TUTORIA 3 - COAGULOPATIA

Os sangramentos anormais têm 4 causas:

- distúrbios vasculares,
- trombocitopenias,
- função plaquetária deficiente,
- distúrbio da coagulação.

Hemostasia
É um conjunto de fenômenos biológicos que ocorrem em sequência como resposta imediata a uma lesão,
interrompendo o que poderia se tornar uma hemorragia.
Esse processo inclui três etapas, que devem ocorrer em equilíbrio para que não haja sangramento em excesso, nem
obstrução do fluxo sanguíneo:
- Parada do sangramento através da formação de um "tampão plaquetário";
-Estabilização do coágulo por meio da coloca ção de uma "rede de fibrina" sobre o tampão;
-Lise do coágulo através da fibrinólise.

Hemostasia primária

É o processo que faz parar o sangramento.

São 3 as fases: adesão, ativação e agregação.
Adesão: há exposição da matriz subendotelial, liberação do colágeno e vasoconstrição reflexa.
Ativação: as plaquetas aderidas ao colágeno são ativadas pelo próprio colágeno e outras substancias agonistas
(trombina e epinefrina), liberando o conteúdo dos seus grânulos.
Agregação: ocorre ligação cruzada das plaquetas por meio de receptores ativos GPIIb/IIIa com pontes de
fibrinogenio.

Imediatamente após a lesão vascular. Ocorrem mecanismos de vasoconstrição, alteração da permeabilidade

vascular (que provoca edema, funcionando como um “tampão” natural do sítio de lesão) e agregação plaquetária.
Como resultado final ocorre uma redução do fluxo sanguíneo no ponto de sangramento.
A lesão do endotélio vascular expõe o colágeno subendotelial ao sangue, estimulando a adesão de plaquetas, que
formam um tampão no local da lesão. Este tampão acaba se tornando uma superfície resistente que dará suporte ao
restante do processo de coagulação.

Testes laboratoriais que avaliam a hemostasia primária:

- hemograma completo,
- tempo de sangramento,
- curva de agregação plaquetária.

Hemostasia secundária:
É representada pela cascata de coagulação, que consiste numa série de reações de ativação de pró-enzimas ou
zimógenos em enzimas ativas, com o objetivo final de produzir grandes quantidades de fibrina. A fibrina converte os
tampões primários e instáveis de plaquetas em tampões hemostáticos firmes, definitivos e estáveis.
Participam desta cascata vários fatores de coagulação (enzimas e pró enzimas), identificados por números (na
ordem em que foram descobertos), que são ativados, em cascata, pelo endotélio lesionado e culminam na
formação de trombina.
Com a transformação do fibrinogênio (uma proteína solúvel) em fibrina (insolúvel) por ação da enzima trombina. A
fibrina forma uma rede que sustenta o tampão plaquetário.
Todos os fatores de coagulação são produzidos no figado, exceto o VIII, que é endotelial.

A cascata é dividida em 3 vias: intrínseca, extrínseca e comum (via final, na qual convergem a via intrínseca e a via
extrínseca). Calcio e Fosfolipidios são cofatores importantes.

Testes laboratoriais que avaliam a hemostasia secundária:

- teste de protrombina,
- tempo de tromboplastina parcial ativado,
-tempo de trombina,
-teste da mistura,
- dosagem de fibrinogénio,
- dosagem de fatores especificos.

CASCATA DE COAGULAÇÃO

A cascata de coagulação é uma série de reações enzimáticas amplificadoras que culminam com a deposição de um
coágulo de fibrina insolúvel.
Ou seja, a cascata de reações nas vias pode ser comparada a uma “dança” em que os fatores de coagulação são
passados de um parceiro para o próximo.
Cada etapa de reação envolve uma enzima (um fator da coagulação ativado), um substrato (uma forma pró-
enzima inativa de um fator da coagulação), e um cofator (um acelerador de reação). Esses componentes são
montados em uma superfície de fosfolipídios com carga negativa, que é fornecida pelas plaquetas ativadas.
A montagem dos complexos de reação também depende do cálcio, que se liga aos resíduos γ-carboxilados do
ácido glutâmico que estão presentes nos fatores II, VII, IX, e X.

As reações enzimáticas que produzem ácido glutâmico γ-carboxilado usam a vitamina K como cofator e são
antagonizadas por fármacos como o warfarin (e agentes relacionados), anticoagulantes.

