HEMOSTASIA E DISTRBIOS DA COAGULAO

Daniel Cagnolati1
Ajith Kumar Sankarankutty1
Joo Plnio Souza Rocha2
Andr Beer2
Orlando Castro e Silva1

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto -USP- Ribeiro Preto-SP

2

Faculdade de Medicina da USP

A hemostasia pode ser definida como uma srie complexa de fenmenos

biolgicos que ocorre em imediata resposta leso de um vaso sanguneo com
objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemosttico inclui trs processos:
hemostasia primria, coagulao (hemostasia secundria) e fibrinlise. Esses
processos tm em conjunto a finalidade de manter a fluidez necessria do sangue,
sem haver extravasamento pelos vasos ou obstruo do fluxo pela presena de
trombos.

HEMOSTASIA PRIMRIA

o processo inicial da coagulao desencadeado pela leso vascular.

Imediatamente,

mecanismos

locais

produzem

vasoconstrio,

alterao

da

permeabilidade vascular com produo de edema, vasodilatao dos vasos

tributrios da regio em que ocorreu a leso e adeso das plaquetas. Assim, a
vasoconstrio diminui o fluxo de sangue no stio de sangramento, tornando
preferencial o fluxo pelos ramos colaterais dilatados. Simultaneamente, a formao
de edema intersticial diminui o gradiente de presso entre o interior do vaso lesado e
a regio adjacente, produzindo um tamponamento natural e auxiliando a
hemostasia.
Em condies normais, os vasos sanguneos devem constituir um sistema
tubular no trombognico capaz de desencadear, por mecanismos locais, os
processos que iniciem a coagulao e que, aps a recuperao da leso anatmica,
possam remover o cogulo e restabelecer a circulao local (fibrinlise).

O endotlio de singular importncia no controle de vrios aspectos da

hemostasia posto que, alm da capacidade de secretar substncias tais como a
prostaciclina (PGI2) um potente vasodilatador com atividade antiagregante
plaquetria , responsvel pelas caractersticas no trombognicas da superfcie
interna dos vasos sanguneos. De outra forma, tanto a leso anatmica quanto os
distrbios funcionais do endotlio aumentam o risco de ocorrncia de tromboses,
com freqncia varivel, em qualquer segmento da rede vascular.
A remoo do endotlio, por qualquer mecanismo, expe o sangue ao
contato com o colgeno da regio subendotelial, o que por si s promove a adeso
das plaquetas na presena do fator vonWillebrand (VIII:vWF). Quando isto ocorre, as
plaquetas tornam-se ativadas e liberam o contedo dos grnulos citoplasmticos.
Entre outras substncias, estes grnulos contm adenosina-difosfato (ADP),
serotonina e tromboxane A2 (TXA2). O ADP responsvel pela ativao de outras
plaquetas e pela modificao da sua forma, que passa de discide para esfrica
com aparecimento de pseudpodes (Tabela 1). Estas plaquetas ativadas vo se
agregar umas s outras formando um tampo que fornecer a superfcie adequada
ao processo de coagulao do sangue, produzindo um cogulo resistente. Neste
estgio, as plaquetas exteriorizam uma lipoprotena denominada fator plaquetrio 3
(PF3), que desempenha papel de superfcie fosfolipdica (superfcie ativadora) que
participa de inmeras reaes da cascata de coagulao1.

Tabela 1
Fatores Plasmticos Envolvidos o Processo de Coagulao
Valores Normais
Fator

Nome

Meia-Vida

Sntese

Tradicional

Unidades SI

Fibrinognio

3,7 d

Fgado

0,15-0,4g/dl

4-10mol/L

II

Protrombina

28 d

Fgado

60-140%

0,6-

1,4mol/L
III

Fator tissular

IV

Clcio

8,5-10,5mg/dl 2,1-

2,6mol/L
V

Proacelerina

1,4mol/L

15-24 h

Fgado

60-140% Ctl

0,6-

VII

Proconvertina

1,5-6 h

Fgado

70-130%

0,7-

1,3mol/L
VIII

Glob. anti-hemoflica 20-40 h

SRE

50-200%

0,5-2mol/L

IX

Fator Christmas

20-24 h

Fgado

60-140% Ctl

0,6-

Fator Stewart-Power 32-48 h

Fgado

60-130% Ctl

0,6-

40-84 h

Fgado

60-140% Ctl

0,6-

48-52 h

Fgado

60-140% Ctl

0,6-

Fgado

60-140% Ctl

0,6-

1,4mol/L
X

1,4mol/L
XI

Tromboplastina

1,4mol/L
XII

Fator Hageman

1,4mol/L
XIII

Estabilizador fibrina 5-12 h

1,4mol/L

COAGULAO

A coagulao sangunea consiste na converso de uma protena solvel do

plasma, o fibrinognio, em um polmero insolvel, a fibrina, por ao de uma enzima
denominada trombina. A fibrina forma uma rede de fibras elsticas que consolida o
tampo plaquetrio e o transforma em tampo hemosttico. A coagulao uma
srie de reaes qumicas entre varias protenas que convertem pr-enzimas
(zimgenos) em enzimas (proteases). Essas pr-enzimas e enzimas so
denominadas fatores de coagulao. A ativao destes fatores provavelmente
iniciada pelo endotlio ativado e finalizado na superfcie das plaquetas ativadas e
tem como produto essencial a formao de trombina que promover modificaes
na molcula de fibrinognio liberando monmeros de fibrina na circulao. Estes
ltimos vo unindo suas terminaes e formando um polmero solvel (fibrina S)
que, sob a ao do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e ons clcio, produz
o alicerce de fibras que mantm estvel o agregado de plaquetas previamente
formado.
A clssica cascata da coagulao foi introduzida em 1964

2, 3

. Neste modelo

a ativao de cada fator da coagulao leva a ativao de outro fator at a eventual

formao da trombina. Esses fatores so numerados de I ao XIII, com seus
respectivos sinnimos. O nmero correspondente para cada fator foi designado

considerando a ordem de sua descoberta e no do ponto de interao com a

cascata. O fator VI, que foi utilizado para designar um produto intermedirio na
formao da tromboplastina, no possui mais qualquer designao, i., no existe. O
fator III a tromboplastina tecidual, chamada atualmente de fator tecidual ou tissular
(TF).

