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Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules

Prof. Braga

INTRODUÇÃO
COMO VISTO ATÉ AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONÍLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SÍNTESE ORGÂNICA: SAO INTERMEDIÁRIOS CHAVES ÚTEIS

OH Ph 1 Ph Ph

O Ph

LITERATURAS ESPECÍFICAS 1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999. 2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.
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ii) DESPROTONAÇÃO DE CARBONO EM α SEGUIDO POR REAÇÃO COM ELETRÓFILOS

O H

: base

O

O: E

O E

:

H

REAÇÃO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio ácido)

O

Exercício: Mostre como essa reação ocorre em meio ácido

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Braga REAÇÕES BÁSICAS DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS i) ADIÇÃO DE NUCLEÓFILOS O O: H OH EM MEIO BÁSICO Nu: H Nu Nu H O O H EM MEIO ÁCIDO O: H O Nu : Nu LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 3 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.: E+ O ou H : base - O E E+ E 4 LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 2 .Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.: O O. Braga REAÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS INSATURADOS i) Adição de Nu seguido por reação com Eletrófilos (Reação Tanden) O Nu O Nu O Nu E+ E Ii) Desprotonação em γ seguido por reação do enolato resultante em α ou γ O.

Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas são alternadas: recurso utilizado em disconecção de synthons O Ph Ph OH Ph Ph Br Ph Ph Ketone NR Ph Ph Alcohol NHR Ph Ph Bromide Imine Amine LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 6 3 . um modelo em que ‘cargas posItivas’ intercalacadas com ‘cargas negativas’ poderia ser proposto para facilitar a atribuiçao de deficiência ou não de cargas em um synthom: POLARIDADE LATENTE O Ph Ph Ketone Note que esses símbolos: e representam apenas sugestões de onde a carga positiva ou negativa seriam melhor alocadas em uma evenual desconecção de uma molécula: não confundir com deficiência ou não de elétrons. Braga Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto na última aula (cap 3). LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 5 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.

3 Disubstituted compounds TM 1 O OH Análise retrossintética do 1.3-cetoálcoois pode dar origem a 1.3-dicetonas e 1.3-cetoalcool (TM 1) Ph Polaridades latentes dos grupos carbonila e hidroxila se reforçam (superpõem) O O O OH Ph OH Ph H O Ph Síntese de TM (1) O i) base ii) PhCHO O O Ph H3O+ O OH Ph O H3O+ Ph LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 7 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.3 .3-diois por FGI O O O OH oxidation Ph reduction Ph OH OH 1.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Moléculas Alvo com dois grupos funcionais 1. Braga Reações de 1.diols enones Ph LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 8 4 .diketones dehydration O Ph 1.3 .3-cetoálcoois 1.

5 Disubstituted compounds O O Retrossíntese de compostos 1.4-dicarbonílicos (TM) O O O O + O ? 10 LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 5 .4-Dicarbonyl compounds and umpolung (reversal of polarity) i) Em relação a carbonila a O a ii) Em relação a carbonila b Oa i) Ob ii) Ob Retrossíntese de compostos 1.5-dicarbonílicos (TM) O O Disconecção próximo ao centro da molecula: simplificação Polaridades latentes em 1.5-dicarbonílicos O i) NaOH O O-Na+ H+/H2O ii) O TM LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 9 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.5.dicarbonílicos são reforçadas O O + O O Síntese de compostos 1. Braga 1. Braga 1.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.

4-DICETONAS Reagent Br O O Synthon Reagent OR Br O Synthon OR O Nem sempre uma α-halo cetona ou α-halo ester são equivalente sintéticos apropriados por não permitir reações quimiosseletivas O i) NaOH ii) Br O O O Nesse caso o produto é obitdo em baixo rend. Braga a) α-HALOCETONAS E ÉSTERES NA SÍNTESE DE 1. Braga a) Epoxidos: alternativa para equivalência do synthon A via FGI Synthon A O Synthon OH Reagent O FGI USO DE EPÓXIDOS NA SÍNTESE DE COMPOSTOS 1.4-DIOXIGENADOS O i) NaOH ii) OH O H + O CrO3/H + O TM O LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 11 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.: reação de Darzens O Base Cl - O: Cl O O Cl :O - O O Reação de Darzens 12 LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 6 .

porem sem tiól 14 LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 7 .3-Ditianas com equivalentes de ânions acila S S H B - S S O H+ S S OH Hg(II). Braga 1.H2O O OH pKa = 31 Exercício: Dê o mecanismo de hidrólise de um tioacetal por Hg(II) LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 13 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga SÍNTESE TOTAL DO FEROMÔNIO DO BESOURO BARK H+ (-H2O) H O S S H BuLi S S SH SH O + Li+ Br HgCl2 H2O S S NaBH4 OH Feromônio Exerc: Propor outra retrossíntese para esse feromônio usando os mesmos reagentes.3-Dithianes Reagent S S Synthon polaridade invertida O Dithiane anion Acyl anion 1.

