Centro de Informação Toxicológica

do Rio Grande do Sul

Uso do TTPa (Tempo de Tromboplastina Parcial ativada) no

estadiamento do Acidente Botrópico

Gavioli, I.L. ( 1), Dallegrave, E. (1), Nóbrega, V. T. (1 e 2)

Introdução

O atendimento a acidentes por animais peçonhentos no CIT-RS contabilizou, em

2007, 6.089 casos, quase um quarto da casuística total. Destes, 1.115 foram atribuídos
aos ofídios do gênero Bothrops sp., ratificando a já conhecida predominância deste tipo de
acidente em todo o território brasileiro e também no Rio Grande do Sul.

A ação da toxina botrópica promove as alterações classicamente descritas como

proteolíticas, coagulantes e hemorrágicas. A ação proteolítica (ou inflamatória aguda) é
evidenciável pelos efeitos destrutivos locais, como edema, formação de bolhas extensas
com conteúdo hemático, equimoses e até necrose. A ação coagulante da toxina refere-se
ao consumo de vários fatores de coagulação, particularmente das vias intrínseca e comum,
e a ação hemorrágica, da produção de hemorraginas. As duas ações determinam como
resultado clínico final uma alteração da crase sangüínea e sangramentos de diversos
órgãos e sistemas em intensidades variáveis. A ação nefrotóxica por efeito primário ainda
é especulativa, mas secundariamente, por depleção de volume e reação inflamatória
aguda, é um efeito claramente observado.

Neste estudo focamos as alterações da crase sangüínea como fenômeno

mensurável por métodos laboratoriais que interferem na conduta terapêutica,
particularmente no uso da soroterapia antiveneno.

O tempo de coagulação (TC), historicamente proposto pelo Ministério da Saúde

como exame rápido e de baixo custo, já não vem atendendo adequadamente às demandas
de confiabilidade e factibilidade no acidente botrópico. A falta de padronização e a
progressiva superação do método por testes mais específicos determina que em muitos
municípios o exame não seja disponível. Propõe-se a determinação de uma
correspondência entre o TC e o TTPa (Tempo de Tromboplastina Parcial ativada), gerando
uma nova tabela de estadiamento do acidente botrópico, embasada em teste padronizado
e largamente disponível, até mesmo em centros de menor porte.

1 Centro de Informação Toxicológica do Rio Grande do Sul;

2 Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Faculdade de Medicina.

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Base Teórica

O desenvolvimento de uma hemostasia adequada engloba um delicado equilíbrio

entre forças anti e pró-trombóticas desenvolvidas durante três distintas fases: hemostasia
primária, coagulação e fibrinólise. Estas etapas estão estreitamente relacionadas e
reguladas entre si para promover o fechamento de vasos rotos, a cicatrização endotelial e
manter a permeabilidade da luz vascular. O desequilíbrio entre estes sofisticados
mecanismos fisiológicos determina hemorragia ou trombose.

O fator tecidual (fator III ou tromboplastina) é historicamente conhecido como o

gatilho para a cascata de coagulação, e está presente constitucionalmente em uma
variedade de tipos celulares tais como fibroblastos, células musculares lisas e cardíacas, e
epitélios. Normalmente não está expresso em células que tenham contato direto com a
circulação sangüínea, onde circula sob a forma de derivados celulares chamados micro-
partículas. Esta glicoproteína de membrana forma um complexo ternário com o fator VIIa
(proconvertina) e com o fator X (fator zimógeno ou de Stuart), o qual é ativado a fator Xa.
Este transforma protrombina em trombina (fator IIa) que, por sua vez, ativa o fibrinogênio
a monômeros de fibrina. Sugere-se, modernamente, que todas estas proteínas
desenvolvem também papéis não relacionados à hemostasia, como na gênese da
inflamação, no crescimento de tumores e na angiogênese.

