Anticoagulao:

Heparina e Protamina

essencial que a coagulao do sangue seja inibida, para impedir a formao

de trombos, durante os procedimentos com
circulao extracorprea. O sangue permanece na forma lquida enquanto estiver em
contato com as superfcies internas do corao (endocrdio) e dos vasos sanguneos (endotlio), graas um equilbrio fsico-qumico complexo, onde se anulam foras que, por um lado favorecem a
coagulao e foras que, por outro lado,
favorecem a anticoagulao ou a dissoluo dos cogulos formados. Quando, em
contato com qualquer outro tipo de superfcie, biolgica ou de outra natureza, aquele
equilbrio se altera e o sangue tende a coagular. Durante a circulao extracorprea
o sangue circula atravs de aparelhos e tubos, em cuja construo so utilizados diversos materiais que, apesar de relativamente biocompatveis so, na realidade, superfcies estranhas, capazes de estimular os
processos da coagulao.
Embora numerosos problemas da circulao extracorprea tenham sido resolvidos, os efeitos do contato do sangue com
as superfcies estranhas persistem, inclusive a coagulao. Quando o sangue entra
em contato com qualquer superfcie no
revestida pelo endotlio, ocorre um con232

14

junto de alteraes que resultam na converso de uma proteina, o fibrinognio, em

um complexo de proteinas insolveis, a
fibrina, que a matriz do cogulo, etapa final dos fenmenos da coagulao.
Para se inibir a coagulao do sangue
nos procedimentos com circulao extracorprea, usa-se uma substncia anticoagulante, a heparina. A heparina a droga
escolhida para essa finalidade, porque
especfica, tem poucos efeitos colaterais,
bem tolerada pelo organismo, pode ser usada, sem inconvenientes, por longos perodos e existe um antdoto especfico disponvel. Ao final da perfuso, neutraliza-se o
efeito anticoagulante da heparina com uma
outra substncia, o antdoto especfico, a
protamina. Estas duas substncias, usadas
em todos os procedimentos de circulao
extracorprea, devem ser administradas
com preciso e cautela; o efeito de ambas
indispensvel e a segunda, a protamina,
pode desencadear reaes colaterais importantes no organismo [1-3].
HEPARINA
A heparina foi descoberta acidentalmente, em 1916, por um estudante de
Medicina, Jay McLean [4] que, na poca,
investigava extratos de tecidos do corao

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

e do fgado, buscando substncias tromboplsticas, diferentes da cefalina existente

nos extratos de crebro. Naquelas investigaes foi encontrado um extrato de tecido heptico, capaz de retardar a coagulao do plasma. A substncia responsvel
por aquele efeito foi denominada heparfosfatide [4,5], em virtude de ter sido encontrada no fgado e, posteriormente, batizada como heparina, pela mesma razo.
Em 1937, Chargaff e Olson [6] descobriram que um peptdeo, a protamina,
neutralizava os efeitos anticoagulantes da
heparina. Gibbon [1] em 1939, apresentou seu primeiro trabalho experimental
testando a viabilidade da circulao extracorprea, em que usava a heparina
como anticoagulante. Na primeira operao em seres humanos, a heparina e a
protamina foram utilizadas para o manuseio da coagulao.
Sob o ponto de vista qumico, a
heparina um mucopolissacardeo sulfatado, com grande quantidade de cargas
eltricas negativas e constitui o cido
macromolecular mais forte existente no
organismo. Pode ser distinguida de outros
polissacardeos pela sua extrema acidez,
decorrente da grande quantidade de radicais sulfatados na sua molcula [7].
A heparina existe nos pulmes, no fgado e, principalmente, nos mastcitos do
sistema retculo-endotelial [8]. A heparina
para uso clnico extrada do pulmo de
bovinos ou da mucosa intestinal de
porcinos. Algumas propriedades, bem como
o grau de pureza da heparina variam com
o tecido do qual ela extrada e com o
mtodo de extrao e preparo, mais do que

com a espcie animal usada para a extrao [9,10]. A heparina extraida da mucosa
intestinal tem um peso molecular mais baixo e seu mtodo de preparo mais barato
que a heparina extraida dos pulmes [11,12].
Em virtude das variaes das seqncias e do comprimento das cadeias de
hidratos de carbono nos mucopolissacardeos, a heparina no uma substncia pura,
nica, e sim uma mistura de diversas substncias afins com pesos moleculares que
variam de 3.000 a 40.000 Daltons. A grande maioria das molculas, contudo, se situa na faixa ente os 10.000 e 20.000 Dalton.
A atividade anticoagulante da heparina se
deve s molculas de maior peso molecular;
as molculas menores no tem efeito anticoagulante.
Existem algumas diferenas entre a
heparina extraida da mucosa intestinal
porcina e a heparina extraida do pulmo
bovino. A heparina da mucosa intestinal
porcina mais barata, suas molculas tem
o peso molecular na faixa entre 3.000 e
25.000 Daltons, menos efetiva na inibio da trombina, produz mais sangramento ps-operatrio e neutralizada por doses menores de protamina. A heparina do
pulmo bovino mais cara, tem o peso
molecular na faixa entre 5.000 e 40.000
Daltons, mais eficaz inibidor da trombina
e tem um risco pouco mais elevado de produzir trombocitopenia tardia [12,13]. Como
resultado dessa variabilidade, cada preparao comercial da heparina representa, na
realidade, um conjunto de substncias e a
sua potncia pode variar entre os diferentes fabricantes e entre os diferentes lotes
produzidos por um mesmo fabricante. A
233