Fatores de coagulação:
Fibrinogênio (I)
Protrombina (II)
Calcio
Fatores enzimáticos (VII, IX, XII, XIII, Fator de Fitzgerald, PK-Fator de Fletcher).

Deficiências dos fatores V, VII, VIII, IX, e X: associadas com distúrbios hemorrágicos moderados a severos, e a
deficiência de protrombina é incompatível com a vida.
Deficiência do fator XI: está associada apenas a hemorragias leves;
Deficiência do fator XII: não têm sangramentos e podem, de fato, estar suscetíveis à trombose.

Dentre os fatores da coagulação, a trombina é o mais importante, pois suas várias atividades enzimáticas controlam
diversos aspectos de hemostasia e ligam a coagulação à inflamação e ao reparo tecidual.
Entre as atividades mais importantes da trombina, estão as seguintes:

• Conversão de fibrinogênio em fibrina entrecruzada. A trombina converte diretamente o fibrinogênio solúvel em

monômeros de fibrina que se polimerizam em um coágulo insolúvel, e ainda amplifica o processo de coagulação, não
apenas ativando o fator XI, mas também ativando dois cofatores críticos, os fatores V e VIII. Ela também estabiliza o
tampão hemostático secundário ao ativar o fator XIII, que entrecruza covalentemente a fibrina.

• Ativação plaquetária. A trombina é um potente indutor de ativação e agregação plaquetárias através de sua
capacidade de ativar os PARs, ligando assim a função plaquetária à coagulação.

• Efeitos pró-inflamatórios. Os PARs também são expressos nas células inflamatórias, no endotélio e em outros
tipos de células, e acredita-se que a ativação desses receptores pela trombina medeie os efeitos pró--inflamatórios
que contribuem para o reparo tecidual e a angiogênese.

• Efeitos anticoagulantes. Notavelmente, através de mecanismos descritos mais adiante, ao deparar-se com o
endotélio normal, a trombina tem sua função pró-coagulante alterada para anticoagulante. Essa reversão na função
evita que a coagulação se estenda para além do local da lesão vascular.

O que é a cascata:

A Cascata é dividida em via intrínseca que é ativada pelo contato do sangue com o colágeno subendotelial da
parede vascular traumatizada, com a ativação do Fator XII que ativa na sequencia o Fator XI, que ativa o Fator IX, que
na presença de Cálcio e do Fator plaquetário 3, leva a finalização da via intrínseca, mediante a ativação do Fator VIII.
A via extrínseca é iniciada pela lesão vascular ou pelo contato com o tecido extravascular expondo o sangue a
tromboplastina tecidual, ativando o Fator VII, essa ativação junto com a ativação do Fator VIII, da via intrínseca, em
presença de fosfolipídios plaquetarios e cálcio, inicia a via comum, com a ativação do fator X, este converterá a
Protrombina (II) em Trombina (IIA) que converterá o Fibrinogenio (I) em Fibrina (IA), culminando na formação da
malha de Fibrina que constitui o coagulo sanguíneo.

O Fator XIII estabilizará a Fibrina Polimerizada com o endotélio lesionado e o tampão plaquetário.

A Vitamina K é essencial na ativação e formação nos fatores de coagulação, como o Fator IX, VII, X e II.

A Fibrinólise, ultima etapa, é o processo pelo qual a Fibrina é degradada enzimaticamente eliminando o coagulo
formado na hemostasia secundária, com a formação dos produtos de degradação da Fibrina.

A fibrinólise considera três etapas: a formação do plasminogênio, a formação deste em plasmina e a fibrinólise, que
é a lise da fibrina pela ação da plasmina, com formação dos produtos de degradação da fibrina, PDFs (pequenos
fragmentos dos coágulos eliminados na circulação pelos macrófagos). Aqui também ocorre a reparação da lesão.
Tempo de protrombina (TP): Consiste na adição de tromboplastina tecidual (Fator II) e de cálcio, o que ativa o fator
VII e em seguida o fator X.