O fator IV utilizado para designar o clcio inico (Ca++), que deve ser

mantido na concentrao srica acima de 0,9 mM/L para a otimizao da formao

do cogulo 4.
O modelo da cascata dividiu a seqncia da coagulao em duas vias: a via
intrnseca na qual todos os componentes esto presentes no sangue e na via
extrnseca na qual necessria a presena da protena da membrana celular
subendotelial, o fator tecidual (TF) 5.
Os eventos comuns da coagulao (via final comum), quer sejam iniciados
pela via extrnseca ou intrnseca, so a ativao do fator X(Xa), a converso de
trombina a partir da protrombina pela ao do fator Xa, formao de fibrina
estimulada pela trombina e estabilizao da fibrina pelo fator XIIIa.
A coagulao, pela via intrnseca, desencadeada quando o fator XII e
ativado pelo contato com alguma superfcie carregada negativamente (por exemplo,
colgeno ou endotoxina). Alm do fator XII, esto envolvidos neste processo o fator
XI, a pr-calicrena e o cininognio de alto peso molecular (HMWK = high molecular
weight kinogen). Tanto o fator XI quanto a pr-calicrena necessitam da HMWK para
efetuar a adsoro superfcie em que est ligado o fator XIIa. Da interao destes
elementos ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator
VIIa associam-se superfcie de fosfolipdio atravs de uma "ponte" de clcio
estimulando a converso de fator X para Xa (Figura 1).

Figura 1 Modelo da cascata de coagulao antigo. A via intrnseca no tem papel

fisiolgico na hemostasia. Linhas slidas representam vias de ativao; linhas
interrompidas so efeitos inibitrios dos anticoagulantes. Ca, clcio; PL: fosfolipdeo;
a, ativado 5.

De modo mais simples, na via extrnseca, a coagulao desencadeada

quando os tecidos lesados liberam o fator tecidual (tromboplastina tecidual), que
forma um complexo com o fator VII, mediado por ons clcio. Este complexo age
sobre o fator X estimulando sua converso em Xa. A partir deste ponto, as duas vias
encontram um caminho comum em que ocorre a converso de protrombina em
trombina que, por sua vez, estimula a transformao de fibrinognio em fibrina.
O sistema de coagulao por muito tempo foi considerado constitudo
apenas por fatores de coagulao e plaquetas. Atualmente, considera-se um
sistema multifacetado, extremamente balanceado, no qual participam componentes
celulares e moleculares. O modelo da cascata da coagulao foi um grande avano
para compreender a formao do cogulo in vitro e para monitorizao laboratorial,
porm varias falhas ocorreram em observaes clinicas in vivo. Um exemplo que
embora deficincias de cininognio de alto peso molecular, pr-calicrena e fator XII
prolongam o tempo tromboplastina parcial, eles no causam alteraes significativas

no sangramento. Assim como esta, outras alteraes da coagulao no

conseguiam ser explicadas com o modelo da cascata. Pesquisadores de coagulao
concluram que a via intrnseca no tem papel fisiolgico verdadeiro na hemostasia
6

. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII (TF/FVII) iniciador da via

extrnseca pode tambm ativar o fator IX da via intrnseca. Outra importante

descoberta foi que a trombina ativadora fisiolgica do fator XI, pulando as
reaes iniciais induzidas pelo contato. Estes achados levam a concluso que a
ativao do complexo TF/FVII o maior evento desencadeador da hemostasia 7. Ao
invs do modelo de cascata da hemostasia, o modelo baseado nas clulas da
hemostasia foi proposto. Nesse modelo, o processo de hemostasia descrito com
trs fases sobrepostas: iniciao, amplificao e propagao (Figura 2).

Figura

Representao

esquemtica

do

modelo

hemosttico

celular

compreendendo a iniciao, amplificao e propagao. FT: fator tecidual; a: ativado

4

Iniciao
O processo de coagulao sangunea se inicia com a exposio do fluxo
sanguneo a clulas que expressam fator tecidual. A expresso de FT iniciada por
leso vascular ou por ativao endotelial atravs de substncias qumicas, citocinas
ou mesmo processos inflamatrios. Uma vez combinado com o FT, o fator VII
ativado (FVIIa). O complexo FT/FVIIa ativado ativa o fator X e fator IX, tornando-os
fator Xa e fator IXa.Fator Xa pode ativar fatorV. Se o fator Xa dissociar-se da
superfcie celular, ele inativado pela antitrombina III e pelo inibidor da via do fator
tecidual (TFPI). O fator Xa, permanecendo na superfcie celular juntamente com o
fator V convertem uma pequena quantidade de protrombina em trombina, que
participa fundamentalmente da fase de ampliao.

Amplificao

A adeso de plaquetas no colgeno subendotelial mediado pelo receptor

de colgeno plaquetria especfica (glicoprotena Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os
quais formam ligaes entre plaquetas e fibras de colgeno para ativar as plaquetas.
A pequena quantidade de trombina gerada na fase de iniciao amplifica o processo
da coagulao proporcionando ativao de mais plaquetas, aumentando a adeso
das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI. Plaquetas ativadas liberam fator V
na sua forma parcialmente ativada que ento completamente ativada pela
trombina ou fator Xa. O fator de vonWillebrand partido pela trombina para liberar o
fator VIIIa. Plaquetas ativadas tm agora fatores ativados Va, VIIIa e IXa em sua
superfcie.

Propagao

A fase de propagao caracterizada pela produo de complexos tenases

e protombinases que so agrupados na superfcie das plaquetas ativadas. O
complexo tenase, fator VIIIa e fator IXa, formado quando o fator IXa move-se da

clula expressadora FT, onde ativado, para ligar-se ao receptor expressado nas
plaquetas ativadas. O complexo fator VIIIa/IXa ativa fator X que juntamente com o
fator Va formam o complexo protrombinase. O complexo protrombinase intensifica
em muito a produo de trombina que converte o fibrinognio solvel em fibrina e
tambm ativa o fator estabilizador da fibrina, fator XIII, para formar o cogulo de
fibrina hemosttico.
Embora o fator XII no esteja envolvido na hemostasia, existem evidncias8
que ele tem papel fundamental na hemostasia anormal ou trombose. A deficincia
de fator XII em ratos9 tem hemostasia normal, mas falha para desenvolver trombose
em resposta a leso vascular. Administrao de fator XII humano reverteu esse
efeito com rpida formao de trombos. Fator XII parece ser necessrio somente
para coagulao patolgica e no para hemostasia.
Em relao ao fator XI, sua deficincia em ratos10 tambm foi protetor contra
trombose. Em estudos humanos, no apresentou quadro to claro. Nveis
aumentados de fator XI so associados com risco aumentado de tromboembolismo
venoso, infarto do miocrdio e AVC, mas pacientes com deficincia grave de fator XI
no esto protegidos contra infarto agudo do miocrdio11-15.
O sistema de coagulao contido e inibido por anticoagulantes especficos
que incluem inibidor da via do fator tecidual (TFPI), protena C, protena S e
antitrombina III. Para impedir que a produo de trombina escape do controle, a fase
de iniciao controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. O maior
sitio de produo do TFPI a clula endotelial. A ativao da protena C ocorre na
superfcie da clula endotelial pela trombina juntamente com um receptor da clula
endotelial, trombomodulina. A protena C ativada (APC) em combinao com a
protena S degradam os fatores Va e VIIIa que so necessrios para sustentar a
formao de trombina na coagulao. A APC tambm exerce atividade
antiinflamatria, atividade citoprotetora e proteo endotelial, atua tambm com
papel fundamental na preveno da inflamao e trombose microvascular que
ocorrem aps contato com endotoxinas. A protena C ativada humana recombinante
administrada por via intravenosa diminui significativamente a mortalidade em
pacientes com sepse16. A antitrombina III a maior inibidora dos fatores de
coagulao incluindo trombina, fator IXa e Xa. Em adio a propriedade de
anticoagulao, a ATIII tambm possui efeitos anti-inflamatrias e antiangiognicos.
As fases de amplificao e propagao so controladas, principalmente, pela ao

