIOESTE /

Cascavel)
25 de junho de 2014
 AGROTÓXICOS

Produtos químicos ou quaisquer substâncias ou

misturas de substâncias, usadas para prevenir, destruir ou
controlar qualquer praga, incluindo vetores de doenças
humanas ou de animais, que causam prejuízo ou interferem
com a produção, transporte ou distribuição de alimentos
agrícolas, madeiras e produtos de madeiras. (OMS)
 CLASSIFICAÇÃO
De acordo com:

Grupo químico dos ingredientes ativos:

organofosforados, organoclorados, carbamatos, piretroides,
avermectinas, compostos clorofenóxicos, bipiridilos,
organoestanhosos e etc;

Tipo de praga que controlam: inseticidas, fungicidas,

herbicidas, acaricidas, rodenticidas, moluscicidas;

Efeitos sobre à saúde humana: extremamente tóxicos,

altamente tóxicos, medianamente tóxicos e pouco tóxicos.
 TOXICIDADE AGUDA

CLASSE I Extremamente tóxica DL50 < ou = 1

mg/kg
CLASSE Altamente tóxica DL50 > 1 a 50
II mg/kg

CLASSE Moderadamente tóxico DL50 > 50 a

III 500 mg/kg

CLASSE Pouco tóxico DL50 > 0,5 a 5

IV g/kg
Toxicidade Aguda
Toxicidade Aguda

Neurotoxicidade Toxicidade
Imunotoxicidade crônica
Teratogenicidade
Efeitos sobre a fertilidade
Efeitos sobre o desenvolvimento
Desregulação endócrina
Dano ao meio ambiente
Mutação
Câncer
 CLASSIFICAÇÃO DE EFEITOS TÓXICOS

Efeitos agudos
- após exposição única a uma substância química;
- geralmente em doses elevadas;
- ocorre após exposição ocupacional ou
envenenamento

Irritação pele e olhos, coceira,

cólicas, vômitos, diarréias,
espasmos, dificuldades
respiratórias, convulsões,
morte etc.
 CLASSIFICAÇÃO DE EFEITOS TÓXICOS

Efeitos crônicos
- após exposição múltipla a uma substância;
- geralmente em doses baixas
- exposição através da alimentação e ambiental
- em geral os efeitos aparecem muito tempo após a
exposição dificultando a correlação com o agente

Infertilidade, impotência,abortos,
malformações,
desregulação hormonal,
efeitos sobre sistema
imunológico, câncer etc.
 Câncer

www.alternative-cancer.net

Problema de Saúde Pública

Epidemiologia - O Brasil no Cenário do Câncer no
Mundo
 Estimativa do número de casos novos de câncer (exceto pele
não melanoma) para o ano de 2014, homens e mulheres, Brasil.

Casos Novos
394.450

48 % 52%

190.520 203.930

Casos novos com pele não melanoma: 576.580

Fonte: MS/INCA/ Estimativa de Câncer no Brasil, 2013
MS/INCA/CGPV/Divisão de Vigilância e Análise de Situação
 Situação do Câncer no Brasil

Fatores determinantes: Urbanização (maior exposição a fatores ambientais) e

Envelhecimento da população
 Taxas brutas de incidência das localizações primárias*
estimadas para 2014, em homens, Brasil.

80,00 60,00 40,00 20,00 0,00

* Exceto pele não melanoma

Valores por 100 mil
Fonte: MS/INCA/ Estimativa de Câncer no Brasil, 2013
MS/INCA/CGPV/Divisão de Vigilância e Análise de Situação
 Taxas brutas de incidência das localizações primárias*
estimadas para 2014, em mulheres, Brasil.

* Exceto pele não melanoma

Valores por 100 mil
Fonte: MS/INCA/ Estimativa de Câncer no Brasil, 2013
MS/INCA/CGPV/Divisão de Vigilância e Análise de Situação
 O que é o Câncer?

Conjunto de manifestações patológicas que

caracterizam-se pela perda de controle da
proliferação celular.
Quais são as razões que levam os genes que
regulam o ciclo celular a perderem as funções
de regulação?