Logo, é um teste que mede o tempo de formação de coágulo pela ativação da via extrínseca e comum apenas. É
expresso no tempo para forma ção do coágulo, sendo o valor normal de 11 a 14,5 segundos ou em porcentagem de
atividade, entre 70-100%. Para padronizar a terapia com anticoagulantes orais, a OMS estabeleceu um reagente de
referência e recomenda que seu resultado também seja expresso em INR/RNI (Razão de Normatização
Internacional). Essa avaliação corresponde à relação do TP do paciente com um TP normal.
Tempo de tromboplastina parcial (TTP): É um teste que mede a atividade dos fatores que participam da via
intrínseca e da via comum através da adição de um ativador da fase de contato da coagulação e da cefalina, um
substituto do fosfolipide da membrana plaquetária.

Altera-se na deficiência dos fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II ou de fibrinogênio ou inibidores. É o teste de escolha para
monitorização da heparina. É expresso em segundos (normal de 25-30 segundos), mas é recomendado utilizar a
relação entre o tempo do paciente e o normal (RTTPA), sendo o valor normal até 1,2.

DISTURBIOS ADQUIRIDOS: DISTURBIOS HEREDITÁRIOS

- Vitamina K; - Hemofilias A e B;
- Hepatopatias; - Doença de Von Willebrand
- CIVD: Coagulação Intravascular Disseminada.

HEMOFILIAS
São distúrbios da coagulação de caráter hereditário, decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos
fatores VIII e IX, com herança ligada ao sexo (cromossoma X), sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino,
através de mães portadoras da mutação.

Classificação
A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as concentrações
plasmáticas do fator deficiente.
Assim, a gravidade da doença é diretamente proporcional ao grau de deficiência do fator.
 Hemofílico grave: terá história de hemorragias desde a infância, com o aparecimento posterior de sangramentos
intra-articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo espontâneos. A presença de sangramentos
pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos, principalmente amidalectomia.

Epidemiologia:
-Hemofilia A (deficiência de fator VIII): 80% dos casos, 1 a cada 10.000 nascidos do sexo masculino.
-Hemofilia B (deficiência de fator IX) é bem menor: 1 a cada 100.000.

Manifestações Clínicas
70% dos pacientes com hemofilia A: forma grave, com uma atividade do fator VIII menor do que 1% do normal.
30% dividem-se entre as formas moderada (atividade entre 1-5%) e leve (entre 5-30%).
Hemofilia B: a forma grave responde por 20-45% dos casos.

O quadro clínico pode ser observado desde o nascimento e infância, com equimoses espontâneas, hematomas
intramusculares, hemartroses (sangramentos repetidos nas articulações, em geral, bastante dolorosas, e podem
recidivar frequentemente).
Comuns em grandes articulações (joelhos, cotovelos, tornozelos e quadril) e podem levar a deformidades crónicas,
chegando até a incapacitar o individuo.
Os hematomas podem causar sindromes compartimentais com necrose e neuropatias. Sangramentos do trato
genitourinário e gastrointestinal.
Hemorragia intracerebral espontânea, sendo essa causa importante de morte em pacientes com hemofilia severa. A
gravidade do quadro se correlaciona com a concentração de Fator VIII do doente.
Pseudotumores hemofilicos ocorrem nos músculos, ossos longos, pelve, mãos e pés, podendo levar à destruição e
neoformações ósseas. São grandes hematomas encapsulados com dilatação progressiva devido às constantes
hemorragias.
Diagnóstico
Historica clinica hemorrágica e/ou antecedentes familiares.
Hemograma: plaquetas na hemostasia primaria, normais.
TTpa alargado: cascata de coagulação via intrínseca.
TP normal: cascata via extrínseca.
Baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX (tem que estar abaixo de 40).
Para Hem. A: Fator VIII abaixo de 40 e VLW negativo.
Para Hem. B: Fator IX abaixo de 40.

Exame: RM
Laboratório
TTPA alargado (depende da gravidade da hemofilia e do reagente utilizado)
TP normal (distúrbio da via intrínseca).
Dosagem de fator VIII diminuída.
O diagnóstico é confirmado pelo ensaio específico para os fatores VIII e IX, para diferenciar a hemofilia A da hemofilia
B, cuja terapêutica é bem diferente.

Muitos pacientes com hemofilia foram contaminados ao receberem tratamento com concentrado de plasma humano
no início dos anos 1980, quando não havia uma preocupação e testes para triagem dos doadores para estas infecções
como nos dias de hoje, sendo que a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) foi importante causa de óbito nos
hemofílicos. Trombocitopenia pelo HIV pode piorar o quadro de sangramentos.
Hepatite C e B também foram transmitidas, e a preocupação com hepatite crônica, cirrose e hepatoma deve ocorrer.