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

heparina extrada do pulmo bovino, com

maior grau de pureza e maior proporo
de macromolculas a mais recomendada
para uso na circulao extracorprea [9,10].
Nos anos setenta foi descorberta uma variante da doena de Creutzfeldt-Jacob, mais
popularmente conhecida como o mal da
vaca louca, capaz de afetar seres humanos e produzir alteraes neurolgicas progressivas e fatais, caracterizadas por uma
degenerao espongiforme do encfalo. A
ltima epidemia dessa doena ocorreu na
Inglaterra entre 1991-1992 e, para preservar a exportao de carne bovina, as autoridades sanitrias inglesas divulgaram que
a doena era restrita aos animais e no trazia riscos ao ser humano. O consumo da
carne bovina contaminada com a variante
do agente etiolgico causou mais de oitenta
bitos. O receio de que a protena (pron)
causadora da doena de Creutzfeldt-Jacob
fosse capaz de contaminar os produtos extrados do pulmo bovino, fez com que
numerosos servios cirrgicos abandonassem o emprego da heparina de origem bovina. Em alguns paises, como os Estados
Unidos, a heparina bovina praticamente
desapareceu do mercado [14-16].
As heparinas extraidas da mucosa intestinal ou do pulmo, apresentam caractersticas e propriedades qumicas, farmacocinticas e farmacodinmicas semelhantes; ambas provm anticoagulao e
preveno de trombose [12,17], embora alguns estudos demonstrem que o uso da
heparina da mucosa intestinal, pode gerar um sangramento maior no ps-operatrio [18,19].
As funes da heparina normalmente
234

existente no organismo ainda no esto

bem esclarecidas; acredita-se que ela no
seja responsvel pela manuteno da fluidez do sangue circulante, supondo-se que
a inibio da trombina na circulao, seja
desempenhada por uma outra substncia
assemelhada, com menor quantidade de
radicais sulfurados, chamada heparan.
Admite-se que a heparina do organismo
funcionaria nos mecanismos de defesa
imunolgica contra infeces bacterianas,
como auxiliar na gerao de neocapilares
e no metabolismo dos lipdeos [20,21].
MECANISMO DE AO
DA HEPARINA
A formao do cogulo de fibrina iniciada por estmulos de diversas naturezas,
que culminam na ativao sequencial de
um conjunto de treze fatores proteicos do
plasma, os fatores da coagulao, que podem ainda ser acelerados ou inibidos em
suas aes, por outras substncias ou cofatores. Os mecanismos da cascata da coagulao so mltiplos, ntimamente relacionados e de grande complexidade, havendo a atuao simultnea dos diversos
fatores e co-fatores em cada uma das fases
do fenmeno. A coagulao do sangue
estudada com mais detalhes no captulo 6,
que trata da fisiologia do sangue.
A heparina administrada um indivduo, interfere nas etapas finais da cascata
da coagulao, que consiste na converso
da protrombina (fator II) em trombina que,
por sua vez, promove a converso do fibrinognio (fator I) em fibrina, originando o
cogulo. A heparina impede a transformao da protrombina em trombina; dessa

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

forma a converso do fibrinognio em

fibrina, no ocorre (Fig. 14.1).

Fig. 14.1 Diagrama do mecanismo da coagulao, indicando a ao da heparina sobre a antitrombina III que,
em ultima anlise, impede a transformao do fibrinognio em fibrina.

A trombina (fator II ativado), por

ao enzimtica, converte o fibrinognio
em fibrina, alm de ativar os co-fatores
V e VIII, o que acentua a velocidade da
formao do cogulo de fibrina, atravs
as vias intrnseca e comum da coagulao. A ao enzimtica da trombina impedida por uma glicoproteina do plasma,
a antitrombina III. A heparina se une
antitrombina III, tornando a sua molcula muito mais ativa em relao inibio da trombina, o que impede a converso do fibrinognio. A heparina aumenta a potncia inibitria da
antitrombina III em cerca de 1.000 vzes
[20,22]
. A antitrombina III tambm um
inibidor dos produtos ativados dos fatores IX, X, XI e XII e, por estes mecanismos, a heparina tambm impede a ao
daqueles fatores, nos mecanismos da coagulao. As molculas de maior peso
molecular, da heparina, inibem a
trombina mais efetivamente que as molculas menores. A heparina tambm se

liga protrombina (fator II) inativandoa, por um mecanismo independente da

ao da antitrombina III [23].
Apesar da grande eficincia da
heparina em impedir a coagulao do sangue, cerca de dois teros das molculas de
heparina, presentes em qualquer preparao comercial, no tem efeito anticoagulante [24].
Algumas protenas, como a proteina C,
a proteina S e a trombomodulina formam
um complexo protico capaz de inativar os
fatores VIII e V. Esse complexo protico
entretanto ativado pela trombina. A antitrombina III bloqueia a ao de diversos
fatores da cascata da coagulao. Na ausncia de antitrombina III a heparina no
exerce qualquer efeito anticoagulante. A
deficincia congnita ou adquirida de antitrombina III torna seus portadores resistentes ao da heparina [25].
OUTRAS AES DA HEPARINA
A heparina no tem apenas ao anticoagulante. Ela tem ainda uma ao
hemorrgica e uma ao antitrombtica. Os
trs principais mecanismos da formao e
dissoluo do cogulo so: a coagulao do
plasma, a formao do tampo plaquetrio e a dissoluo ou lise da fibrina que forma o cogulo (fibrinlise). O principal efeito da heparina, na circulao extracorprea a inibio da formao da fibrina
partir do fibrinognio. Alm desse efeito,
a heparina pode induzir dissoluo de cogulos formados, por excitao da fibrinlise.
Como, durante a circulao extracorprea, ocorre a ativao do sistema fibrinoltico,
postula-se que a heparina pode estar en235

