ANESTSICOS LOCAIS

Lyvia Gomes

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Definio
Anestsicos locais so substncias que bloqueiam a conduo de impulsos quando em contato com o tecido nervoso Dependendo da concentrao so capazes de produzir bloqueio sensitivo e motor O efeito temporrio e completamente reversvel

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Histrico
500 Folhas de coca usadas pelos peruanos por suas propriedades psicotrpicas ( Erythoxylon coca) 1850 Cocana isolada 1884 Sigmund Freud estuda os efeitos da cocana

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Histrico
1884 primeira utilizao clnica: anestesia tpica de crnea, por Kller 1885 reconhecida propriedade da droga em interromper a conduo nervosa bloqueio de nervos perifricos, por Halsted 1898 realizada raquianestesia, por Bier

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Histrico
1905 primeiro anestsico sinttico do grupo ster, Procana, por Einhrn 1943 primeiro anestsico, amino amida, Lidocana, por Lfgren

1957 Bupivacana, por Ekstam

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Histrico 1970 iniciaram-se os estudos sobre utilizao de opiides, com Wang
1980 estudos buscavam droga menos cardiotxica

1990 enantimeros levgiros dos AL amdicos : Ropivacana e Levobupivacana

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Aplicao Clnica
Uso mais comum: anestesia e analgesia regional Anestesias: subaracnidea, peridural, bloqueios perifricos de plexos ou troncos nervosos, infiltrao local, tpica Aplicao contnua ou intermitente Via venosa: como antiarrtimico, reverso de taquicardias ventriculares; diminuio de sensibilidade de vias ereas

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Aspectos Qumicos
So bases fracas com pka acima de 7,4, que geralmente carregam uma carga positiva no grupamento amina So parcialmente ionizveis em PH fisiolgico So pouco hidrossolveis e instveis em soluo aquosa Usualmente preparados comercialmente como um sal para aumentar a estabilidade e hidrossolubilidade

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Eletrofisiologia da Conduo Neural
Potencial de repouso da membrana neuronal: -60 a -70mV Sendo o interior negativo em relao ao exterior

Em repouso, a membrana totalmente permevel ao potssio e praticamente impermevel ao sdio

Excitabilidade do tecido nervoso, depende da instabilidade dos gradientes inicos atravs da membrana

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Eletrofisiologia da Conduo Neural
Potencial de membrana, mantido pela ao da bomba de sdio e potssio Transporte de sdio para fora da clula e o potssio para dentro Membrana mais permevel ao potssioexcesso de ons negativo se acumula no intracelular Potencial de repouso negativo ( polarizao -70mV)

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Membrana neuronal em repouso

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Eletrofisiologia da Conduo Neural Aps estimulao qumica, mecnica ou eltrica Um impulso conduzido ao longo de um axnio Propagao desse impulso despolarizao membrana Despolarizao supera limiar de excitabilidade canais de sdio so ativados

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Eletrofisiologia da Conduo Neural
Canais de sdio ativados Influxo sbito e espontneo dos ons Na deflagrao do potencial de ao (PA) Provoca excesso ons ctions intracelular Resultando potencial de membrana (+35mV) A membrana torna-se novamente impermevel ao Na ocorre a repolarizao (efluxo de potssio) restaura o equlibrio eletroqumico normal

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Eletrofisiologia da Conduo Neural

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Eletrofisiologia da Conduo Neural

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Onde atuam os AL ?
- Os anestsicos locais interrompem a

conduo do estmulo nervoso por bloquear a condutncia dos canais de sdio e consequentemente impedir a deflagrao do potencial de ao
- Os receptores especficos no interior dos

canais de sdio constituem, provavelmente, o stio exato de ao do anestsico local

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Onde atuam os AL ?

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Mecanismo de Ao - A ligao dos AL aos canais de sdio depende da conformao do canal - O canal de sdio pode estar: Aberto - ativado Fechado - inativado O AL se liga preferencialmente a forma aberta Afinidade pela configurao fechada baixa - No estado de repouso os canais esto em equilbrio ( aberto / fechado)

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Mecanismo de Ao -Local bsico de ao: canal de sdio - So glicoprotenas de membrana: 1 subunidade maior /1-2 menores Quatro domnios homlogos(D1-D4) Cada um com seis segmentos (S1-S6) - Quanto maior o nmero de canais nas formas aberta e inativada, mais fcil ser a ao do anestsico local

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Modelo estrutural do canal de sdio

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Farmacodinmica - Permanece desconhecido a percentagem de decrscimo no PA para que ocorra bloqueio - Estudos sugerem que o PA deve ser reduzido em 50% para que ocorra dfict da funo neuronal - O que se observa quando se aplica um AL a um feixe nervoso misto ?