Braga d) THE ADDITION OF CYANIDE Reagent C N cyanide anion Synthon O C OH carboxyl anion USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE ÁCIDO CARBOXÍLICO (meio ácido) O R H + : CN HCN HO R CN H3O+ H HO R CO2H H cyanohydrin α-hydroxy acid LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 15 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga CONDENSAÇÃO BENZOÍNICA (uso de cianeto em meio básico) O Ph O Ph H + : CN - :O Ph CN H HO CN Ph : O Ph H Ph H OH :O CN Ph - prototropia Ph H OH HO CN Ph Ph H O: - LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 16 8 .Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.

Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga e) The nitro group Reagent O - Synthon O C H formyl anion OH N + O CH2 nitrometane anion O - N O + NaOH CH3 EtOH O - N + O CH2 - n-C8H17CHO 80% O2N C8H17 REAÇÃO DE HENRY OH O H C8H17 H3O+ O O N+ - i) base O N+ O C8H17 REAÇÃO DE NEF (reação com base seguido por ác. forte) LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 17 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga f) ALKYNES Reagent H - Synthon O H3 C Acyl anion Li+ Anion acetileto ÂNION ACETILETOS COMO EQUIVALENTE DO ÂNION ACILA H H BuLi H - Li+ RCH2Br H HgSO4 R preparação de metilcetonas O LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí R 18 9 .

Braga 5 SYNTHESIS OF CYCLIC MOLECULES Condesação de Dickmann para a formação de anéis de 5 e 6 membros O CO2Et CO2Et NaOEt benzene 80ºC 80% CO2Et O EtO O O O C OEt O CO2Et NaOEt benzene 80ºC O O 54% LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 20 10 . Braga EXERCÍCIOS: USANDO ANÁLISE RETROSSINTÉTICA .Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MÁXIMO SETE ÁTOMOS DE CARBONO O O Ph O Ph O OH OH O O O LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 19 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. SUGERIR SÍNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO.

Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. xylene ii) H2O 66% O OH CO2Et CO2Et LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 21 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Efeitos Estereoeletrônicos É prciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a reação intramolecular ocorrer HO base MeO O (NaOMe) O O O base HO MeO O (NaOMe) O OMe Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônico ver: J. Soc. Braga CONDENSAÇÃO ACILOÍNICA i) Na. Commun.. Chem. Baldwin. 1976. 734 LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 22 11 . Chem. J. E.

6. Braga TENSÃO ANELAR Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados insubstituídos: anéis pequenos (3.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5. 7) = anéis grandes (13 ou mais) H H HO H cholesterol LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 23 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Anelação de Robinson na síntese de Esteróides OMe NaOMe O MeOH OMe OMe O Michael addition O O MeOH Intramolecular aldol reaction O (repeated annelation) O OMe HO O ácido OMe - O OMe -H2O H O LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 24 12 .

Premio Nóbel . Nesses casos a reação ocorre em condições mais suaves e com bons rendimentos.1950 "for their discovery and development of the diene synthesis" + CO2Et CO2Et dieno dienófilo aduto de Diels-Alder Quím. LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 25 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. -A reação é. NO2. CO2Et CO2Et CO2Et 100% + CO2Et dieno dienófilo LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 26 13 . tais como C=O. catalisada por ácidos de Lewis. CN. 382-395. 22. Nova 1999.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga REAÇÃO DE DIELS-ALDER Um dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienófilo. que complexam com o grupo de efeito -M. as vezes. tais como BF3. Braga Dienófilo -Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam efeito -M.

Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. >> ~ ~ >> Reatividade diminui LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 28 14 . Braga Síntese da Cantaridina O O + O OMe O CO2Me CO2Me O O O O OMe Acetilenos também podem ser utilizados como dienófilos Afrodisíaco extraido da mosca espanhola LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 27 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Dieno -Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. Grupos elétron-doadores aumentam a reatividade do dieno. -Dienos cíclicos só reagem se forem cis. -Com dienos acíclicos isso é sempre possível.

1956). MeO OMe LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 30 15 .Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof.B. O OMe OMe H O OMe OMe H O MeO OMe cis O H O OMe OMe H O trans + cis O + trans O LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 29 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. Braga Estereoquímica das reações de Diels-Alder As cicloadições são estereoespecíficas. Woodward. Braga Reserpina (controle da pressão arterial) O O H + O OH H OO H OH ácido vinil-acrílico O benzoquinona H H O O OMe O OMe OMe Exemplo 1a etapa na síntese da reserpina (R.

Braga Quando pensar na construção de anéis de seis membros poderia se pensar em: + + FG + LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 31 Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. 802. Braga Exercícios OH OH o CO2Et from an acyclic starting material OH OH from an acyclic starting material H O O o from an monocyclic starting material from an acyclic starting material H O Propor retrossíntese para esse biciclo: observar a estereoquímica cis Fieser. 1942. J.Análise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules Prof. 64. Chem. LabSelen : Laboratório de Síntese de Substâncias Quirais de Selênio Laborató Sí 32 16 . Am. Soc.