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

volvida naquela ativao [3,26]. A heparina

tambm exerce algumas aes sobre as plaquetas, das quais as principais so: a liberao de serotonina, aumento da agregao plaquetria, aumento do tempo de sangramento e da liberao do fator plaquetrio III, e pequena reduo do nmero de
plaquetas circulantes. Acredita-se que
aquelas aes da heparina, tambm podem
ocorrer durante a perfuso [27].
DISTRIBUIO E ELIMINAO
DA HEPARINA
A durao dos efeitos da heparina depende da velocidade da sua remoo da
circulao. Os nveis plasmticos da
heparina se reduzem, consideravelmente, nas primeiras duas horas aps a administrao; partir da, a reduo mais
lenta [28]. Alguns autores observaram que
a velocidade de eliminao da heparina
aumenta com a dose. Senning [29], em
1959, demonstrou que aps a dose de 4
mg/Kg, a concentrao inicial no plasma variou entre 4,6 e 7,8 U.I./ml e a velocidade de desaparecimento da heparina
do sangue foi estimada em aproximadamente 50% por hora [29,30].
Em estudos com animais e voluntrios
humanos, Olson [30] demonstrou que aps
a dose inicial de 400 U/Kg a meia-vida da
heparina de 126 24 minutos e aps a
dose de 200 U/Kg a meia-vida de 93 6
minutos.
A estrutura macromolecular da heparina sugere a sua distribuio quase que limitada corrente sangunea e s clulas
endoteliais. Entretanto, a heparina pode
ser detectada em vrios tecidos. Uma par236

te da heparina captada pelos pulmes e

fgado; uma outra parte filtrada para a
urina e uma parte inativada por uma
enzima, a heparinase, ou absorvida na superfcie das hemcias. Uma pequena parte
da heparina captada pelos tecidos
excretada pela urina em vrios dias [3,28,31].
Os tecidos que captam a heparina, podem
liber-la em circulao, aps a administrao da protamina, constituindo o efeito
rebound, que pode dificultar a reconstituio da coagulao e da hemostasia.
A hipotermia, especialmente abaixo
dos 25o C, retarda a eliminao da heparina [23,32,33]. A insuficincia renal tambm
pode prolongar o efeito anticoagulante da
heparina, enquanto as leses hepticas praticamente no tem influncia na sua durao. A maior parte da metabolizao da
heparina ocorre no sistema retculoendotelial [34].
O efeito anticoagulante da heparina
administrada por via venosa muito rpido, surgindo em cerca de um minuto.
PADRONIZAO DA HEPARINA
Em funo da extrema acidez, a
heparina para uso clnico preparada como
um sal de sdio ou clcio. A heparina sdica
a mais extensamente usada na circulao extracorprea.
Por se tratar de um produto de extrao biolgica, os preparados da heparina
podem apresentar variaes da atividade
entre os diferentes lotes. Existem padres
para determinar a potncia de um extrato
de heparina. O padro mais usado o da
farmacopia internacional (Unidades Internacionais). O padro internacional re-

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

presenta a mdia de outros padres existentes e, por essa razo, pode haver variaes na potncia de uma mesma soluo
determinada por diferentes padres. A
farmacopia americana define 1 unidade
de heparina (1 USP), como a quantidade
de heparina que mantm a fluidez de 1ml.
de plasma de carneiro, por uma hora, aps
a sua recalcificao.
As variaes da quantidade absoluta
de heparina ativa em diferentes lotes de
uma mesma preparao no tem grande
importncia clnica, j que a intensidade
da resposta anticoagulante, depende de
fatores individuais.
A heparina usada em circulao extracorprea a heparina sdica; a preparao comercial mais adequada ao uso na
CEC, contm 5.000 U.I. em cada mililitro
da soluo.
Como a potncia da heparina pode variar nas diferentes extraes e preparaes,
a relao entre a massa de heparina, determinada em miligramas e a sua potncia,
determinada em Unidades Internacionais,
no sempre a mesma. Embora se considere que 1 miligrama da soluo de heparina corresponde atividade de 100 U.I., a
relao no vlida para todas as preparaes. O mais indicado, embora menos usado, especificar a heparina administrada
em unidades internacionais, ao invs da
massa do sal. A referncia mais usada no
nosso meio o miligrama e, para todos os
efeitos, admite-se que cada 1 mg. de heparina corresponde atividade de aproximadamente 100 U.I. Devemos, entretanto,
criar o hbito de nos referirmos heparina
em termos de unidades internacionais.

As doses de heparina usadas na circulao extracorprea so de 3 a 4 mg./Kg de

peso corporal do paciente [34,33], ou, em termos mais precisos, 300 a 400 U.I./Kg de
peso. As doses podem variar entre as diferentes equipes, em virtude de diferenas
nos protocolos de controle da anticoagulao. Raras equipes usam a dose inicial
de 2 mg/Kg e poucas equipes administram
5 mg/Kg. As doses mais elevadas no oferecem riscos; o excesso da heparina pode
ser neutralizado, sem dificuldades; doses
insuficientes, contudo, podem precipitar a
coagulao intravascular disseminada [36].
da observao prtica, entretanto, que
os pacientes que recebem doses mais elevadas apresentam maior sangramento,
mesmo aps a completa neutralizao da
heparina.
A heparina, em geral, injetada pelo
cirurgio, diretamente no interior do trio
direito, antes das canulaes. O efeito anticoagulante detectvel, aps um minuto da administrao por aquela via.
A durao do efeito da heparina depende da dose administrada e da velocidade da eliminao da droga. H variaes
da intensidade do efeito anticoagulante, em
relao dose, entre diferentes indivduos
[37-39]
. Alguns pacientes necessitam de doses maiores que outros e esse fenmeno
conhecido como resistncia heparina.
A anticoagulao no visa apenas evitar a formao de trombos nos equipamentos da perfuso mas, manter o sistema de
coagulao intacto, para a adequada
hemostasia aps a circulao extracorprea [23]. Sabemos, contudo, que a heparina
apenas age nas etapas finais da cascata da
237

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

coagulao; as fases iniciais ocorrem normalmente, mesmo na presena desse anticoagulante.