Tratamento

Hemofilia A
- Não se usa mais o crioprecipitado para tratar o hemofílico A;
Fator VIII purificado (com inativação de agentes infecciosos por detergentes ou calor) e o fator VIII recombinante.
No primeiro, o preparado é feito a partir de plasma de cerca de 10.000 doadores, passando por uma série de técnicas
inativadoras de vírus.
A dose deve ser calculada de modo a manter a atividade do fator VIII entre 15-20% nos sangramentos leves, entre 25-
50% nas hemartroses ou sangramentos moderados e, ainda, em torno de 50% na hemorragia intracraniana e no
preparo cirúrgico.
A dose do hemoderivado deve ser administrada duas vezes ao dia e por um período de 3-14 dias, dependendo da
gravidade do quadro.
No pós-operatório, a duração da reposição é de 10-14 dias, para garantir uma cicatrização adequada.

Hemorragia branda:
- Emicizumab
- DDAVP (desmopressina): que tem como efeito principal aumentar a atividade do fator para 5-10% (4-6 vezes).
- Antifibrinolíticos (EACA, ácido tranexâmico): podem ser usados como adjuvantes antes de procedimentos na
cavidade oral. A atividade fibrinolítica é maior nas mucosas, portanto o sangramento mucoso responde melhor a estes
medicamentos. A dose é a mesma descrita para a doença de von Willebrand. Vale ressaltar que os antifibrinolíticos são
contraindicados na vigência de hematúria: pela chance de formar coágulos obstrutivos do sistema uroexcretor.
-Analgesicos: Paracetamol

Hemofilia B

Também conhecido como doença de Christmas, a deficiência de Fator IX tem padrão de herança e quadro clínico
idênticos ao da hemofilia A, sendo o único modo de diferenciá-las pelos exames laboratoriais.
É menos frequente do que a hemofilia A (incidência 80% menor do que hemofilia A) e sua investigação diagnóstica
segue os mesmos passos.

O tratamento com reposição de Fator IX também segue os mesmos padrões que o de hemofilia A, utilizando-se
fatores purificados e recombinantes. A vantagem é que esses produtos têm uma meia- vida mais longa, portanto
suas infusões são menos frequentes.
Um efeito colateral importante, além da possível geração de inibidores, é a tendência a eventos tromboembolicos.

O tratamento no passado era a base da reposição de plasma fresco congelado, uma vez que o crioprecipitado não
contém fator IX. O concentrado do complexo protrombínico parcial (Prothromplex) contém os fatores II, IX e X da
coagulação, sendo uma opção terapêutica. Contudo a presença de alguns fatores ativados neste concentrado pode
levar a eventos tromboembólicos.
Atualmente: reposição de fator IX purificado e de fator IX recombinante.

DOENÇA DE VON WILLEBRAND

É uma doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do fator von
Willebrand.
O padrão de hereditariedade para essa patologia é autossômico.
O distúrbio afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão plaquetária.

O QUE É O FATOR (FVW):

Funciona como um adesivo entre a plaqueta e o colágeno do subendotelio, produzido pelos megacariócitos e pelo
próprio endotélio e atua como transportador do Fator VIII fazendo com que ele permaneça mais tempo na corrente
sanguinea.
É uma grande glicoproteína multimérica, com várias e importantes atividades biológicas dependentes dos seus
distintos domínios funcionais:
a) a glicoproteína Ib plaquetária interage com o domínio A1 do FVW;
b) a integrina a B, interage com o domínio C1, através da sequência Arg-Gly-Asp;
c) o colágeno fibrilar interage principalmente com o domínio A3;
d) aparentemente o colágeno tipo VI liga-se ao domínio Al; e
e) o fator VIII coagulante liga-se à região N-terminal D'D3.