Via intrínsica
Superfície lesada

Precalicreína Calicreína
Cininogênio
XII XIIa
Cininogênio

XI XIa Via extrínseca

Tromboplastina (III)
IX IXa
Ca 2+ VII VIIa
Ca 2+
Ca 2+
fosfolipídeo, VIII
X Xa
Ca 2+
fosfolipídeo, V
Protrombina Trombina
XIII XIIIa

Ca 2+
Fibrinogênio Fibrina Fibrina interligada

Figura 1. “Cascata da coagulação”.

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Durante o estado de incoagulabilidade determinado pela toxina botrópica, foram

detectados ausência de fibrinogênio associada a níveis reduzidos de protrombina, fator V,
fator VIII, X, XI, XII, antitrombina II, e ativação do sistema fibrinolítico. A depleção dos
fatores de coagulação deve-se a vários componentes encontrados na toxina, capazes de
promover ativação e, conseqüentemente, consumo dos mesmos. A principal proteína
implicada neste processo, a trombina-like, tem ação semelhante à trombina, ativando o
fibrinogênio e levando a depleção parcial ou total deste fator. Além disso, podem-se ativar
também os fatores V, VIII, X, XIII, a antitrombina II e o sistema fibrinolítico. Além do
consumo dos fatores de coagulação, estas alterações podem gerar produtos de degradação
de fibrina e fibrinogênio, podendo ocasionar incoagulabilidade sangüínea.

Dispomos, atualmente, de vários testes para avaliar os estados de alteração da

coagulabilidade e a via comprometida na cascata da coagulação. No contexto do acidente
botrópico, o Tempo de Coagulação(TC) é de particular interesse, tendo sido preconizado
pelo Ministério da Saúde há muitos anos por ser um método de simples execução e baixo
custo. Avalia a via comum da coagulação, e mostra forte associação com níveis séricos de
fibrinigênio. Contudo, apresenta pouca sensibilidade e problemas de reprodutibilidade do
método. O Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPa) afere a via instrínseca, e
o Tempo de Protrombina (TP), a via extrínseca da cascata da coagulação. Quando o
TTPa está prolongado juntamente com o TP, há defeito na via comum da coagulação ou
estão presentes inibidores como a heparina e a antitrombina.

O Tempo de coagulação avalia o tempo necessário para o completo

estabelecimento da coagulação sangüínea; evidencia defeitos funcionais de vários fatores
de coagulação, exceto do fator VII . Em agravos clínicos, fora do contexto do acidente
botrópico, pode estar prolongado em situações como deficiência de fibrinogênio,
deficiência de fator XII (fator de Hageman ou de contato), hemofilia A, hemofilia B, doença
de Von Willebrand, hepatopatia severa, deficiência de vitamina K, trombocitopenias,
estágios avançados de coagulação intravascular disseminada (CIVD), uremia, e na
presença de anticoagulantes circulantes (por exemplo, inibidor do fator VIII ou
anticoagulante lúpico). Contudo, um terço dos pacientes hemofílicos apresentam o teste
normal, evidenciando sua baixa sensibilidade.

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A técnica de realização do Tempo de coagulação consiste em:

1) Obter amostras de sangue venoso do paciente, sem necessidade de jejum

prévio, observando-se coleta rápida e evitando problemas de venopunção (transfixação,
sangramentos, etc).

2) Identificar as amostras em três frascos com 1 ml cada, sem anticoagulante, e

colocá-los em banho-maria a 37°C.

3) Após o 5º minuto, posicionar o tubo 1 a noventa graus a cada 30 segundos para

observar o avanço do processo de coagulação, até a formação de um tampão coágulo. Até
este momento, os demais tubos não devem ter sido manipulados.

4) Depois de coagulado o tubo 1, proceder da mesma forma com os tubos 2 e 3. A

contagem do tempo inicia quando a primeira gota de sangue aparece na seringa, no
momento da coleta, e termina quando se formar o coágulo no tubo 3.

5) Resultado: de 5 a 12 minutos: normal; de 13 a 30 minutos: prolongado;

acima de 30 minutos: incoagulável.