MONITORIZAO DO
EFEITO ANTICOAGULANTE
O efeito anticoagulante da heparina na
circulao sistmica, durante a circulao
extracorprea, monitorizado atravs de
testes de coagulao, como o tempo de coagulao ativado (TCA) ou o tempo parcial
de tromboplastina (PTT). A anticoagulao considerada eficaz, corresponde ao
tempo de coagulao, 4 ou 5 vzes superior ao valor basal.
O teste de coagulao mais usado o
tempo de coagulao ativado (TCA), que
consiste em acelerar o tempo de coagulao do sangue, pela mistura com xido de
silcio (celite). A acelerao do ponto da
coagulao torna o teste mais rpido e prtico que o tempo de coagulao convencional. O teste foi desenvolvido em 1966, e
apenas em 1974 foi introduzido na cirurgia cardaca [40,41]. O TCA pode ser feito
manualmente, ou atravs de aparelhos
semi-automatizados.
O teste manual consiste na mistura de
uma amostra de 2 a 2,5 ml de sangue, em
tubos de vidro siliconizado, contendo 12
mg de celite. O tubo manualmente agitado e o tempo decorrido entre a retirada
do sangue e o primeiro indcio da formao do cogulo, o tempo de coagulao
ativado [38]. Os testes sofrem a influncia
de alguns fatores como hemodiluio, hipotermia e a sua prpria metodologia [42].
Nos aparelhos semi-automatizados, o
tubo de vidro pode conter peas plsticas,
238

que so imobilizadas pela formao do cogulo e auxiliam na sua deteco. O tubo

com a amostra de sangue aquecido e colocado no aparelho, que gira e agita o sangue; a formao do cogulo detectada
atravs de sensores e o tempo gasto indicado num visor digital [43,44] (Fig. 14.2).

Fig. 14.2 Foto do aparelho semi-automatizado para a

determinao do tempo de coagulao ativado. O motor
gira o tubo com a amostra do sangue, e o visor digital
indica o tempo gasto para a coagulao da amostra. Existem vrios aparelhos desse tipo no mercado.

Existem diversos aparelhos que automatizam o teste; sua principal vantagem padronizar o teste para efeito comparativo dos resultados. A variao dos
aparelhos na avaliao da concentrao
da heparina de 4 a 8% [17,45]. Alguns
aparelhos usam dois cartuchos com o
acelerador; o TCA o tempo mdio avaliado nas duas amostras.
A ltima gerao do aparelho
Hemocron (Fig. 14.3), recentemente
lanada na sua verso Modelo 8.000, realiza o TCA, o tempo parcial de trombina,
avalia o fibrinognio e outros testes simultneos, constituindo um sistema de manuseio da anticoagulao, inteiramente
automatizado, com microprocessadores,
visor digital e impressora.

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

so alterados e deixam de refletir a ao

da heparina. Para esses casos costuma-se
utilizar um outro agente acelerador da coagulao, o caolim. Este agente um mineral alcalino extrado da argila. O caolim
atua exatamente como o celite. Entretanto, os agentes antifibrinolticos, como a
aprotinina, no interferem na determinao do TCA. A tcnica e os aparelhos usados para determinar o TCA com o caolim
so semelhantes tcnica convencional
usada para o celite. Os valores normais do
TCA com o caolim tambm equivalem aos
valores obtidos com o celite. O caolim ativa a via intrnseca da coagulao por ativao direta do fator XI [49]
Fig. 14.3 Aparelho automatizado para a determinao do
TCA e outros testes de coagulao. ltima gerao da
linha Hemochron 8.000. Aparelho com micro-processador
e impressora.

O valor normal do TCA varia de 80 a

120 segundos. A heparinizao sistmica
considerada adequada para a circulao
extracorprea, quando o TCA alcana um
mnimo de 480 segundos [36,46].
A coagulao do sangue alterada pela
hipotermia. O teste em amostras hipotrmicas mostra tempos de coagulao extraordinariamente prolongados, que no refletem apenas o efeito da heparina [47,48]. O
teste correto exige o aquecimento da amostra at os 37o C.
Em geral, recomenda-se determinar o
TCA, antes e logo aps a administrao
da primeira dose da heparina e, a seguir, a
cada 30 minutos [17,36,46].
Quando se administram agentes antifibrinolticos durante a circulao extracorprea, os resultados do TCA com o celite

PROTOCOLOS DE HEPARINIZAO
A administrao da heparina e o controle da sua atividade, durante a circulao extracorprea, podem ser realizados de
diversos modos. Existem vrios protocolos
para a heparinizao sistmica; eles diferem nas doses iniciais administradas, no
controle da anticoagulao, no tempo para
a administrao das doses de reforo e na
neutralizao pela protamina. Em geral, os
protocolos que indicam as doses mais baixas, incluem o controle mais rgido da anticoagulao. A maioria dos protocolos visa
elevar o tempo de coagulao ativado, acima de 400 a 480 segundos e administra a
protamina nas menores doses necessrias
neutralizao da heparina circulante.
O protocolo mais usado, com pequenas variaes, consiste em:
1. Administrar 3 a 4 mg/Kg, como dose
inicial de heparinizao, aps a determinao do TCA basal, para controle;
239

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

2. Administrar doses de 1mg/Kg, a cada

hora de perfuso ou da administrao da
dose inicial;
3. Somar a heparina administrada ao paciente com a heparina colocada no perfusato, para a neutralizao, pela protamina,
na proporo de 1:1.
4. Controlar o TCA a intervalos variveis,
durante a perfuso e ao seu final. A maioria das equipes verifica o TCA a cada 20 a
30 minutos. Raramente necessrio intervalos maiores ou menores. Os intervalos
menores so usados em pacientes resistentes heparina, enquanto os intervalos maiores so reservados aos pacientes sob hipotermia profunda.
Bull [36] e colaboradores propuseram um
protocolo de heparinizao, baseado na
relao linear entre a dose de heparina
administrada e a resposta anticoagulante,
medida pelo TCA. Essa relao linear parece existir apenas nas doses habitualmente
usadas para a circulao extracorprea [50].
Apesar disso, a prtica tem demonstrado
que a relao entre a dose de heparina administrada e o efeito anticoagulante no
linear e particular para cada paciente.
O protocolo de Bull, modificado para
uso prtico (Fig. 14.4), consiste em:
1. Determinar o TCA basal, representado
no grfico como o ponto A;
2. Administrar ao paciente 2mg/Kg de heparina e, aps alguns minutos, determinar
o TCA, representado como o ponto B;
3. Traar uma linha partir do ponto A,
que passa pelo ponto B e se prolonga, alm
daquele ponto;
4. O ponto C representa a quantidade de
heparina necessria para obter um TCA
240

de 480 segundos, para aquele paciente especfico; obtido pela transeco da linha
que parte do ponto 480 com a linha que
une A e B;
5. A projeo da linha vertical D, indica a
dose de heparina necessria para produzir
um TCA de 480 segundos;
6. A seta(S) que une as perpendiculares
aos pontos B e C, mostra a dose adicional
de heparina necessria para elevar o TCA
para 480 segundos.
Aps o final da perfuso, a determinao do TCA permite traar outra perpendicular ao eixo das doses. O ponto da interseo indica a quantidade de heparina
circulante, e serve para o clculo da dose
da protamina.
Outras variaes baseadas na relao
direta entre a dose da heparina e a respos-

