Artigo de reviso

Sistema Imunitrio Parte I

Fundamentos da imunidade inata com
nfase nos mecanismos moleculares e
celulares da resposta inflamatria
Wilson de Melo Cruvinel1, Danilo Mesquita Jnior2, Jlio Antnio Pereira Arajo3, Tnia Tieko Takao Catelan4,
Alexandre Wagner Silva de Souza5, Neusa Pereira da Silva6, Lus Eduardo Coelho Andrade6

resumo
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas, e tem por finalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha
de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares
e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais;
produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares,
sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor, e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.

Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

As principais clulas efetoras da imunidade inata so:

INTRODUO
A funo imunolgica tem sido conceitualmente dividida em
imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata
representa uma resposta rpida e estereotipada a um nmero
grande, mas limitado, de estmulos. representada por barreiras
fsicas, qumicas e biolgicas, clulas especializadas e molculas
solveis, presentes em todos os indivduos, independentemente
de contato prvio com imungenos ou agentes agressores, e
no se altera qualitativa ou quantitativamente aps o contato.1
macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas e clulas Natural
Killer NK (Tabela 1). Fagocitose, liberao de mediadores
inflamatrios, ativao de protenas do sistema complemento,
bem como sntese de protenas de fase aguda, citocinas e qui-
miocinas so os principais mecanismos na imunidade inata.
Esses mecanismos so ativados por estmulos especficos,
representados por estruturas moleculares de ocorrncia ub-
qua em micro-organismos, mas que no ocorrem na espcie
humana. Molculas tais como lipopolissacardeos, resduos

Recebido em 15/01/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/05/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
1. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina
da Pontifcia Universidade Catlica de Gois (PUC-Gois)
2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP
3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP
4. Mestrando em Reumatologia da UNIFESP
5. Mdico-assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
Endereo de correspondncia: Luis Eduardo Coelho Andrade. Rua Botucatu, 740, 3 andar, 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239.
E-mail: luis.andrade@unifesp.br

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 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

Tabela 1
Clulas e molculas solveis do sistema imunolgico
Componente Imunidade inata Imunidade adquirida
Clulas Fagcitos (clulas Linfcitos T, B e NK/T
dendrticas, macrfagos Clulas dendrticas
e neutrfilos) ou apresentadoras de
Clulas natural- antgenos (APCs)
killer (NK)
Mastcitos, basfilos
e eosinfilos
Molculas solveis Complemento Anticorpos
Protenas de fase aguda Citocinas
Citocinas Quimiocinas
Quimiocinas

de manose e cidos teicoicos, comumente encontradas na su- Figura 1

perfcie de microorganismos, constituem Padres Moleculares
Associados a Patgenos (PAMPs) e ativam a resposta imune
inata, por interao com diferentes receptores conhecidos
como Receptores de Reconhecimento de Padres (RRP),
dentre os quais a famlia dos receptores Toll-like (TLRs).2 Essa
interao semelhante complementaridade entre antgeno e
anticorpo ou entre antgeno e receptor de linfcitos T (TCR),
mas, nesse caso, no h diversidade nem capacidade adapta-
tiva para a gerao de novos receptores ou reconhecimento de
novos padres moleculares que no aqueles j programados
no cdigo gentico.
Entre os vrios RRPs envolvidos em opsonizao, ativao
de complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu
papel central na ligao a patgenos e iniciao da resposta
inflamatria. Esses receptores esto presentes principalmen-
te em macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas (DCs).
Atualmente, 11 diferentes TLRs j foram identificados, alguns
localizados na membrana celular, outros no interior das clulas3
(Figura 1). Outros receptores presentes em fagcitos, com
importante papel na resposta imune, so aqueles para fraes
do complemento, citocinas, interleucinas e imunoglobulinas
(tipo FcR).4
A fagocitose tem incio pela ligao dos receptores de su-
perfcie do fagcito ao patgeno, o qual, ento, internalizado
em vesculas denominadas fagossomos. No interior do fagci-
to, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo contedo libe-
rado com a digesto e a eliminao do patgeno.4 Alteraes
em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes
na membrana do fagolisossomo levam incapacidade na ex-
ploso respiratria e gerao de espcies reativas de oxignio
(EROs). A ausncia das EROs determina deficincia grave na
capacidade destrutiva dos fagcitos, sendo responsvel por uma
importante imunodeficincia primria, denominada doena
granulomatosa crnica.5
Conceito de padres moleculares associados a patgenos
(PAMPs) e receptores de reconhecimento de padres (PRR).
Representao esquemtica dos diferentes receptores de reco-
nhecimento de padres ancorados na membrana celular e seus
respectivos ligantes (PAMPs).
Em contraposio resposta inata, a resposta imune
adaptativa depende da ativao de clulas especializadas,
os linfcitos, e das molculas solveis por eles produzidas
(Tabela 1). As principais caractersticas da resposta adquirida
so: especificidade e diversidade de reconhecimento, memria,
especializao de resposta, autolimitao e tolerncia a com-
ponentes do prprio organismo. Embora as principais clulas
envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfcitos,
as clulas apresentadoras de antgenos (APCs) desempenham
papel fundamental em sua ativao, apresentando antgenos
associados a molculas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC, major histocompatibility complex) para os
linfcitos T (LT).6 A Figura 2 ilustra as diversas clulas que
compem o sistema imunolgico.
Clulas dendrticas
As clulas dendrticas, especializadas na captura e apresentao
de antgenos para os linfcitos, so consideradas uma ponte
entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atradas
e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a
sensibilizao de LT da resposta imune adaptativa. Residem
em tecidos perifricos, como pele, fgado e intestino, onde
capturam antgenos e se tornam ativadas, migrando para os
linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antge-
nos proteicos ou lipdicos aos LTs. DCs imaturas so altamente