da antitrombina III. Ressalta-se que a heparina quando administrada, forma um

complexo com a antitrombina III, potencializando muito seus efeitos anticoagulantes.
A deficincia de antitrombina III torna o efeito da heparina muito diminudo ou
ausente.

SISTEMA FIBRINOLTICO

Em condies normais, coagulao e fibrinlise encontram-se em equilbrio

dinmico de tal forma que, ocorrendo simultaneamente, enquanto a primeira
interrompe a perda sangnea, a ltima remove a fibrina formada em excesso e o
sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado.
A plasmina, protena que lisa a rede de fibrina, derivada do plasminognio
que est ligado internamente rede de fibrina. O ativador tecidual do plasminognio
(TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotlio que circunda a rea
da leso responsvel pelo desencadeamento do processo que limita a progresso
desnecessria da trombose.
A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina
liberada, impedindo o aparecimento de fibrinlise generalizada. Esta protena est
presente na circulao em concentrao plasmtica 10 vezes maior do que a
plasmina.
A plasmina no restringe sua ao apenas sobre a fibrina. Tambm capaz
de quebrar o fibrinognio ou agir diretamente sobre a fibrina, quer seja polimerizada
ou no, formando os "produtos de degradao da fibrina" (PDFs). Os PDFs so
removidos da circulao principal pelo fgado e pelo sistema retculo endotelial
(SRE). Entretanto, se a produo de PDFs superar a capacidade de clareamento,
ocorre acmulo do excedente produzido, podendo atingir nveis tais que passam a
inibir a coagulao normal, atravs da interferncia com a polimerizao da fibrina e
induzindo alterao funcional das plaquetas.

AVALIAO DA HEMOSTASIA

Clnica. O interrogatrio dirigido indispensvel. Devem-se buscar

informaes sobre sangramentos anormais, tais como: epistaxe, hematomas
espontneos, sangramento gengival freqente, extrao dentria com hemorragia

incoercvel,

hematria

sangramentos

anormais

durante

menstruao.

Informaes sobre o uso de drogas anticoagulantes ou antiagregantes plaquetrias

(Tabela 2) devem ser anotadas com destaque nos registros do paciente, assim como
a dose diria, o tempo de uso e a ltima administrao. No caso de o paciente
possuir antecedentes cirrgicos, o relato do comportamento da hemostasia naqueles
eventos o melhor guia para identificar os eventuais portadores de coagulopatia e,
assim, evitar complicaes.

Tabela 2
Exemplos de Drogas que Atuam sobre as Plaquetas Refletindo Alargamento do
Tempo de Sangramento
Aspirina
Etanol
Dipiridamol
Indometacina
Penicilinas
Dextran
Clorpromazina
Hidroxicloroquina
Fenilbultazona
c. mecoflenmico
Nitrofurantona
Antidepressivos tricclicos

Quando surgem evidncias de coagulao sangnea deficiente, a

determinao da idade em que os distrbios comearam pode auxiliar a identificar o
tipo de acometimento.
Os defeitos da hemostasia que surgem na infncia so deficincias
congnitas geralmente limitadas a um nico elemento da coagulao plaquetas
ou um fator isolado. O aparecimento de defeitos adquiridos predominantemente na
idade adulta e afeta um nmero varivel de elementos.
Laboratrio.

Os

exames tradicionais

utilizados

para

avaliao

da

coagulao devem ser interpretados em conjunto, associados aos eventos clnicos

observados e, desta forma, podero ajudar a determinar a causa bsica do

sangramento anormal. Entretanto, os exames tradicionais nem sempre esto

disponveis com a rapidez necessria nas situaes crticas que ocorrem
habitualmente nas salas de operao e nas unidades de tratamento intensivo
(Tabela 3).
O coagulograma determina, principalmente, o perfil quantitativo dos
elementos envolvidos no processo de coagulao. A dosagem dos fatores de
coagulao e a contagem das plaquetas determinam se os diversos componentes
da hemostasia esto dentro de limites compatveis com a coagulao normal. Muitas
vezes, entretanto, o resultado dos exames no coincide com o comportamento do
sangramento no campo operatrio17.
Plaquetas. O valor normal mdio de aproximadamente 240.000/mm,
porm raramente ocorre sangramento at que a diminuio do nmero de plaquetas
atinja 50-70.000/mm18.
Tempo de Sangramento segundo Duke (TS). Requer um nmero
suficiente de plaquetas com funo normal. Deve ser realizado segundo as normas
de padronizao. O resultado normal menor que trs minutos. Est aumentado
quando a resposta vascular alterada, na plaquetopenia e na disfuno plaquetria.

Tabela 3
Testes Utilizados no Diagnstico dos Distrbios da Hemostasia
Distrbio

Plaquetas
TTPa

Tempo de

Retrao do Tempo de

Tempo de
Sangramento

Cogulo

Protrombina

Trombina
Trombocitopenia Baixa

Prolongado Pobre/Ausente Normal

Normal

Normal

Normal

Normal
Defeitos vasculares
Normal
Plaquetas-defeito

Prolongado

Normal

Prolongado

Normal

Normal
Normal

qualitativo

Tromboastenia=
Normal

Normal
Pobre/ausente

Sistema extrnseco

Normal

Deficincia de

Normal

Normal

Normal

Prolongado Normal

Normal

Normal

Prolongado Prolongado

Normal

Normal

Normal

Prolongado

Prolongado Normal

Normal

Varivel

Normal
fator VII
Deficincia de

Normal
Normal

fator II, V ou X
Sistema intrnseco
Deficincia de

Normal
Normal

fator VIII ou IX
Doena de

Normal
Normal

von W illebrand

(por exemplo,
prolongado)