Fig. 14.4. Grfico para administrao e neutralizao da

heparina, pelo protocolo de Bull modificado. O TCA basal
anotado no ponto A da linha de segundos; administrar 2mg/
Kg de heparina e aps 3 minutos repetir o TCA, cujo valor
corresponde linha que une o ponto B linha de segundos.
Traar uma linha que une o ponto A e B e se prolonga, traar
a linha correspondente a 480 segundos, determinando o
ponto C. A vertical D que une o ponto C linha das doses,
mostra o valor adicional de heparina a ser administrado,
para alcanar o TCA de 480 segundos, representado pela
seta S. O grfico pode ser iniciado partir de uqalquer dose
de heparina. Ao final da perfuso o valor do TCA traado
sobre a linha ABC e a sua projeo, na linha das doses, representa a quantidade de heparina circulante, para o clculo da dose de protamina a ser administrada.

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

ta anticoagulante so utilizadas, com resultados semelhantes.

Estudos controlados de diversos protocolos [51-52] apontam variaes nas doses da heparina administradas e nas
quantidades de protamina necessrias
sua neutralizao, conforme o controle
adotado para a anticoagulao. A normalizao da atividade do sistema de coagulao e a perda sangunea ps-operatria, entretanto, foram semelhantes,
em todos os protocolos.
A melhor qualidade dos aparelhos e
circuitos e o melhor controle da anticoagulao permite, na atualidade, o emprego de doses menores de heparina. Isso tem
sido muito usado pelas equipes que utilizam os circuitos revestidos com heparina
(Carmeda) ou outros agentes capazes de
acentuar a biocompatibilidade dos oxigenadores e circuitos.
EFEITOS COLATERAIS DA HEPARINA
A heparina pode suscitar algumas respostas do organismo, independentes do
efeito anticoagulante. O efeito colateral
mais frequente o sangramento, que pode
ocorrer em 1 a 37% dos casos operados, e
se deve ao efeito hemorrgico da heparina, e no sua neutralizao inadequada
[20,53]
. A heparina pode participar da ativao do sistema fibrinoltico, provavelmente por excitao de um ativador do plasminognio [26].
Seltzer [54] e Bzoraker [50] chamaram a
ateno para a reduo da presso arterial
e da resistncia vascular perifrica em cerca de 10 a 20% dos pacientes, sem afetar o
dbito cardiaco.

Algumas alteraes metablicas e da

resposta imunolgica do organismo podem
ser relacionadas presena da heparina
[24]
, bem como a elevao dos nveis de lipoproteinas plasmticas [21].
Na atualidade, a ateno dos perfusionistas se concentra em dois efeitos colaterais capazes de produzir complicaes
severas: a resistncia heparina e a trombocitopenia induzida pela heparina.
RESISTNCIA HEPARINA
A resistncia heparina consiste na
necessidade de doses crescentes da droga
para a obteno do mesmo efeito anticoagulante. Sabemos que a heparina atua em
combinao com a antitrombina III (ATIII) e, na ausncia de AT-III, a heparina
no tem efeito anticoagulante. Os pacientes que recebem tratamentos prolongados
com heparina podem apresentar resistncia heparina, causada por reduo dos
nveis de AT-III. Na eventualidade de necessitar heparinizao sistmica para a circulao extracorprea estes pacientes
mantm nveis de TCA normais ou poucos elevados apesar de receberem doses
elevadas de heparina.
A deficincia de AT-III nunca total e pode ser de natureza congnita ou
adquirida. A deficincia congnita pode
ser leve, quando o indivduo recebe o
gene causador apenas de um dos progenitores ou, pode ser severa, quando os
genes so herdados do pai e da me. A
deficincia de AT-III adquirida pode ter
vrias causas. A que mais nos interessa
causada pelo uso prolongado da heparina, quando a velocidade de reposio
241

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

do organismo no suficiente para manter os nveis de AT-III dentro da faixa

normal. Os valores normais de AT-III no
sangue correspondem a uma atividade
entre 80 e 120%, equivalente aos nveis
de 17 a 30 mg/dl de sangue. Os recmnatos tem 60 a 80% dos nveis normais
de AT-III do indivduo adulto e, por essa
razo, tem necessidade de uma maior
quantidade de heparina para obter o efeito anticoagulante desejado.
Os pacientes submetidos a angioplastias, uso de balo intra-artico, portadores de prteses valvares mecnicas e os
pacientes com isquemia coronariana aguda costumam receber heparina para prevenir tromboses e, quando encaminhados
para tratamento cirrgico, so potenciais
portadores de deficincia de AT-III.
Costuma-se classificar como resistente heparina os indivduos que necessitam de doses superiores a 500 UI/Kg
para elevar o TCA acima de 480 segundos. De acordo com este conceito,
cerca de 22% dos pacientes que usam
o balo intra-artico com heparinizao sistmica antes da cirurgia, apresentam resistncia heparina [56,57].
O tratamento da deficincia de AT-II
pode ser feito mediante a administrao de
plasma fresco (1 a 3 unidades para um adulto). Um concentrato liofilizado estvel,
denominado trombate, produzido pela
empresa Bayer apresentado em frascos
contendo 500 ou 1000 UI. Esse concentrado eleva o AT-III em aproximadamente
30% por cada 1000 UI. Seu custo, entretanto, extremamente elevado e o produto de difcil obteno.
242