Predisposições genéticas hereditárias;

Fatores ambientais - agentes biológicos,
físicos, químicos (ex: agrotóxicos).
 ETAPAS DA CARCINOGÊNESE

Agente químico

Inativação Excreção
Expansão Heterogeneidade
Ativação Alterações Clonal Alterações celular
Genéticas Seletiva Genéticas

Vírus Nucleo

Inibição Iniciação Promoção Progressão

Exposição
Radiação
CÉLULA LESÃO TUMOR
CÉLULA INICIADA PRÉ-NEOPLÁSICA MALIGNO
NORMAL

• Ativação de proto-oncogenes
• Inativação de genes supressores

CÂNCER
CLÍNICO
 Os Agrotóxicos podem exercer DE seus
OS
efeitos carcinogênicos através
UR de uma
E G
variedade de mecanismos,
S
S incluindo:
I TE ÃO
LIM SIÇ
M PO
-genotoxicidadeTE(mutagenicidade),
I S EX
-promoçãoEde
X tumor,
ÃO
-ação hormonal
N e
-imunotoxicidade
(Chiu and Blair, 2009)
 Classificação de agentes quanto ao potencial carcinogênico - IARC
Grupo Definição/Descrição Exemplos
(nº de agentes)

Carcinogênico para humanos Arsênio, cádmio, níquel,

1 (105) (suficiente em humanos ou suficiente em animais e cromo, aminas aromáticas,
forte evidência em humanos) asbestos, benzeno
Provável carcinógeno para humanos Ftalimida (fungicida - câncer
2A (66) (limitada em humanos e/ou suficiente em animais, de fígado); Inseticidas não
porém o mecanismo é relevante para humanos) arsenicais (ca cérebro,
pulmão, figado); dibrometo
etileno (inseticida – ca
pulmão, esofago e fígado)

Possível carcinógeno para humanos Lindano (leucemia, ca

2B (248) (limitada em humanos e pouco suficiente em figado),DDT (ca pulmão, LNH,
animais, com mecanismo e outras evidências leucemia), Heptaclor (ca
relevantes) pulmão, LNH, leucemia),
Pentaclorofenol (LNH,
mielomas, ca lábio).

Não classificável como carcinógeno para Tiram, Triclorfon, Parationa

3 (515) humanos Metílica, Aldrin
(inadequado em humanos e inadequado ou limitado em animais, sem relevância
mecanística)
 Estudos Epidemiológicos:
Aumento do risco de Câncer e exposição
ocupacional a Agrotóxicos
 Estudos Epidemiológicos indicando aumento do risco de
Câncer e EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL a Agrotóxicos (IAs)

INGREDIENTE Referências
EFEITOS TÓXICOS bibliográficas
ATIVO/CLASSE

Maior risco de Linfoma não- Solonescki

Herbicida 2,4-D et al, 2007;
Hodgkin em trabalhadores
Cantor et al,
(grupo 1992;
Miligi et al,
clorofenoxi)
2006.

Aumento do risco de leucemia, Bonner et

Terbufós al, 2010
Linfoma não-hodgkin, câncer de
(organofosforado) próstata e pulmão.
 Estudos Epidemiológicos indicando aumento do risco de
Câncer e EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL a Agrotóxicos (IAs)

INGREDIENTE Referências
EFEITOS TÓXICOS bibliográficas
ATIVO/CLASSE

Associação significativa com Dennis et

Mancozebe, al, 2010
melanoma cutâneo nos EUA
carbaril
(ditiocarbamato,
metilcarbamato -
A) e parationa
(OP,NA)
 Estudos Epidemiológicos indicando aumento do risco de
Câncer e EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL a Agrotóxicos (IAs)

INGREDIENTE Referências
EFEITOS TÓXICOS bibliográficas
ATIVO/CLASSE

Associação potencial com cânceres Oliver et al,

Metribuzin 2009
linfohematopoiético em homens nos
(herbicida EUA
triazinona - A)

Risco significativamente elevado Park et al,

Paraquat
de linfoma não-hodgkin em 2009
(bipiridilo – A) agricultores nos EUA
Estudo Epidemiológico indicando aumento do risco de
Câncer e EXPOSIÇÃO AMBIENTAL a Agrotóxicos (IAs)
 Cunha, MLON. Mortalidade por câncer e a utilização de
pesticidas no Mato Grosso. (Dissertação de Mestrado), São
Paulo: Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo,
2010.

-Neoplasias malignas - terceira causa de morte por causas definidas

no estado do MT no período de 2004 a 2006, com maior número de óbitos entre
pessoas de sexo masculino, com idade superior a 60 anos e com até três de
escolaridade.