Afibrinogenemia,

Normal

Varivel

Normal

Normal

Normal

Prolongado
desfibrinogenemia
CIVD, insuficincia

heptica

Geralmente Varivel (por

Prolongado

Prolongado

baixa

pobre

exemplo

Ocasionalmente
Prolongado

prolongado)

Testes da Atividade dos Fatores de Coagulao. Devido ao fato de que a

seleo da via extrnseca ou intrnseca determinada pelo tipo de superfcie
fosfolipdica, pode-se escolher a via a ser avaliada acrescentando determinados
fosfolipdios amostra de sangue a ser analisada (os trs primeiros informando a
respeito da via intrnseca e da via comum final):
Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP). Acrescenta-se, amostra de
sangue pobre em plaquetas, o fosfolipdio plaquetrio, cronometrando o tempo de
formao do cogulo. O FP3 pode ser substitudo por outros fosfolipdios (por
exemplo, cefalina). O tempo normal varia entre 60 a 110 segundos. Como as
plaquetas foram substitudas pela suspenso de fosfolipdios, o alargamento do TTP

estar relacionado com alteraes dos fatores XII, XI, IX ou VIII. Deve-se descartar a
presena de anticoagulante (por exemplo, heparina).
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPa). O caolim, superfcie
ativadora dos fatores XII e XI, adicionado amostra de sangue, em seguida
acrescentado PF3 (ou cefalina) e cronometrado o tempo de formao do cogulo.
Normalmente este tempo menor que 35 segundos, podendo variar entre 25 e 39
segundos. particularmente til no acompanhamento dos efeitos da heparina e na
determinao de deficincias dos fatores IX e VIII.
Tempo de Coagulao Ativado (TCA). Apenas celite 1% adicionado como
superfcie ativadora dos fatores XII e XI. Os valores normais esto situados entre 90
e 120 segundos. de grande utilidade na monitorao da administrao de heparina
e para guiar sua neutralizao pela protamina.
Tempo de Protrombina (TP). Tromboplastina tecidual acrescentada
amostra de sangue, desta forma excluindo a participao dos fatores XII, XI, IX e VII,
fazendo com que o resultado seja reflexo da ativao da via extrnseca e da via
comum final. Determina a atividade dos fatores II (protrombina), V, VII e X, cuja
deficincia acompanhada pelo alargamento do tempo necessrio formao do
cogulo. Pode ser influenciada pela ocorrncia de hipofibrinogenemia. O valor
normal est situado entre 10 e 14 segundos, entretanto, mais bem avaliado como
uma porcentagem do tempo obtido pelo controle (atividade da protrombina).
utilizada no acompanhamento da administrao de dicumarnicos, visto que estas
drogas interferem na etapa final da sntese dos fatores dependentes da vitamina K
(II, VII, IX e X).
Tempo de Trombina (TT). Trombina acrescentada amostra de sangue e
o tempo de formao do cogulo cronometrado. Este teste mede a velocidade de
converso de fibrinognio em fibrina, ltima fase da coagulao, identificando a
hipofibrinogenemia e a desfibrinogenemia. Valores normais esto situados entre 9 e
12 segundos.
Tempo de Reptilase (TR). A reptilase uma enzima derivada do veneno da
Bothrops jararaca que converte fibrinognio em fibrina por ao direta. (Valor normal
entre 14 e 21 segundos). Tanto o TR quanto o TT so afetados pela presena de
PDFs, entretanto o TR no afetado pela heparina. Quando ambos esto
prolongados, poder estar ocorrendo hipofibrinogenemia ou inibio da coagulao

pelos PDFs. TR normal associado TT prolongado indica presena de heparina na

amostra.
Produtos de Degradao da Fibrina (PDFs). A amostra de plasma tratada
com anticorpos anti-FDPs, em diluies seriadas. Nveis elevados sugerem que a
taxa de formao excede a capacidade de clareamento e indica fibrinlise
acelerada. Pode ocorrer durante a menstruao, aps infarto agudo do miocrdio,
na glomerulonefrite aguda, na embolia pulmonar, na trombose venosa profunda e,
principalmente, devido fibrinlise secundria da coagulao intravascular
disseminada (CIVD).
Dosagem do Fibrinognio. Um excesso de trombina adicionado ao plasma
diludo fazendo com que o tempo de coagulao dependa apenas da concentrao
de fibrinognio. Valor normal entre 200 a 450mg/L. Os nveis esto aumentados nas
doenas inflamatrias, neoplsicas, infeces, gravidez e ps-operatrio. A principal
condio clnica em que os nveis plasmticos sofrem queda aguda e intensa a
CIVD.
Tromboelastograma (TEG). A partir de uma amostra mnima de sangue (3
ml) podem ser visualizadas todas as fases da coagulao. O traado gerado a
traduo grfica do processo fisiolgico que determina a formao do cogulo e, por
este motivo, dito que o tromboelastograma a fotografia do cogulo. A partir dele
podemos identificar se h deficincias de fatores, fibrinognio ou plaquetas, ou se
est ocorrendo fibrinlise. Tambm pode ser testada in vitro a efetividade do
tratamento com antifibrinolticos ou protamina19, 20 (Figura 3).

Figura 3 - Cada parmetro TEG - R, K, , MA e LY30, representa um aspecto

diferente da hemostasia.
R = Tempo R o perodo de tempo de latncia at a formao inicial de fibrina.
K = Tempo K a medida de velocidade com que atingido certo nvel de resistncia do cogulo.
= Alfa mede a rapidez da formao de fibrina e ligao entre pontes (cross-link) que representa a
velocidade de endurecimento.
MA = Amplitude Mxima a funo direta das propriedades dinmicas mximas da ligao da fibrina
e plaqueta, e representa o componente de resistncia final do cogulo.
LY30 = Taxa de lise 30 minutos aps a MA, mede a taxa de reduo da resistncia do cogulo 30
minutos aps atingir a resistncia mxima.

DISTRBIOS DA HEMOSTASIA

Alteraes Congnitas

Hemofilia. Deficincia do fator VIII (hemofilia clssica) de carter hereditrio

recessivo e ligada ao sexo a mais comum das coagulopatias congnitas, com
incidncia variando entre 30 e 120 por milho, dependendo da populao estudada.
Os problemas vividos pelo portador desta condio esto diretamente relacionados
com a reduzida concentrao da protena no sangue, que prejudica a formao de
trombina atravs de via intrnseca.

A manipulao deste tipo de paciente exige a determinao da atividade

plasmtica do fator VIII. Quando ocorre traumatismo importante ou necessidade de
interveno cirrgica, a atividade do fator deve ser elevada a pelo menos 50% e
deve ser mantida ao redor de 30% no perodo ps-operatrio imediato (Tabela 4).
Uma complicao da administrao de crioprecipitado o aumento do nvel de
fibrinognio com acelerao da fibrinlise e interferncia na coagulao normal.