Dessa maneira, defeitos no fator von Willebrand podem causar manifestações hemorrágicas com caracterís- ticas
típicas de anormalidades plaquetárias ou de hemofilia leve a moderadamente grave.
EPIDEMIOLOGIA
É considerada a mais comum das doenças hemorrágicas. 1% da população é afetada, mas a maioria é
assintomática, logo muitos nem saberão que possui a doença.
A frequência na Suécia chega a 125 casos para 1 milhão de indivíduos, enquanto na Itália um grande estudo
epidemiológico pediátrico encontrou a prevalência de 0,82% (0,57-1,15%).
Outros trabalhos estimam sua prevalência entre 1 e 3%, mas somente em 10% deles a doença é sintomática.

CLASSIFICAÇÃO
Tipo 1: Deficiência quantitativa parcial – Maioria dos casos (cerca de 80%), redução leve a moderada do fator.
Tipo 2: Anormalidade funcional – O defeito é qualitativo, com níveis de fatores normais. É subdividida de acordo
com a anormalidade:
2A-Ligação às plaquetas diminuída e ausência dos multimeros de alto peso molecular.
2B – Aumento da afinidade pela GPIb e diminuição/ausência dos multimeros de alto peso molecular.
2M – Redução da função de ligação às plaquetas.
2N – Redução da capacidade de se ligar ao fator VIII.
Tipo 3: Ausência praticamente total de FVW.

QUADRO CLINICO
A maioria dos indivíduos com dvW possui a forma leve, isto é, sem hemorragia espontânea.
A suspeita sobrevém quando o indivíduo apresenta um sangramento imediato após trauma ou procedimentos
invasivos (ex.: extração dentária).
Nos casos moderados, o paciente pode manifestar equimoses, que surgem após diminutos traumas, sangramentos em
mucosas, ou mesmo sangramentos gastrointestinais.
Apesar da diminuição da atividade do fator VIII, não ocorrem as manifestações típicas das desordens da coagulação
(hemartrose, sangramento para cavidades, tendões, grupamentos musculares etc.), com exceção do Tipo 3 da doença.

DIAGNOSTICO
Historia clinica: Historia de manifestações hemorrágicas pessoais e em qualquer familiar, devendo incluir
sangramentos espontâneos ou pós- traumáticos, intensidade, local da hemorragia, duração e a facilidade com que
os sangramentos são interrompidos.

EXAMES
Hemograma: pode encontrar anemia microcitica, plaquetopenia.
1- Tempo de Sangramento (TS) prolongado;
2- TTPa alargado (pela deficiência secundária parcial do fator VIII);
3- Demais provas da hemostasia normais.

Confirmação diagnóstica
Feita pelos seguintes testes:
(1) medida da atividade do fvW pelo Teste da Ristocetina;
(2) medida do antígeno do fvW por métodos sorológicos (ELISA): menor que 30%, se maior que 50% exclui a doença.
A ristocetina é capaz de induzir agregação plaquetária em plasma rico em plaquetas de indivíduos normais. Este
antimicrobiano induz a aglutinação de plaquetas inativas usando como “ponte” o fvW (em vez do fibrinogênio).
Na dvW, a agregação plaquetária pela ristocetina está especificamente prejudicada.
Assim, na dvW Tipos 1 e 3 (distúrbios quantitativos), tanto a dosagem do fvW quanto o teste da ristocetina estarão
reduzidos, ao passo que na dvW Tipo 2 (distúrbio primariamente qualitativo), o teste da ristocetina estará muito mais
alterado que a dosagem do fvW.

TRATAMENTO
Sangramentos leves: acido tranexamico (25 mg/kg VO 6/6h) ou outros antifibrinoliticos (tb podem ser
administradas antes de procedimentos simples-odontologicos).
Menorragia: estrógeno Tipo 1.
Invididuos com Tipo I: uso de DDAVP pode ser empregado pela:
- via intravenosa (0,3 µg/kg em 50 ml de SF infundido em 20 minutos);
- subcutânea;
- intranasal (150 µg spray em cada narina), com início de ação em 30-60min e duração de 6-12h.
Recomenda-se, contudo, não administrar mais do que duas doses num período de 48h, pelo risco de taquifilaxia e
hiponatremia.
Px com níveis menores de FVW: concentrados de FVIII/FWV para uma correção rápida e eficaz da hemostasia.
Crioprecipitado: é um hemocomponente rico em fvW, porém, tem como desvantagem um maior risco de transmissão
infecciosa, não sendo mais recomendado de rotina no tratamento ou profilaxia da dvW.
AINES e AAS: proibido devido a agregação plaquetaria.