Relevantes livros-texto em hematologia já não fazem constar o TC em seus

conteúdos. O coagulograma atualmente proposto é composto pelos exames: TP, TTPa,
TT (tempo de trombina), plaquetas e fibrinogênio. Foram excluídos do
coagulograma: TC, tempo de sangria, prova do laço e retração do coágulo, por problemas
de sensibilidade, reprodutibilidade muito variável e sofrível padronização dos métodos. O
TC pode ser coerentemente substituído, atualmente, pelo TTPa, que fornece um resultado
fidedigno das alterações de via intrínseca.

O TTPa, teste mais moderno e amplamente utilizado, utiliza kits com reagentes
padronizados para sua realização e, ainda assim, recebe críticas quanto ao uso de
reagentes específicos para a detecção de cada tipo de coagulopatia (NAITO, 2008). Por
exemplo, kits que utilizam fosfolipídeos sintéticos são mais indicados para detecção de
deficiências intrínsecas de fatores de coagulação e presença de anticoagulante lúpico.
Tanaka (2007), destaca a diversidade entre a testagem do TTPa com heparina ou
bivalirrudina, mostrando diferenças na cinética de formação do coágulo, apesar de
resultados finais semelhantes. Estes testes refletem apenas a fase inicial da formação do
coágulo, quando menos de 5% da trombina está formada.

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Tientadakul (2007), em um inquérito sobre Programas de qualidade em

coagulogramas nos laboratórios da Tailândia, ratifica a importância da padronização dos
testes, mesmo tratando-se de técnicas mais modernas, como a do TTPa ou a do TP.
Exemplifica citando as diferenças nos cálculos do INR (International Normalized Ratio) e na
liberação dos resultados do coagulograma; alguns laboratórios utilizam a faixa de
referência do manual do fabricante do kit, outros a média de controles saudáveis, outros
ainda “valores referidos por especialistas”. Preconiza que os laboratórios devem
determinar diariamente sua própria faixa de normalidade a partir da análise do plasma
fresco de 20 a 30 voluntários saudáveis para controle, e obter a média geométrica do
tempo de protrombina normal para subseqüente cálculo do INR. Lippi (2007) defende
também que cada laboratório deve estabelecer diretrizes particulares baseadas em
experiências de atuação e nas características dos instrumentos e reagentes utilizados;
prenuncia o uso de testes globais e unificados de coagulação.

Materiais e Métodos

O estudo é qualificado como não direcional, observacional, não controlado,

individual e de aferição histórica (estudo transversal não controlado).

Foram avaliados 488 acidentes botrópicos atendidos pelo plantão telefônico do CIT-
RS por demanda espontânea, no período de novembro/2005 a outubro/2006, em que
fossem disponíveis, no mesmo momento clínico, o TC e o TTPa. Também foi orientada a
realização simultânea do TP (como objetivo secundário). Foram excluídos os casos com
registro dúbio ou inadequado, unidades e horários de coleta não referidos. Como é rotina
do serviço para todos os casos de acidentes com animais peçonhentos com potencial uso
de soroterapia antiveneno, todas as solicitações geraram um nova ligação diária
subseqüente, em processo de busca ativa. Os dados são coletados secundariamente, com
informação do médico ou equipe de enfermagem; são registrados em regime de prontuário
eletrônico (para parciais estatísticas em tempo real) e manuscrito (para detalhamento
técnico do caso), dentro de normas de padronização e treinamento do serviço.

Dos 488 casos que apresentaram registros adequados, foram excluídos os extremos
indetectáveis inferior e superior, ou seja, valores normais e incoaguláveis, para o
adequado tratamento estatístico; 214 casos foram utilizados para a análise de regressão.