Tabela 4
Diagnstico e Tratamento das Coagulopatias Atravs da Tromboelastografia

DDAVP I-deamino, 8-d-arginina vasopressina, aumenta os nveis plasmticos de

fator VIII.

Hemofilia B. Deficincia do fator IX (doenas de Christmas) de carter

hereditrio recessivo e ligado ao sexo deve ser distinguida da hemofilia A pela
determinao

especfica

do

fator

deficiente.

nmero

de

afetados

aproximadamente seis vezes menor do que para a hemofilia A. Em situaes em

que exista risco de sangramento, os cuidados devem ser semelhantes aos da
hemofilia clssica (Tabela 5)

Tabela 5
Correlao Entre o Nvel Plasmtico do Fator de Coagulao e as
Manifestaes Clnicas*
Nvel Plasmtico

(%) Sangramento

<2

Espontneo freqente

2-5

Espontneo ocasional aps pequenos traumas

5-15

Decorrente de trauma ou cirurgia

15-35

Anormal apenas secundrio a grande trauma ou cirurgia

de grande porte

35-45

Possvel, mas pouco freqente

> 45

Improvvel

Os portadores de hemofilia A ou B encontram-se geralmente na faixa entre

15% e 45%.
*Os dados podem ser aplicados aos fatores VIII, IX, X e ll.

Doena de von Willebrand. Deficincia do fator de Von Willebrand (VIII:vW)

de carter hereditrio dominante e autossmico afeta tanto a hemostasia primria
pois funciona como mediador da adesividade plaquetria quanto a secundria,
que regula a produo ou liberao do fator VIII:C que participa da via intrnseca.
A administrao de plasma fresco ou crioprecipitado produz elevao imediata do
fator VIII:vW, que corrige o tempo de sangramento durante duas a seis horas,
enquanto o pico para o fator VIII:C ocorre 48 horas aps. Estes dados justificam a
recomendao de iniciar a reposio um dia antes do procedimento cirrgico
(correo da hemostasia secundria) e imediatamente antes do incio da cirurgia
(correo da hemostasia primria)21.

ALTERAES ADQUIRIDAS DA HEMOSTASIA

Politransfuso. A necessidade de administrar grandes volumes de sangue

estocado para corrigir hipovolemia termina por produzir distrbios da coagulao. O
principal responsvel pela situao a plaquetopenia diluicional. Os fatores VIII e V,
mesmo aps duas semanas de estocagem, ainda apresentam nveis compatveis
com atividade normal e raramente podem ser responsabilizados pelas coagulopatias
da transfuso macia 22,23.

Drogas

Heparina. Sua principal ao formar um complexo com a antitrombina III

(ATIII), fazendo com que aumente a velocidade de formao de complexo com a
trombina, interrompendo o processo de coagulao. O complexo heparina-ATIII
tambm aumenta a velocidade de neutralizao dos fatores X, XII e IX, da plasmina
e da calicrena.
A protamina forma um complexo estvel com a heparina, neutralizando seus
efeitos. A protamina utilizada na razo de 1mg para cada 100 unidades de
heparina presente na circulao, que pode ser estimada atravs da quantidade
administrada e da meia-vida plasmtica 24,25.
Cumarnicos. Para que os fatores II, VII, IX e X funcionem normalmente
necessrio que passem por uma reao qumica mediada pela vitamina K. Esta
reao consiste na converso das cadeias laterais de cido glutmico em resduos
de cido gamacarboxiglutmico atravs dos quais os fatores vitamina Kdependentes iro ligar-se aos ons clcio e superfcie de fosfolipdios. Os
cumarnicos bloqueiam o funcionamento do sistema de carboxilao e o resultado
final o mesmo da deficincia da vitamina K. Em situaes crticas, o tratamento
consiste na administrao de plasma fresco congelado que possui nveis suficientes
de todos os fatores envolvidos.
Doena do Fgado. Ocorre plaquetopenia devido ao seqestro por
hiperesplenismo, diminuio da sntese de fatores da coagulao proporcional
destruio dos hepatcitos e fibrinlise. Ao mesmo tempo, o clareamento de PDFs
est prejudicado pela leso hepatocelular. A administrao de vitamina K pode
corrigir o TP apenas quando a causa bsica for deficincia de absoro por falta de
sais biliares na luz intestinal. De modo geral, o quadro apresentado pelos
hepatopatas complexo, necessitando reposio de fatores, plaquetas e
fibrinognio 26-29.
A utilizao da tromboelastograma pode ser muito til na avaliao desses
distrbios de coagulao permitindo uma correo mais adequada (Figura 4 e
Tabela 6).

Figura 4. Exemplos de traados gerados pelo TEG.

Tabela 6
Clculo da Reposio de Fatores da Coagulao na Doena de Von Willebrand
e nas Hemofilias A e B
Hemoderivado

Unidades Indicao

Clculo da Dose

de Fator
por ML

Plasma fresco congelado 1

Hemofilia A ou B

Crioprecipitado

Hemofilia A, doena de

5-15

Fator VIII
= % a elevar x

peso (kg)
Von Willebrand,

1,5

afibrinogenemia
Concentrado de fator VIII 15-30

Hemofilia A, doena de

Fator IX

Von Willebrand severa

Concentrado de fator IX

15-30

Hemofilia B

= % a elevar x peso (kg)

0,9

CIVD. O fluxo sangneo lento provocado por distrbios hemodinmicos e

acompanhado da depresso do sistema retculo-endotelial devido hipxia,
associado a fatores desencadeantes, tais como: transfuso incompatvel, embolia
amnitica, picada de cobra e o trauma de grande magnitude, esto associados ao
aparecimento da sndrome de coagulao intravascular disseminada. A CIVD um
distrbio secundrio que se caracteriza por converso de fibrinognio, consumo dos
fatores V e VIII, desenvolvimento de plaquetopenia e ativao do sistema
fibrinoltico. Isto sugere que tanto a formao de trombina quanto sua neutralizao
pelo sistema antitrombnico esto superando os mecanismos de controle da
hemostasia, criando um paradoxo em que a hemorragia e a trombose ocorrem
simultaneamente.
O tratamento da CIVD consiste primeiramente em adotar medidas imediatas
que permitam restaurar as condies de oxigenao dos tecidos, isto , restaurao
do volume circulante, correo dos distrbios metablicos e suporte adequado de
oxignio. O diagnstico e a remoo da causa desencadeante do processo so
vitais para bloquear a evoluo do quadro e, finalmente, a hemostasia restaurada
pela administrao de fatores da coagulao, fibrinognio e plaquetas guiadas pelos
exames laboratoriais, ou seja, teraputica de reposio.
A utilizao de pequenas doses de heparina (40 a 80 unidades/kg) fica
limitada aos casos que evoluem rapidamente com extrema gravidade na tentativa de
bloquear o consumo de fatores e plaquetas e considerada apenas como "medida
herica" 30.
Manejo da Anticoagulaco em Candidatos a Cirurgia 31