- Associação entre níveis altos/médios de uso de pesticidas em

1998 e mortalidade por neoplasias malignas de esôfago, estômago, pâncreas,
encéfalo, próstata e leucemias e linfomas (faixas etárias: 60/70 anos).

-Câncer de Mama – associação com o uso de agrotóxicos nas faixas etárias entre 40 e 59 anos.
Unidade Técnica de Exposição
Ocupacional, Ambiental e
Câncer / CONPREV / INCA
Equipe:
Ubirani Otero, Marcia Sarpa, Sheila Castro,
Mariane Tabalipa, Vanessa Índio.
 Saúde e desenvolvimento sustentável na
agricultura familiar em regiões produtoras de fumo

Inquérito populacional no município de Dom Feliciano – RS

O objetivo geral foi estimar a freqüência de fatores

de risco selecionados para câncer na população-alvo, dentre eles:
agrotóxicos, tabaco, álcool e exposição solar.

Resultados:
Saúde e desenvolvimento sustentável na agricultura familiar em regiões
produtoras de fumo

Resultados: Lista de Agrotóxicos usados em Dom Feliciano

Grup o Quím ic o
Ác id o a rilo xia lc a nó ic o
Ác id o a rilo xife no xip ro p iô nic o
Alifá tic o a lo g e na d o
Bip irid ílio
Ca rb a m a to
Pro d uto s/ Ing re d ie nte a tivo
Am in o l, To rd o n , 2,4D, DMA 806, He rb i, U 46 D-flu id
Fu sila d e
Bro m e to d e m e tila , Bro m o Fe rso l, Bro m o flo ra
G ra m o xo n e
Dith a n e , An tra c o l, Ma n za te , Rid o m il, Fu ra d a m , C a rvin , Po sitro m

Co m p o sto ino rg â nic o C o n fid o r, G a u c h o , Pro va d o

Dic a rb o xim id a Ro vra l
Dinitro a nilina He rb a d o x, Prim e p lu s, Am e x
Fluo ra lifá tic o Fo rm ic id a G ra n u la d o , Mire x
Glic ina Sub stituíd a Ro u n d Up , G lifo sa to
Hid ro c a rb o ne to s a lifá tic o s Assist
Iso xa zo lid ino na s G a m it
Ne o nio c o tinó id e Ac ta ra , Evid e n c e , C o n fin d o r, C ru ise r, C u p ro ze b , C u ra th a n e ,
C ru za te , Dith a n e , Dith io b in , G a lb e n , Ma n c o ze b e , Ma n za te ,
Pe rsist, Rid o m il G o ld
Org a no fo sfo ra do Ac e fa to Fe rso l, C e fa n o l, Le b a yc id , Lo rsb a n , O rth e n e , Ne g u vo n ,
In finito , Astro , C lo rp irifó s, C u rin g a , Do se r, Isc a Fo rm ic id a , Sa b re ,
Ve rte x
Oxim a Clic lo he xa no d io m a Po d iu m , Po a st
Pira zo l Kla p , Fip ro n il, Blitz, Re g e n t, Sta n d a k, G rã o Ve rd e
Pire tró id e De c is, Ka ra te , C yp e rm il, C ip e rm e trin a , C o lo sso , Ta lsta r, C o b re
Sa nd o z
Tria zina Bo ra l 500
Saúde e desenvolvimento sustentável na agricultura familiar em regiões
produtoras de fumo

Resultados: Sintomas relatados pelos agricultores.

 Estudo da prevalência de câncer de pele e lesões
precursoras em residentes de municípios
agricultores
Objetivo geral: Estimar a prevalência de câncer de pele e suas lesões
precursoras no município definido

Objetivos Específicos

· Caracterizar a população de estudo segundo variáveis sócio-demográficas,

comportamentais e ocupacionais;

· Avaliar a exposição a fatores de risco para o câncer de pele e suas lesões

precursoras.