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Farmacodinmica 1. sensibilidade trmica 2. sensibilidade dolorosa 3. sensibilidade presso e ttil - Fibras inicialmente bloqueadas e mais suscetveis: - menor dimetro - desmielinizadas - conduzem sensao temperatura

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Classificao das fibras nervosas Fibra Dimetro Mielina Velocidade Conduo Funo

6-22

30-120

Motor e propriocepo Tnus muscular Dor, tato e temperatura Funo Autonmica

A
A B

3-6
1-4 >3

+
+ +

15-35
5-25 3-15

0,3-1,3 -

0,7-1,3

Dor, temperatura

Barash, 2001

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Classificao e Estrutura
Radical aromtico (poro lipossolvel): responsvel pela sua penetrao no nervo Ligado a um Grupo amina (hidroflica): poro ionizvel da molcula Atravs de uma cadeia intermediria: - Ligao ster (- C - O ) - Ligao amida ( - C - NH )

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Classificao e Estrutura
COO-(CH2) n
(ster) Radical Aromtico Cadeia intermediria Grupo Amina

NHCO-(CH2) n
(Amida)

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Classificao e Estrutura

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steres
Cocana, procana, tetracana e clorprocana So hidrolisados no plasma pela pseudocolinesterase

Metablito: cido paraminobenzico causa mais comum de reaes alrgicas

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Amidas
Lidocana, mepivacana, prilocana, bupivacana, ropivacana e etidocana

Metabolizadas no fgado em agentes inativos( biotransformao pelo sistema P450 dos microssomas hepticos), tem meia vida mais prolongada Reaes alrgicas verdadeiras so raras
Atualmente, so os AL mais utilizados

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Efeito da lipossolubilidade e potncia anestsica
- A lipossolubilidade parece ser o principal

determinante da potncia anestsica - Compostos qumicos altamente lipoflicos penetram mais facilmente a membrana nervosa, e menos molculas so requeridas para produzir bloqueio de conduo - Resultado: potncia aumentada

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Propriedades fsico qumica dos AL
AL(A/E) Bupivacana Etidocana Lidocana Prilocana Ropivacana pKa % ioniza. lipossol. % lig. protica

Procana
Tetracaana

8,1 7,7 7,9 7,9 8,1 8,9 8,5

83 66 76 76 83 97 93

3420 7317 366 129 775 100 5822

97 94 64 55 94 6 94

Barasch,2001

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Efeito da lipossolubilidade e potncia anestsica

Etidocana Bupivacana Ropivacana Lidocana Prilocana

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Efeito da afinidade protica

-Quanto maior a afinidade por ligaes

proticas, maior a durao de ao do AL --1 glicoprotena cida / Albumina -Bupivacana (97%), -Ropivacana(94%), -Lidocana ( 64%)

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Efeitos do PH e pKa
-A velocidade de ao dos AL depende

do pKa do frmaco e do PH do meio

-Inicialmente os AL dependem de sua

forma no ionizada para se difundir e depois de sua forma ionizada para interagir com os stios de ao

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Efeitos do PH e pKa -Forma no carregada penetra na membrana ( base neutra) - Forma carregada (catinica) liga-se ao receptor - Quanto menor a frao no ionizada do AL melhor a ao - Em um frasco de AL tem-se o frmaco sob forma de cloridrato, em soluo aquosa

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Efeitos do PH e pKa -O grau de ionizao do AL, depende de seu pKa e do PH do meio em que est dissolvido - Quanto menor o pKa, menor frao no ionizada,menor a latncia do AL - Quanto maior o PH do meio, menor frao no ionizada, menor a latncia

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Efeitos do PH e pKa
- Em PH fisiolgico, quem apresenta

inatalao de bloqueio mais rpido?