Diversos

pacientes

possuem

alteraes

patolgicas

nas

quais

necessidade do uso de drogas anticoagulantes com a finalidade teraputica ou

profiltica (ex. Tromboembolismo pulmonar, stent coronariano, fibrilao atrial,
prteses valvares metlicas e AVCI). Esses pacientes quando submetidos a
procedimento cirrgico devem receber ateno especial da equipe para que a
interrupo ou manuteno desses medicamentos no ocasionem, respectivamente,
aumento do sangramento cirrgico ou descompensao da doena que indicou seu
uso. Dentre as principais classes de drogas esto os cumarnicos e antiagregantes
plaquetrios.

Cumarnicos

Em pacientes que j esto anticoagulados e se programando para cirurgia,

importante pesar o risco de sangramento se o INR no estiver normalizado contra o
risco de tromboembolismo se permanecer normalizado por muito tempo.

Cirurgias de Pequeno Porte: para maioria dos procedimentos menores, por

exemplo, procedimento dentrio pequenos suficiente omitir o warfarin nos dois dias
que antecedem o tratamento e reiniciar com a dose de manuteno habitual
imediatamente aps (no mesmo dia). Como alternativo, warfarin pode ser suspenso
por 3 dias antes do procedimento e reiniciado na vspera do procedimento
(considerando que o inicio do efeito teraputico demora um pouco). Nos casos em
que se antecipam problemas ou se h relatos de problemas prvios, ento o INR
deve ser verificado previamente. INR menor que 2,5 considerado seguro para
prosseguir.
Devem-se redobrar os cuidados nos portadores de prteses valvares
cardacas. O INR no deve permanecer baixo por muito tempo. Se vrias extraes
dentrias so previstas ou quando em dvida, as diretrizes para procedimentos de
grande porte devem ser seguidos.

Cirurgias de Porte Mdio e Grande:

Pacientes de baixo risco (por exemplo: doena de vlvula mitral, fibrilaco

atrial e cardiomiopatia):
Suspender warfarin 3 dias antes da cirurgia;
Iniciar heparina 5000 UI, SC, trs vezes por dia, diariamente ou uma dose
equivalente HBPM (heparina fracionada), quando o INR estiver abaixo de 2,5;
No administrar heparina menos de 2 horas antes da cirurgia;
Verificar se o INR esta <2 e se o TTPA esta <45 segundos antes da cirurgia;
Reiniciar warfarin no ps operatrio em sobreposio a heparina at o INR
estiver maior que 2,5 por pelo menos 2 dias consecutivos.

Pacientes

de

alto

risco

(por

exemplo:

prtese

tromboembolismo recorrente ou agudo e trombofilia conhecida):

valvar

metlica,

O manejo desses pacientes requer considervel esforo e ateno. A

coordenao e comunicao entre o cirurgio e a equipe de anticoagulaco so de
suma importncia;
Suspender warfarin mais de 3 dias antes da cirurgia;
Quando o INR estiver menor que 2,5, iniciar heparina IV, na dose de 20.000
UI por dia e ajustar a dose para manter o TTPA entre 1,5 e 2,5 vezes o controle, se o
paciente estiver hospitalizado. De forma alternativa pode se administrar HBPM em
doses teraputica sem regime ambulatorial.
Parar heparina 4 horas antes da cirurgia (no caso da HBPM, parar 12 a 24
horas antes, dependendo da dose e tipo de HBPM) e verificar se o INR est menor
que 2 e o TTPA menor que 45 segundos. Se no estiverem, provavelmente
suficiente esperar 1 a 2 horas e repetir os testes.
Reiniciar heparina 6 horas aps a cirurgia e restabelecer os nveis
teraputicos.
Quando estiver estvel reiniciar warfarin com a sobreposio de heparina por
pelo menos 2 dias.
No administrar a dose de ataque e lembrar que o paciente esta em jejum e a
deficincia de vitamina K pode ser um problema.
Parar heparina quando o INR estiver maior que 2,5. Se a reoperaco uma
possibilidade, no iniciar warfarin, manter o uso da heparina

Antiagregantes Plaquetrios

Agentes antiplaquetrios exercem seus efeitos antitrombticos por um ou

dois mecanismos, ou inibio da ativao das plaquetas pela inibio da produo
do tromboxano A2 (AAS, AINE) ou pelo antagonismo do receptor ADP da plaqueta
(tienopiridinas: ticoplidina, clopidogrel e prasugrel). O mecanismo alternativo a
inibio da agregao plaquetria pelo bloqueio da ativao do receptor da
glicoprotena IIb/IIIa da plaqueta (abciximab, eptifibatida e tirofiban). Estes agentes
tm sido usados com grande freqncia, especialmente em combinaes, como
AAS e clopidogrel, em pacientes de alto risco. Estas drogas tm duas aes
distintas, conseqentemente a combinao delas possui efeitos sinrgicos potentes
na funo plaquetria. O efeito antiplaquetrio durar por todo perodo de vida das
plaquetas. AAS e tienopiridinas produzem efeitos irreversveis na agregao

plaquetria. Drogas antiinflamatrias produzem efeitos reversveis. Os trs inibidores

GIIb/IIIa comumente usados tm funes antiplaquetrias muito potentes. Abciximab
tem efeito irreversvel que dura 12 horas aps interrupo da droga

32

. Eptifibatida e

tirofiban so inibidores competitivos do complexo GIIb/IIIa com meia vida mais curta
comparada com o Abciximab e seus efeitos duram 1,5 a 2 horas

33

. Embora existam

poucos dados na literatura desses agentes em pacientes que sero submetidos a

cirurgias, podem-se fazer algumas consideraes sobre as situaes de alto risco. O
risco parece aumentar com o agente antiplaquetrio usado, e especialmente quando
eles so combinados. Os procedimentos cirrgicos envolvidos com risco elevados,
como oftalmolgicos e cirurgias intracranianas, tm riscos altos de eventos adversos
se ocorrerem sangramentos. Considerando o uso de AAS sozinho, exceto em
cirurgias de alto risco (oftalmolgicas e intracranianas), o risco de sangramento no
parece estar aumentado com o uso no perodo perioperatrio. Se AAS usado com
o clopidogrel, o clopidogrel deve ser interrompido 5 dias antes da cirurgia para
diminuir o risco de hemorragia. Se a cirurgia for de urgncia ou emergncia e no se
pode esperar os 5 dias, h alguma evidncia na literatura que o tratamento com
aprotinina pode reduzir o risco de sangramento