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA
PELA HEPARINA
O uso prolongado da heparina tem
sido associado reduo do nmero de
plaquetas circulantes. Essa trombocitopenia na maioria dos casos assintomtica. Entretanto, em determinadas circunstncias, os pacientes podem apresentar complicaes significativas, de
natureza hemorrgica ou trombtica. As
complicaes dessa trombocitopenia podem ser fatais em at 10% dos pacientes
que desenvolvem sintomas [58].
Alguns pacientes em uso prolongado
de heparina podem necessitar de tratamento cirrgico. Nesses pacientes, a presena
de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) acrescenta um considervel fator de risco, em relao ocorrncia de hemorragias e/ou tromboses. Pacientes portadores de TIH assintomtica e no
diagnosticada, ao receberem novo curso de
tratamento com heparina apresentaram
complicaes de extrema gravidade [59]. A
presena de TIH em candidatos tratamento cirrgico com emprego de circulao extracorprea requer protocolos especiais de anticoagulao, para evitar as complicaes advindas da exposio repetida
heparina.
Muitos pacientes submetidos ao uso
prolongado de heparina desenvolvem um
quadro de trombocitopenia conhecida
como TIH tipo I, benigna e que no acarreta qualquer complicao. Essa forma de
trombocitopenia resulta de ao direta da
heparina sobre as plaquetas. Alguns pacientes, entretanto, desenvolvem uma forma mais severa de trombocitopenia, do

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

tipo imune, conhecida como TIH tipo II.

Esta forma costuma ocorrer 5 a 15 dias
aps a administrao continuada da heparina. Sua incidncia ainda no bem conhecida. Alguns estudos demonstram que
a heparina de origem bovina produz a
sndrome de TIH cinco vezes mais que a
heparina de origem porcina [60-62].
A TIH se diferencia de outras trombocitopenias de natureza imunolgica e
induzidas por drogas, pelas seguintes caractersticas [61,63,64]:
1. Os anticorpos associados produo da
TIH, com frequncia desaparecem algumas
semanas aps a interrupo do uso da heparina;
2. A sndrome clnica nem sempre reaparece quando a heparina novamente administrada ao paciente;
3. A continuao do tratamento, algumas
vzes, produz o desaparecimento da
sndrome;
4. A agregao plaquetria in vitro paciente-especfica;
5. Alguns pacientes apresentam tromboses e coagulao intravascular disseminada; e
6. No h resposta favorvel terapia com
corticosteroides.
A TIH parece estar relacionada ao aparecimento gradual de anticorpos (frao
IgG das imunoglobulinas) anti-heparina.
Uma parte das molculas da heparina administrada aos pacientes liga-se membrana das plaquetas.
A formao dos aglomerados plaquetrios parte fundamental dos mecanismos de produo da sndrome e, por esta
razo, a TIH tambm conhecida como

Trombose Associada Heparina (TAH).

A TIH pode ser caracterizada como
uma resposta imune estimulada pela presena de um complexo de heparina com o
fator plaquetrio 4 (PF4), que se manifesta clinicamente por trombocitopenia, com
ou sem trombose. Os eventos trombticos
nos pacientes com TIH so predominantemente venosos e no arteriais. O desenvolvimento dos anticorpos, contudo, nem
sempre resulta em trombocitopenia ou em
eventos catastrficos. Os anticorpos, que
so dos isotipos IgG, IgM e IgA podem ser
facilmente quantificados por um teste
ELISA que contm um complexo de heparina e fator plaquetrio 4. A formao
de anticorpos pode ser reduzida pelo uso
da heparina no fracionada ou da heparina de baixo peso molecular [65].
Para os pacientes que necessitam anticoagulao e tem anticorpos ao complexo heparina-PF4, existe o danaparoid
(Orgaran), um heparinoide de baixo
peso molecular que no reage com os anticorpos e o argatroban, um inibidor especfico da trombina.
As manifestaes clnicas podem ser
ausentes e, nesses casos, o quadro de TIH
consiste apenas da trombocitopenia; esta
a forma habitual do aparecimento do tipo
I de TIH. A contagem das plaquetas geralmente oscila entre 50.000 e 100.000/ml;
contudo, valores de 12.000 plaquetas/ml
j foram registrados.
O tipo II da TIH pode ser acompanhado de significativas morbidade e mortalidade. Cerca de 20% dos seus portadores
apresentam fenmenos trombticos que
podem estar limitados aos vasos cutneos
243

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

ou podem acometer os vasos centrais e originar embolias pulmonares ou perifricas.

Alguns pacientes apresentam extensas
tromboses e coagulao intravascular disseminada. A mortalidade nesse subgrupo
de pacientes pode alcanar 35%. Em determinados pacientes h ocluso intra-operatria imediata das pontes aortocoronrias, por trombos brancos. Muitos
desses apresentam embolia pulmonar fatal, no ps operatrio imediato. A confirmao do diagnstico, em geral, feita pela
deteco de anticorpos antiplaquetas no
soro dos indivduos suspeitos.
A presena de trombocitopenia
induzida pela heparina constitui contraindicao absoluta administrao de heparina. Quando estes pacientes necessitam
de cirurgia com circulao extracorprea,
a anticoagulao deve ser obtida mediante condutas alternativas, que no incluem
a administrao da heparina.
No h, at o momento, uma conduta
claramente identificada como a mais eficaz para o manuseio da CEC nos portadores de TIH. Quando possvel, recomendase simplesmente adiar a cirurgia por cerca
de 1 a 2 meses. Nesse perodo os anticorpos
anti-heparina desaparecem e a heparinizao aguda da CEC no costuma causar
reativao do processo de trombocitopenia. Nos pacientes candidatos revascularizao do miocrdio, quando as leses
so favorveis, a operao pode ser realizada sem o emprego da CEC. Nos pacientes em que o procedimento cirrgico de
urgncia ou no pode ser adiado, e a utilizao da CEC se impe, h algumas condutas alternativas, como a remoo seleti244