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Resultados

Por meio da construção do gráfico de dispersão dos 214 casos selecionados em que
os valores de TC em minutos tinham correspondência de TTPa em segundos, e da análise
de regressão destes dados, pode-se elaborar a tabela de correlação entre TC/TTPa
(Quadro 1), utilizando para tanto a equação da reta: TC de 10min (normal) correlaciona-
se com um TTPa de 33s; TC de 15 min (prolongado), com um TTPa de 36s; TC de 30 min
(incoagulável), com TTPa de 46s.

Inúmeros municípios do interior do Rio Grande do Sul geram solicitações de

atendimento a acidente botrópico no CIT-RS. Para muitos destes municípios, mesmo de
pequeno porte, o uso do TTPa como rotina já é uma realidade, e o TC, mesmo sendo um
teste mais simples ou barato, não é feito, por estar obsoleto e fora dos padrões de
qualidade atuais. No momento do atendimento ao paciente picado por ofídio botrópico
temos, então, uma situação de necessidade de estadiamento clínico de gravidade com o
uso de TTPA como teste de coagulação, apesar das rotinas do Ministério da Saúde
trazerem apenas parâmetros relativos ao TC. Para auxiliar objetivamente este momento
de decisão, usando o mínimo possível de empirismo, utilizamos a tabela acima e
propusemos um estadiamento de coagulabilidade baseado no TTPa.

Quadro 1 – Tabela de correlação TC/TTPa para acidentes botrópicos

TC TTPa TC TTPa
5 29,6 18 38,4
6 30,3 19 39,0
7 31,0 20 39,7
8 31,7 21 40,4
9 32,3 22 41,1
10 33,0 23 41,7
11 33,7 24 42,4
12 34,3 25 43,1
13 35,0 26 43,7
14 35,7 27 44,4
15 36,4 28 45,1
16 37,0 29 45,7
17 37,7 30 46,4

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Considerando apenas os parâmetros de coagulação teríamos: para um caso com

TTPa de 29,6 a 34,3 segundos, estadiamento leve, equivalente a 4 ampolas de soro
antibotrópico (SAB); para um TTPa de 35 a 46,4 segundos, estadiamento moderado,
equivalente a 8 ampolas de SAB; e para TTPa acima de 46,4 segundos, estadiamento
grave, com 12 ampolas de SAB. Sempre deve ser ponderado que os testes de coagulação
não são os únicos elementos clínicos utilizados no estadiamento do caso. Várias outras
características clínicas, como edema e outros sinais de proteólise, além de função renal,
completam o juízo crítico do estadiamento, devendo-se evitar a valorização unicamente de
testes laboratoriais para o adequado manejo do caso. Ademais, não são raros os casos de
dissociação clínico-laboratorial, em que o exame encontra-se alterado e semiologicamente
não há manifestações; ou, mais raramente, casos em que o exame está normal e já há
sangramentos (evidenciando falhas no método ou baixa sensibilidade do exame). Vale a
consagrada regra de valorização preferencial das manifestações semiológicas; os exames
complementares devem ser repetidos de forma seriada e apreciados à luz da clínica do
paciente.

As quantidades de ampolas por grau de estadiamento podem ainda ser fracionadas,

conforme o Manual do Ministério da Saúde (leve 2 a 4, moderado 6 a 8); em nosso
serviço, para fins de unificação de rotinas de atendimento, optamos pela soroterapia
fechada em 4, 8 ou 12 ampolas de SAB. Excepcionalmente, para casos em que todas as
medidas adequadas foram tomadas e não houve melhora nas primeiras 48 horas, reserva-
se a possibilidade de extensão para 15 ampolas de SAB.

Discussão

O acompanhamento diário dos casos atendidos no plantão do CIT-RS permite

reconhecer tendências e levantar problemas antes que eles tenham uma correspondência
científica ou um referencial na literatura. O empirismo ainda vigente na prática médica de
inúmeras cidades do interior dos estados atendidos pelos centros de informação e
atendimento toxicológico deve ser percebido para que ações direcionadas a uma prática
mais qualificada possam ser tomadas. Este foi o maior argumento para a realização deste
estudo, que continua levantando dados e provavelmente o fará de forma contínua, para
que uma amostra cada vez maior valide mais consistentemente os resultados encontrados.