34

. Os inibidores da glicoprotena

GIIb/IIIa so potentes inibidores da funo plaquetria e em todos os tipos de

cirurgia devem ser evitados at seus efeitos terem passados.No caso do Abciximab,
o efeito revertido 12 horas aps a descontinuao do seu uso. Os efeitos dos
demais inibidores do GIIb/IIIa, epitifibatida e tirofiban, so comumente revertidos em
2 horas. A presena de insuficincia renal prolongar a ao desses agentes, sendo
necessrio descontinuar a medicao por um perodo maior antes da cirurgia. Se a
cirurgia for de urgncia ou emergncia e no se pode esperar tempo necessrio
para que a ao dos inibidores de GIIb/IIIa termine, prudente notificar o banco de
sangue antes da cirurgia sobre a possibilidade de se transfundir grande quantidade
de concentrados de plaquetas. Plaquetas devem ser transfundidas assim que
indicadas pela severidade do sangramento e no pelo numero de plaquetas.

Modificando a perda sangunea Peri-operatria

As preocupaes com o uso de sangue alognico, especialmente das

infeces, associado freqentes faltas e os crescentes custos tem estimulado as
medidas para reduzir a utilizao de transfuses. Duas principais abordagens tm

sido seguidas. Primeiro aceitar que a perda sangunea inevitvel e que

necessrio usar todas as medidas para preservar o sangue dos pacientes. Medidas
como o pr-deposito de sangue autlogo tem sido utilizado de forma crescente,
como tambm o uso dos cell-savers para autotransfuso alm do aumento dos
limites aceitveis de anemia normovolemica pos-operatria. No nosso pas estes
recursos ainda so pouco utilizados devido aos custos envolvidos. A outra
abordagem de reduzir a perda sangunea durante a cirurgia com a utilizao de
mtodos farmacolgicos.

Sangramento Perio-peratrio

Sangramento excessivo pode ser por causas cirrgicas (por exemplo, falhas
tcnicas nas suturas) e/ou por problemas de hemostasia. A maior determinante da
perda sangunea cirrgica o cirurgio. No existe consenso sobre a patognese do
sangramento Peri-operatrio no cirrgico.

As razes por isso incluem: 1)

dificuldade em aceitar as limitaes dos testes laboratoriais; 2) limitaes dos

conceitos atuais da hemostasia; e 3) ausncia de testes laboratoriais confiveis para
alguns componentes da hemostasia, por exemplo, fibrinlise.

Agentes farmacolgicos para reduzir a perda sangunea

1) Anti-fibrinolticos
Aprotinina: um potente agente anti-fibrinoltico. Sua potncia molar de
100 a 1000 vezes maior que o cido tranexmico o cido psilonamino-caprico.
Ele inibe diretamente a produo de kalikrena e, portanto a ativao de
plasminognio pelo fator XIIa e indiretamente inibe a liberao de t-PA pela inibio
de bradicinina. Aprotinina tambm clarea toda plasmina pela sua poderosa ao
anti-plasmina direta. Aprotinina uma protena bovina e, portanto, pode provocar
uma reao imunolgica.
Redues dramticas de sangramento tm sido associadas a administrao
de aprotinina.

H relatos do seu uso em cirurgias cardacas com reduo de

drenagem ps-operatria de 81%, da reduo da queda de hemoglobina de 89% e

da reduo da necessidade transfusional em 91%. Reduo de tempo operatrio
tem sido relato em crianas atribudo aos campos cirrgicos mais secos.

Apesar dos benefcios, muitos cirurgies cardiovasculares no usam menos

complicados. Isso se deve aos efeitos tericos pr - trombticos e do potencial dos
pacientes desenvolverem anticorpos anti-aprotinina que impossibilitaria o seu uso
futuro.

As equipes tendem a usar doses menores para reduzir os custos e

reconhecem que a reduo do sangramento pode ser menor tambm.

Aprotinina no tem efeito sobre o nmero de plaquetas, porm pode ter um
pequeno efeito sobre a funo plaquetria por preservar os receptores da membrana
plaquetria, possivelmente pela inibio da degradao mediada pela plasmina. Os
estudos tm demonstrado uma profunda inibio da fibrinlise, sugerindo que seu
mecanismo de ao principal atravs do efeito anti-plasmina.
2) Outros agentes anti-fibrinolticos
Anlogos de lisina: plasminognio e plasmina se ligam a fibrina atravs dos
seus stios de ligao lisina. Portanto, na presena de anlogos de lisina, cido
psilon amino-caprico (EACA) e cido tranexmico, essa ligao reduzida e
fibrinlise reduzida.

EACA tem sido utilizado com sucesso no controle de

sangramento por hiperfibrinlise aps resseces transuretrais, mas outros no tm

encontrados resultados benficos similares em cirurgias cardacas.
3) Acetato de Desmopressina ou DDAVP
DDAVP um anlogo sinttico de vasopressina que praticamente no tem
efeito vasoconstrictor.

Ele aumenta a concentrao srica e atividade da vWF

provavelmente por induzir sua liberao do endotlio. vWF media a adeso

plaquetria ao endotlio danificado e tambm atua como carreador molecular do
fator VIII:C. Nveis sricos de vWF aumentam 2 a 5 vezes uma hora aps sua
administrao e esta associada a reduo do tempo de sangramento em pacientes
com Doena de VonWillebrand, disfuno plaquetria e uremia. DDAVP tambm
aumenta a liberao do t-PA das clulas endoteliais, que pode reduzir os efeitos
benficos do aumento do vWF.
4) Colas de fibrina
As colas imitam a parte final da cascata de coagulao em que trombina
adicionada a concentrados de fibrinognio na presena de clcio e o cogulo
formado. Colas de fibrina tm sido usadas para auxiliar a hemostasia nas linhas de
sutura durante cirurgias cardacas para correo de defeitos congnitos. Apesar de
extensa experincia clnica com colas de fibrina, os dados disponveis so
descritivos e estudos randomizados so necessrios para seu real papel na reduo

do sangramento. As preocupaes, como aqueles com outros derivados do plasma

de doenas transmissveis.
5) Equipamentos de cauterizao ou coagulao e seco
Desenvolvimento tecnolgico tem fornecido equipamentos que selam e
seccionam vasos de at 5 mm, tanto para uso em cirurgias abertas como
videoendoscpicas que facilitam a execuo das operaes com reduo do
sangramento trazendo grandes benefcios para os pacientes. Outros equipamentos
incluem os bisturis ou aspiradores ultrassnicos para neurocirurgias e cirurgias
hepticas. O preo desses equipamentos ainda impossibilita seu uso em larga
escala.