va das plaquetas, o uso de oxigenadores e

tubos revestidos por aminas quaternrias,
sem heparinizao sistmica, o uso de
heparinoides como o Orgaran ou a
desfibrinao pelo Ancrod.
Nos dias atuais, 3 anticoagulantes alternativos so indicados para os pacientes
portadores de TIH: lepidurina, argatroban
e danaparoide. Os protocolos de uso desses agentes so especiais, devido ao fato de
que, ao contrrio do que ocorre com a heparina, no h antdotos especficos para a
neutralizao do efeito anticoagulante [66].
A lepidurina a hirudina recombinante
e tem sido a droga mais usada nos pacientes que no podem receber heparina. A
lepidurina interage com o fibrinognio e
inibe a trombina. Sua meia vida de 80
minutos e, portanto, a simples suspenso
da droga pode ser suficiente para a normalizao da coagulao. A dose inicial de
0,25 mg/kg seguida da infuso contnua de
0,5 mg/min. Adiciona-se 0,2 mg/kg de peso
ao prime do sistema. A concentrao ideal de lepidurina superior a 2,5 mcg/ml e
seu efeito pode ser monitorizado pelo tempo de coagulao com o ecarin, ainda em
uso restrito, quase experimental. A
lepidurina tem oferecido bons resultados
nos pacientes em que seu uso indicado.
HEPARINA NOS
MATERIAIS SINTTICOS
Os problemas do contato do sangue
com materiais sintticos, tem suscitado a
busca de alternativas para a anticoagulao sistmica. Diversos projetos incluem a
produo de cnulas, tubos, oxigenadores
e reservatrios, com superfcies impregna-

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

das de molculas de heparina, ou com as

molculas da heparina quimicamente ligadas aos materiais, com o objetivo de reduzir as necessidades de anticoagulao [67,68].
Alguns relatos de bons resultados, no foram suficientes para introduzir aqueles materiais na prtica diria. At o presente, o
uso da heparina e outras substncias para
modificar as propriedades das superfcies
dos circuitos, permanece na esfera da experimentao [69-71].
PROTAMINA
A protamina o antdoto especfico
para a neutralizao do efeito anticoagulante da heparina; a nica substncia em
uso, na circulao extracorprea, com
aquela finalidade.
A protamina um complexo proteico
com cargas eltricas fortemente positivas,
de baixo peso molecular, encontrada no
esperma ou testiculos de peixes, mais especificamente do salmo. As protaminas
so fortemente alcalinas, em virtude do
elevado teor de arginina (67%), na composio dos seus aminocidos [72]. A protamina preparada sob a forma de sulfato,
que combina ionicamente com a heparina
para formar um complexo estvel, desprovido de atividade anticoagulante. Livre na
circulao, no combinada heparina,
exerce um pequeno efeito anticoagulante,
independente do efeito da heparina [73].
Quando a sua quantidade ultrapassa a necessria neutralizao da heparina
circulante, a protamina pode produzir um
complexo com o fibrinognio [74].
A protamina apresentada comercialmente em ampolas de 5 ml contendo

50 mg de protamina, ou seja, 10 mg para

cada 1 ml.
A quantidade de protamina necessria para a neutralizao da heparina aps a
circulao extracorprea varia entre 75 e
120% da dose de heparina. A heparina extrada dos tecidos do intestino do porco
requer maiores quantidades de protamina,
para a sua neutralizao [75].
A neutralizao da heparina pela protamina na circulao extracorprea habitualmente feita razo de 1:1, admitindo-se que cada 1mg de protamina neutraliza 1mg de heparina. Alguns protocolos
indicam a proporo de 1:3 ou 1:5, administrando um pequeno excesso que visa
neutralizar tambm a heparina absorvida
em determinados tecidos e que, eventualmente, volta circulao.
NEUTRALIZAO DA HEPARINA
A neutralizao da heparina feita pela
administrao venosa lenta de uma soluo diluda de protamina. As doses da protamina, variam com o protocolo de anticoagulao adotado. Em geral, a dose
neutralizante da protamina corresponde
proporo de 1:1, em relao massa da
heparina administrada durante todo o procedimento.
A determinao do TCA ao final da
perfuso, pode auxiliar na determinao da
dose necessria neutralizao adequada
do efeito anticoagulante da heparina. A
derivao da dose, pelo protocolo de Bull
[33]
, tambm recomendada. A dose da protamina deve ser a menor dose possvel,
capaz de normalizar as fases finais da coagulao do sangue [76].
245

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

O efeito da protamina observado pela

formao de cogulos, no campo operatrio e pela normalizao do tempo de coagulao ativado, determinado ao final da
sua administrao.
VIAS DE ADMINISTRAO
DA PROTAMINA
Na tentativa de obviar os inconvenientes das reaes adversas induzidas pela
administrao venosa da protamina, ao final da perfuso, diversas vias alternativas
foram propostas, como a injeo no trio
esquerdo ou na aorta ascendente, veia cava
inferior e veias perifricas. Goldman [70]
relatou que quando a protamina alcana a
circulao pulmonar excita a liberao de
substncias vasoativas. A protamina administrada por via venosa, aumenta a liberao de histamina, pelo tecido pulmonar [75].
Casthely [78] demonstrou que a injeo da
dose total da protamina em veias perifricas ou no trio esquerdo, durante um perodo de 4 minutos bem tolerada, enquanto a administrao em veias centrais produz hipotenso arterial, reduo da
resistncia vascular sistmica e elevao da
presso e da resistncia pulmonares. A injeo da protamina no corao esquerdo,
no tem vantagem aprecivel sobre a infuso venosa lenta [79,80]. A velocidade da
infuso o fator mais importante no
desencadeamento das reaes hemodinmicas da protamina. As reaes alrgicas
e anafilticas, podem ocorrer com qualquer
via de administrao.
A velocidade da administrao da protamina deve ser lenta. Morel [81] determinou uma relao direta entre o tempo da
246