RESULTADOS

- FOI ENCONTRADA ASSOCIAÇÃO ENTRE A EXPOSIÇÃO A

AGROTÓXICOS ARSENICAIS E AO PARAQUAT E
APARECIMENTO DE LESÕES PRECURSORAS PARA O CÂNCER
DE PELE.
Projeto: Riscos ocupacionais e linfomas não
Hodgkin em adultos

Objetivo
Avaliar a associação entre riscos ocupacionais (ex:
exposição a agrotóxicos) e o desenvolvimento de linfomas não-
Hodgkin em adultos
 Resultados Parciais
Tabela 1: Análise da odds ratio entre exposição a fatores de risco químicos ocupacionais e LNH
Controle Caso Total
Exposições OR IC (95%)
Ocupacionais n % n % n %

Fatores Químicos

Solventes
Exposto >= 10 anos 6 13,04 8 25,00 14 17,95 1,76 0,53 5,80
Exposto <10 anos 11 23,91 2 6,25 13 16,67 0,24 0,05 1,19
Não Exposto 29 63,04 22 68,75 51 65,38 1,00
Total 46 32 78

Domisanitários
Exposto >= 10 anos 5 10,87 6 18,75 11 14,10 1,98 0,53 7,34
Exposto <10 anos 8 17,39 6 18,75 14 17,95 1,24 0,37 4,09
Não Exposto 33 71,74 20 62,50 53 67,95 1,00
Total 46 32 78

Agrotóxicos
Exposto >= 10 anos 2 4,35 4 12,50 6 7,69 3,08 0,53 18,02
Exposto <10 anos 4 8,70 2 6,25 6 7,69 0,77 0,13 4,51
Não Exposto 40 86,96 26 81,25 66 84,62 1,00
Total 46 32 78

OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança

 ALGUNS EFEITOS TÓXICOS DE
AGROTÓXICOS ENCONTRADOS
IRREGULARMENTE EM ALIMENTOS
ANALISADOS PELO PARA/ANVISA.
 MORANGO
PROCLORAZ
Imidazolilcarboxamida (Classe I
– Extremamente tóxico - NA)
• Alteração hormônios
CLOROTANOLIL corticosteróides e sexuais
Isoftalonitrila (Classe III
Medianamente tóxico - NA) (diminuição fertilidade
masculina)
• Carcinogênico não-
(Kjaerstad et al, 2010; Ohlsson et al,
genotóxico
2010; Higley et al, 2010; Ohlsson et al,
(Rakitsky et al, 2000; Wilkinson; Killeen,
1996) 2009; Muller et al, 2009; (Laier et al.,
• Toxicidade fetal, 2006; Noriega et al., 2005; Vinggaard et
desenvolvimento pós-natal al., 2002)
(Farag et al, 2006; Greenlee et al, 2004)
(de Castro et al, 2000) • Malformações fetais (ratos)
(Noriega et al, 2005)

Fonte: PARA/ANVISA, 2013.

CARBENDAZIM PERMETRINA
Benzimidazol (Classe III - medianamente
tóxico) - LMR Piretróide (Classe III -
• Alterações cromossômicas (Kirsch- medianamente tóxico) - NA

Volders et al, 2003; McCarroll et al, 2002) Associação com mieloma

• Alterações do sistema reprodutivo múltiplo em seres humanos
masculino (Hess; Nakai, 2000; Gray et al,
(Rusiecki et al, 2009) e
1989; Gray et al, 1988)
possível carcinógeno (US
EPA)
CLORFENAPIR
Análogo de pirazol (Classe II - Altamente  Déficits
tóxico) - NA neurocomportamentais
• Diminuição função reprodutiva (ratos) (Abdel-Rahman et al,
feminina (Kojima et al, 2005)
2004)

PEPINO Fonte: PARA/ANVISA, 2013.

CIPERMETRINA
Piretróide (Classe II - altamente tóxico) - NA
• Mutação e dano genético em camundongos e ratos (Bhunya; Pati, 1988; Shukla et al,
2002; Assayed et al, 2010; Chauhan et al,1997; Kocaman; Topaktas 2009)
• Alterações sistema reprodutivo masculino de ratos (Mani et al, 2002; Elbetieha et al,
2001; Wang et Al, 2010; Ahmad et al, 2009)
• Distúrbios neurocomportamentais em ratos (McDaniel; Moser, 1993; Soderlund et al,
2002; Wolansky; Harrill, 2008)
• Malformações fetais (ratos, coelhos) (OMS, 1989; US EPA, 2002; Abdel-khalik et al, 1993;
Elbetieha et al, 2001; Assayed et al, 2010)