BIBLIOGRAFIA

1.

2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.
9.
10.

11.

12.

Mackie IJ, P.R., Vascular integrity and platelet function. International

Anesthesiology Clinics, 1985. 23(2): p. 3 - 21.
Davie EW, R.O., Waterfall Sequence for Intrinsic Blood Clotting. Science,
1964. 145: p. 1310 1312.
Macfarlane RG, An Enzyme Cascade in the Blood Clotting Mechanism, and its
Function as a Biological Amplifier. Nature, 1964. 202: p. 498 499.
Vine AK, Recent Advances in Haemostasis and Thrombosis. Retina, 2009. 29:
p. 1 - 7.
Veldman A, H.M., Ehrenforth S,, New Insights into the Coagulation System
and Implications for New Therapeutic Options with Recombinant Factor VIIa.
Curr Med Chem, 2003. 10: p. 797 811.
Seligsohn U, Factor XI in Heamostasis and Thrombosis: Past, Present and
Future. Thromb Haemost, 2007. 98: p. 84 89.
Hoffman M, M.D.I., A Cell-based Model of Hemostasis. Thromb Haemost,
2001. 85: p. 958 965.
Renne T, G.D., Role of Factor XII in Hemostasis and Thrombosis: Clinical
Implications. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2007. 5: p. 733 741.
Renne T, P.M., Gruner S, et al.,, Defective Thrombus Formation in Mice
Lacking Coagulation Factor XII. J Exp Med, 2005. 202: p. 271 281.
Rosen ED, G.D., Castellino FJ,, FXI is Essential for Thrombus Formation
Following FeCl3-induced Injury of the Carotid Artery in the Mouse. Thromb
Haemost, 2002. 87: p. 774 776.
Meijers JC, T.W., Bouma BN, Bertina RM,Rosendaal FR,, High Levels of
Coagulation Factor XI as a Risk Factor for Venous Thrombosis. N Engl J Med
2000. 342: p. 696 701.
Doggen CJ, R.F., Meijers JC,, Levels of Intrinsic Coagulation Factors and the
Risk of Myocardial Infarction Among Men: Opposite and Synergistic Effects of
Factors XI andXII. Blood, 2006. 108: p. 4045 4051.

13.

14.

15.

16.

17.
18.

19.
20.
21.
22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.
30.

Yang DT, F.M., Kim H, Rodgers GM,, Elevated Factor XI Activity Levels are
Associated with an Increased Odds Ratio for Cerebrovascular Events. Am J
Clin Pathol 2006. 126: p. 411 415.
Salomon O, S.D., Dardik R, et al.,, Inherited Factor XI Deficiency Confers No
Protection Against Acute Myocardial Infarction. J Thromb Haemost 2003. 1: p.
658 661.
Zeerleder S, S.M., Redondo M, et al.,, Reevaluation of the Incidence of
Thromboembolic Complications in Congenital Factor XII Deficiencya Study
on 73 Subjects from 14 Swiss Families. Thromb Haemost, 1999. 82: p. 1240
1246.
Bernard GR, V.J., Laterre PF, et al.,, Recombinant Human Protein C
Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy
and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N
Engl J Med, 2001. 344: p. 699 709.
Ellison N. Blood Coagulation and Coagulopathies. in Annual Refresher Course
Lectures. 1988. San Francisco: American Society of Anesthesiologists.
Petrovitch C. Perioperative Evaluation of Coagulation. in Annual Refresher
Course Lectures. 1991. San Francisco: American Society of
Anesthesiologists.
Blair GW, M.R., On the Interpretation of Thrombelastograms. Haemostasis,
1972(1): p. 93 - 100.
Cohen E, C.J., Zuckerman L, et al.,, Evaluation of Three Methods Used to
Identify Accelerated Coagulability. Thromb Res 1977(10): p. 587 - 604.
Ellison N. Disorders of Heamostasis Update. in Annual Refresher Course
Lectures. 1989. New Orleans: American Society of Anesthesiologists.
Tunnan KJ, S.B., McCarthy TJ, et al.,, Effects of Progressive Blood Loss on
Coagulation as Measured by Thrombelastography. Anesth Analg, 1987. 66: p.
856 - 863.
James DCO, Blood Transfusion and Notes on Related Aspects of Blood
Clotting, in Anaesthesia - The Basis of Intensive Care, F.S. Scurr C, Soni N,,
Editor. 1990, Year Book Medical Publishers: Chicago. p. 463 - 478.
Coombs DW, Regulation of Hemostasis: Intra and Post Bypass, in Manual of
Cardiac Anesthesia, T. SJ, Editor. 1984, Churchil Livingstone: New York. p.
397 - 417.
Glass DD. Blood Coagulation, Coagulopathies and Anti-coagulation Therapy.
in Annual Refresher Course Lectures. 1990. Las Vegas: American Society
Anesthesiologists.
Corrigan Jr. JJ, Diagnosis and Therapy of Coagulopathies in Patients with
Liver Disease, in Anesthesia and the Patient with Liver Disease, B.J. BR,
Editor. 1981, FA Davis Company: Philadelphia. p. 1 - 11.
Brown Jr. BR, Coagulopathies and Hepatic Disease, in Anesthesia in Hepatic
and Biliary Tree Disease, B.J. BR, Editor. 1988, FA Davis Company:
Philadelphia. p. 173 - 182.
Kang Y, L.J., Navalgund A, et al.,, Epsilon-aminocaproic Acid Treament of
Fibrinolysis During Liver Transplantation. Anesthesiology, 1987. 66: p. 766 773.
Palascak JE, M.J., Dysfibriniogenemia Associated with Liver Disease. J Clin
Invest, 1977. 60: p. 89 - 95.
Bolton FG, Disseminated Intravascular Coagulation. International
Anesthesiology Clinics, 1985. 23(2): p. 89 - 101.

31.

32.
33.
34.

Shlebak A, Pathophysiological Aspects of Coagulation, in Haemostasis in

Surgery, C.R. Hakim NS, Editor. 2007, Imperial College Press: London. p. 1 90.
Woo Y, Cardiac Surgery in Patients on Antiplatelet and Antithrombotic Agents.
Semin Thorac Cardiovasc Surg 2005. 17: p. 66 - 72.
Lecompte T, H.J.-F., Antiplatelet Agents and Perioperative Bleeding. CJA,
2006. 53: p. S103 - S112.
Lindvall G, S.U., van der Linden J,, Aprotinin Reduces Bleeding and Blood
Product Use in Patients Treated with Clopidogrel Before Coronary Artery
Bypass Grafting. Ann Thorac Surg, 2005. 80: p. 922 - 927.