- Lidocana: pKa 7,7 - Bupivacana: pKa 8,1

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Efeitos do PH
-Variaes do PH:

- 7,4 tecidos sos - 6,4 tecidos inflamados - 5,0 cncer sseo

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Propriedades fsico qumica dos AL
AL(A/E) Bupivacana Etidocana Lidocana Prilocana Ropivacana pKa % ioniza. lipossol. % lig. protica

Procana
Tetracaana

8,1 7,7 7,7 7,9 8,1 8,9 8,5

83 66 76 76 83 97 93

3420 7317 366 129 775 100 5822

97 94 64 55 94 6 94

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Farmacocintica
-O trmino do efeito dos AL est

relacionado a fenmenos de: - absoro, - redistribuio, - metabolismo e - excreo

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Farmacocintica: Absoro - Dose - Local de injeo:reas ricamente vascularizadas tm maior absoro - Associao de vasoconstrictores: Diminui a velocidade de absoro, estimula captao neuronal, prolonga a durao do bloqueio,e diminui toxicidade

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Farmacocintica: Distribuio
Depende da captao orgnica,que determinada pelos seguintes fatores: 1- Perfuso tecidual mais perfundidos: crebro, pulmo, fgado, rim, corao rpida captao inicial menos perf. redistribuio mais lenta(msculo e intestino)

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Farmacocintica: Distribuio
2- Coeficiente de partio tecido /sangue A forte ligao s protenas plasmticas tende a reter o anestsico no sangue, enquanto que a elevada solubilidade em lipdios facilita a captao tecidual 3 Massa Tecidual O msculo proporciona o maior reservatrio para os AL (mais do que a gordura).

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Farmacocintica: Metabolismo/Excreo
1- Amidas: so metabolizados no fgado Cuidado com pacientes hepatopatas ou com ins.card.congestiva 2 steres: sofrem hidrlise pelas colinesterases plasmticas e hepticas Exceo: Cocana Cuidado: pacientes com atividade alterada da pseudocolinesterase

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Farmacocintica: Metabolismo/Excreo
2 steres Situaes em que a colinesterase plasmtica encontra-se diminuida: - Gestao - Doenas hepticas - Uremia - Tratamento quimioterpico

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Toxicidade dos AL AL agem em qualquer estrutura onde mecanismos de excitao e conduo de impulsos, estejam presentes Sistema Nervoso Central: a entrada de AL em baixas doses no crebro causa depresso do SNC. Enquanto que altas doses resultam em estimulao e convulso. Os efeitos dos AL no SNC so bloquear neurnios inibitrios

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Toxicidade dos AL Manifestaes da neurotoxicidade: Sinais de estimulao: ansiedade, apeenso, inquietao, pulso rpido, tremores, hipertenso, convulso Sinais de depresso: confuso mental, sonolncia, pulso fraco, hipotenso, respirao lenta e inconscincia

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Toxicidade dos AL Sistema Cardiovascular: doses maiores de AL so necessrias para causar toxicidade Toxicidade est relacionada com a potncia do AL: Lidocana:hipotenso, bradicardia e hipxia Bupivacana: colapso cardiocirculatrio

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Toxicidade dos AL Tratamento - PREVENO: - Injeo intravenosa inadvertida - Respeitar os limites txicos de cada droga - Realizar dose-teste, mesmo em crianas - Qualquer anestesia deve ser realizado em ambiente cirrgico

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Toxicidade dos AL Tratamento: - Suporte ventilatrio e cardiovascular - Intubao orotraqueal - Tratar convulses - Normovolemia - Drogas vasoativas - Tratamento arritmias/reanimao

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Reaes alrgicas - So raras as manifestaes do tipo alrgico relacionado aos AL e envolvem as tipo I (mediadas por IgE) ou tipo IV ( imunidade celular). - Incio: segundos a minutos - Caractersticas: Angioedema, Asma ou Anafilaxia

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Reaes alrgicas -Reaes alrgicas verdadeiras aos AL do grupo amida so extremamente raras - Algumas reaes descritas devem-se aos preservativos empregados pela indstria farmacutica: - Metilparabeno: similar ao PABA - Metabissulfito de Na

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Reaes alrgicas Tratamento -Interromper medicao - Oxigenar paciente - Anti-histamnico - Epinefrina - Manter via erea prvia - Corticides endovenosos