infuso e o aparecimento das reaes indesejveis, que corresponderam liberao do troboxano plaquetrio, vasoconstrio pulmonar e hipotenso arterial.
Recomenda-se administrar a protamina velocidade de 5 mg/min. Modernamente, tem sido sugerida a administrao
de um reforo de 50 mg em adultos, lentamente em infuso venosa, nas primeiras
horas do ps-operatrio.
REAES ADVERSAS DA PROTAMINA
Desde o incio da cirurgia cardaca, so
conhecidas as reaes colaterais da protamina. Lowenstein [82] publicou cinco casos
fatais, por efeitos hemodinmicos, consistindo de hipertenso pulmonar e venosa
central e hipotenso arterial severa; o mesmo autor relata que 1,5% das cirurgias cardacas em adultos, se acompanham de reaes protamina.
Kurusz [83] e colaboradores revisaram
573.785 casos de operaes com circulao extracorprea; o acidente mais frequente foi a reao protamina, encontrado em 1606 casos, dos quais 133, cerca
de 8%, foram fatais.
A deteriorao hemodinmca tambm
pode ocorrer por outras razes, nos primeiros quinze minutos aps o trmino da perfuso, alm da reao protamina.
Diversos tipos de reaes protamina,
tem sido descritos, como as alrgicas ou
anafilticas [75, 84], as reaes por liberao do
complemento [85, 86], a ao anticoagulante
[74]
, ou as reaes hemodinmicas [77, 87, 88].
As reaes protamina podem ser
agrupadas, de acordo com os seus mecanismos de produo, em:

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

Reao anticoagulante,
Reao hemodinmica,
Reao anafiltica,
Reao sobre o sistema do complemento.
A Reao ou efeito anticoagulante da
protamina, j analisado, depende da ao
sobre o fibrinognio e pode perpetuar
sangramentos; est relacionada administrao de doses excessivas de protamina,
para a neutralizao da heparina, ou aos
efeitos do complexo com o fibrinognio.
A reao hemodinmica, consiste em
hipotenso arterial, hipertenso pulmonar
e vasodilatao sistmica. A causa da reao parece ser a liberao de histamina. A
administrao da protamina sem a administrao prvia da heparina, no produz
aqueles efeitos hemodinmicos [88,89]. O
principal efeito, pode, portanto, estar relacionado presena do complexo protamina-heparina [90,91].
Estudos com animais tem demonstrado que os nveis de tromboxano B2 esto
aumentados, na presena do complexo protamina-heparina; o tromboxano um potente vasoconstritor que atua na
vasculatura pulmonar [91,92].
Pacientes com pobre reserva miocrdica so mais suscetveis aos efeitos colaterais hemodinmicos da protamina; aqueles pacientes no conseguem compensar a
vasodilatao produzida com aumento do
dbito cardaco [93,94]. Os efeitos so mais
acentuados na presena de hipovolemia,
hipocontratilidade miocrdica, leses
multivalvares e hipertenso pulmonar.
A reao anafiltica protamina depende da presena de anticorpos especfi-

cos anti-protamina. Estas reaes ocorrem

em indivduos previamente sensibilizados
protamina ou aos seus componentes. Os
anticorpos so formados na primeira exposio protamina, no cateterismo cardaco ou em operaes cardacas prvias.
Sharath [84] descreveu casos de pacientes
diabticos que usavam insulina lenta, por
longos perodos, e que desenvolveram
anticorpos anti-protamina, na frao IgG
das imunoglobulinas.
Ocasionais relatos de reaes alrgicas
em pacientes vasectomizados, parecem ter
relao com o desenvolvimento de
anticorpos contra fraes do esperma [95,96].
Pacientes alrgicos peixe podem apresentar reaes cruzadas com a protamina,
em virtude da presena de anticorpos especficos, nas fraes IgE e IgG [97-99].
As reaes alrgicas ou anafilticas
independem da via de administrao e podem ser leves, extremamente graves, ou
mesmo fatais [79,80,100].
A reao sobre o sistema do complemento tem sido atribuida ao complexo protamina-heparina, ou protamina isoladamente, como capazes de ativar aquele sistema, em pacientes submetidos cirurgia
cardaca. Kirklin [86] demonstrou que a protamina, independente da circulao extracorprea, capaz de ativar o sistema do
complemento, cujo resultado, um conjunto de alteraes que incluem hipotenso arterial, hipertenso pulmonar e podem
produzir broncospasmo. Embora a administrao da protamina possa elevar os nveis
de c3a e c4a do plasma, na maioria dos indivduos, apenas alguns pacientes desenvolvem reao pulmonar vasoconstritiva
247

FUNDAMENTOS DA CIRCULAO EXTRACORPREA

[81,101,102]

. As fraes do complemento
ativadas pela protamina, participam da
gnese da reao inflamatria generalizada do organismo.
A frequncia, intensidade e gravidade
das reaes protamina, suscitaram o desenvolvimento dos mais diversos protocolos de uso e controle, incluindo-se a no
neutralizao da heparina [103].
O uso judicioso, a administrao das
doses essenciais normalizao da atividade do sistema de coagulao e a infuso
lenta, aps a estabilizao hemodinmica
do paciente, parecem ser os meios mais eficazes de reduzir a incidncia das reaes
indesejveis.

248

Os pacientes com maiores riscos de

desenvolverem aquelas reaes, so os pacientes submetidos reoperaes, diabticos, alrgicos peixe e vasectomizados,
alm dos pacientes com baixa reserva miocrdica.
O aparecimento de qualquer reao,
durante a administrao da protamina, indica a suspenso imediata da sua infuso e
outras medidas, que podem incluir a administrao de sangue ou substitutos,
cloreto de clcio, corticosteroides, antialrgicos e vasopressores. Utley [97] relatou
um caso em que os efeitos indesejveis apenas desapareceram aps a administrao
de heparina.

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

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