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Surpreendemo-nos, já há alguns anos, com o número de pequenos centros urbanos

cujos hospitais alegavam não dispor de TC em seus laboratórios, mas apenas de TP e
TTPa, comprovando que a absorção de novas tecnologias, à medida em que se tornam
mais disseminadas, acessíveis e conhecidas, acaba sendo mais barata que o uso de
técnicas antigas. Apenas como reflexão, percebemos que este aparente paradoxo se
repete diariamente em diversas ferramentas da vida moderna, como a telefonia, o
transporte, a televisão...É mais fácil e barato absorver uma nova tecnologia do que insistir
em usar uma “antigüidade”.

Ao detectarmos vários problemas de sensibilidade e padronização no uso de TC, e

procurarmos uma qualificação para o uso do mesmo, deparamo-nos com um unânime
veto, ainda que informal, de colegas hematologistas que nos orientaram sobre a escassez
de literatura sobre o método, em função de outros testes mais confiáveis já existentes e
amplamente absorvidos pela rotina dos laboratórios.

Ao mesmo tempo, confrontávamos diariamente a situação de atendimento a

vítimas de acidente botrópico em que o TC não estava disponível, mas apenas o TTPa e o
TP, e precisávamos tomar uma decisão imediata, mesmo não contando com o
embasamento das rotinas vigentes no país. O paciente não pode esperar.

Minimizar o empirismo desta decisão foi o que motivou a realização deste

protocolo, ainda que ele tenha vários vieses. Não pudemos, por exemplo, saber qual o
método, o kit ou o aparelho utilizado para a realização do TTPa em cada serviço de saúde
questionado, nem pudemos saber como cada um determinou suas faixas de normalidade,
o que poderia modificar o entendimento da tabela de conversão TC-TTPa. Também
reconhecemos a limitação da coleta de dados secundários, sabendo que teríamos dados
mais confiáveis atendendo diretamente o acidentado e realizando presencialmente e com
metodologia unificada os testes de interesse. Ainda assim, nos parece justificada e de
validade a utilização da conversão proposta, uma vez que possibilita a objetivação de uma
conduta que poderia ser completamente empírica.

Temos observado durante a realização deste protocolo, uma alteração de TP nos

acidentes botrópicos mais precoce e intensa que a do TTPa, e muitas vezes isolada. Tal
fato pode apontar para uma alteração de via comum da coagulação mais valorizável que a
da via intrínseca, ou mesmo para inibição de fatores de coagulação também na via
extrínseca, pela toxina botrópica. Também observamos, em situações onde os 3 testes

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demonstraram alterações, haver uma tendência de o TP ser o último a normalizar. Tais

tendências geraram, em nosso protocolo, a inclusão do TP como dado de coleta e,
futuramente, uma tabela de conversão TC-TP nos mesmos moldes. Esperamos que
também seja motivador de estudos adicionais sobre a toxina botrópica e sobre
sensibilidade e especificidade de testes laboratoriais utilizados em toxinologia.

Entendemos a importância que o TC ainda tem em várias localidades do território

nacional, dentro de uma realidade de escassez de recursos humanos e materiais, e de
grandes contrastes entre as regiões brasileiras. Contudo, também percebemos a
necessidade de um avanço de julgamento e uso de ferramentas em toxicologia, para que
ela esteja efetivamente no mesmo compasso que áreas afins da medicina, e para que a
Toxicologia Baseada em Evidências possa ser uma realidade.

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Para referenciar este artigo:

GAVIOLI, I. L.; DALLEGRAVE, E.; NÓBREGA, V. T. Uso da TTPa (Tempo de Tromboplastina

Parcial ativada) no estadiamento do Acidente Botrópico. Toxicovigilância – Toxicologia
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Toxicovigilância e Toxicologia Clínica – 2007 – ISSN 1983-2044