PIMENTÃO
5 amostras insatisfatórias
PERMETRINA
Piretróide (Classe III - medianamente tóxico) - NA
Associação com mieloma múltiplo em seres humanos (Rusiecki et al, 2009) e possível
carcinógeno (US EPA)
 Déficits neurocomportamentais (ratos) (Abdel-Rahman et al, 2004)
FEMPROPATRINA
Piretróide (Classe II - altamente tóxico) - NA
 Alterações neuromotoras (Wolansky et al, 2006; Weiner et al, 2009)
Fonte: PARA/ANVISA, 2013.
 x
http://www.dicas10.com/o-que-e-uma-tabela-nutricional-dos-alimentos/

http://www.cutmg.org.br/noticias/9668/3-de-
dezembro-dia-mundial-de-luta-contra-o-
agrotoxico
CONSUMO ACUMULADO
Mesmos ativos ... e atividades
IMPACTOS NO MEIO AMBIENTE
Efeitos dos agrotóxicos sobre espécies
animais
• DESREGULAÇÃO ENDÓCRINA
• TOXICIDADE REPRODUTIVA

Diminuição da fertilidade, desregulação da

produção de hormônios sexuais masculinos, femininos,
tireóide, abortos, alterações dos órgãos sexuais

Minhocas, sapos, Leões marinhos, focas, pássaros,

crocodilos, tartarugas, gastrópodes e abelhas
Mortandande de peixes
por vazamento de
endossulfam no Rio
Paraíba do Sul Radiografias e aspectos morfológicos de
anfíbios com malformações coletados em
lagoas e córregos em Lucas do Rio Verde MT,
em 2009.
Fontes: Moreira JC et al (2010); Rodrigues et al
(2009).
 Risco ao ecossistema

Normal OTC
Imposex
Fêmea da Hydrobia ulvae: PP – pênis anormal; Vd – canal espermático; OvL - oviduto
 Imidacloprido diminui o crescimento das colônias de abelhas e
a produção de abelhas rainha !!!!!

45
O QUE PODEMOS FAZER PARA PROTEGER OS
SERES VIVOS DESSES EFEITOS?

LEIS?

SEGURANÇA?

COMO OCORRE ESSE PROCESSO?

?
 LEI Nº 7.802, DE 11 DE JULHO DE 1989
Agrotóxicos (Art. 3º)
       § 6º Fica proibido o registro de agrotóxicos, seus componentes e afins:
a) para os quais o Brasil não disponha de métodos para desativação de seus
componentes, de modo a impedir que os seus resíduos remanescentes provoquem
riscos ao meio ambiente e à saúde pública;
b) para os quais não haja antídoto ou tratamento eficaz no Brasil;
c) que revelem características teratogênicas, carcinogênicas ou mutagênicas, de acordo
com os resultados atualizados de experiências da comunidade científica;
d) que provoquem distúrbios hormonais, danos ao aparelho reprodutor, de acordo com
procedimentos e experiências atualizadas na comunidade científica;
e) que se revelem mais perigosos para o homem do que os testes de laboratório, com
animais, tenham podido demonstrar, segundo critérios técnicos e científicos
atualizados;
f) cujas características causem danos ao meio ambiente.
 AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA

Testes toxicológicos (BPL) diretrizes internacionais

ex: OECD 471, OECD 473, OECD 474, OECD 475
Adequabilidade, diversidade de efeitos e moléculas-alvo

Estudos agudos, crônicos, in vivo, in vitro

Estudos publicados em revistas científicas sem conflitos de interesse
•Relevância dos achados
-estudos in vitro (células, tecidos)
-estudos in vivo (animais de laboratório)
-estudos epidemiológicos
-estudos animais silvestres
Registro de agrotóxicos

Ministério da Agricultura Ministério da Saúde Ministério do Meio

Ambiente (MMA)
Pecuária e Abastecimento
(MAPA) ANVISA

Relevância Saúde humana Impacto

agronômica ambiental

REGISTRO
PERMANENTE !!
 Pontos críticos sobre registro de
agrotóxicos

• Registro ad eternum
• Limitação metodologias
• Judicialização
• Isenção tributária
• Outros interesses sobrepostos aos da saúde e
do ambiente
• Avaliação dos efeitos com uma única
substância
http://redemoinho.coop.br/blog/o-perigo-dos-agrotoxicos
Cenário do Câncer
no Mundo:
perspectiva de
crescimento
significativo da
mortalidade porém
com alto
potencial de
prevenção
OBRIGADA!