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Figura 2
Origem das diversas linhagens de clulas do Sistema
Imunolgico.
eficientes na captura de antgenos, enquanto as maduras so
muito eficientes na apresentao.7 Os antgenos capturados so
processados dentro da clula e apresentados em sua superfcie,
inseridos em molculas do MHC. Em geral, antgenos proteicos
so apresentados por molculas MHCs clssicas (de classes I e
II) que estimulam LT. Antgenos lipdicos so apresentados para os linfonodos. (C) Maturao das Clulas Dendrticas. (D)
por molculas MHCs no clssicas como CD1 e estimulam
principalmente LT e clulas NK/T.
Durante sua vida til, as DCs imaturas migram da me-
dula ssea pela corrente sangunea, atingindo tecidos peri-
fricos como a pele, onde se tornam residentes (clulas de
Langerhans). Um aspecto curioso que as DCs so as primeiras
clulas a chegar a um stio infeccioso, precedendo at mesmo
os neutrfilos. Aps o contato com o antgeno, as DCs se
tornam ativadas e migram pelos vasos linfticos at os rgos
linfoides secundrios (Figura 3). Podem receber sinais de ma-
turao a partir de clulas NK, NK/T e LT, de molculas pro-
inflamatrias, como citocinas, prostaglandinas e interferons e
dos PAMPs.7 As DCs retm o antgeno nos rgos linfoides
por perodos extensos, o que pode contribuir para a memria
436
Figura 3
Clulas dendrticas e gerao de LTs antgenos especficos.
(A) Caractersticas das Clulas Dendrticas Imaturas (iDCs).
(B) Ativao e captao de patgenos por intermdio das cito-
cinas do microambiente e da interao com os Receptores de
Reconhecimento Padro, com consequente migrao das DCs
Migrao das clulas T Naive para a regio paracortical do
linfonodo. Entrada atravs das vnulas endoteliais altas (HEV)
e migrao orientada por quimiocinas do tecido linfoide. (E)
Apresentao dos Ags processados aos linfcitos T, gerando
clulas efetoras ativadas.
imunolgica.8 Essas clulas orquestram a migrao de outros
tipos de clulas imunes dentro dos linfonodos via secreo
de quimiocinas e regulam a diferenciao, a maturao e a
funo de LT de modo contato-dependente e por secreo de
fatores solveis, sendo, portanto, fundamentais para o incio e
a coordenao da resposta imunolgica adquirida.7
H duas vias de diferenciao das DCs a partir de um pro-
genitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides (mDCs),
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entre os quais esto as clulas de Langerhans, as principais
DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros teci-
dos. A outra via de diferenciao gera as DCs plasmocitoides
(pDCs), que predominam no sangue perifrico e secretam
grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-/) na vigncia
de infeces virais. As pDCs tm receptores citoplasmticos
capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9),
enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores
de superfcie para PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e
lipopolissacardeos (TLR4).9
As DCs so decisivas para a determinao da ativao
e do tipo de imunidade mediada pelos LTs. Em geral, DCs
imaturas so tolerognicas, enquanto DCs maduras so imuno-
estimuladoras. Entretanto, em alguns contextos, DCs maduras
podem expandir a populao de LTs reguladores. A induo
de tolerncia ou resposta imune depende do conjunto de sinais
recebidos pelas DCs, tais como ativao de TLRs e citocinas
presentes no meio.10 As DCs podem coordenar respostas dos
LBs via ativao de LT ou diretamente, por substncias solveis
como o INF-.7
Neutrfilos
Os neutrfilos so os leuccitos mais abundantes no sangue
perifrico, com importante papel nas fases precoces das reaes
inflamatrias e sensveis a agentes quimiotxicos como pro-
dutos de clivagem de fraes do complemento (C3a e C5a) e
substncias liberadas por mastcitos e basfilos. Esto entre as
primeiras clulas a migrarem dos vasos para os tecidos atrados
por quimiocinas, como a IL-8, e so ativados por diversos est-
mulos, como produtos bacterianos, protenas do complemento
(C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.
A capacidade fagocitria dos neutrfilos estimulada pela
ligao de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e
TLRs. Essas clulas tambm sofrem degranulao, liberando
trs classes de grnulos no meio extracelular:
1. Grnulos primrios ou azurfilos, que contm
mediadores importantes como mieloperoxidase,
defensinas, elastase neutroflica, protena de aumento
da permeabilidade bacteriana e catepsina G.
2. Grnulos secundrios, que apresentam componentes
secretados especificamente por neutrfilos,
sendo a lactoferrina o principal exemplo.
3. Grnulos tercirios, cujas principais protenas
so as catepsinas e gelatinases.
Estudos recentes mostram que os neutrfilos tambm
podem gerar as chamadas armadilhas extracelulares neu-
troflicas (NETs, do ingls neutrophilic extracellular traps),
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
formadas por substncias dos grnulos e componentes nuclea-
res capazes de anular fatores de virulncia e destruir bactrias
extracelulares. As NETs esto presentes em grande quantidade
em stios inflamatrios, atuando diretamente sobre os micro-
organismos e servindo tambm como barreira fsica que impede
sua disseminao.11
Em condies normais, os neutrfilos so eliminados da
circulao e dos tecidos inflamados por apoptose. Distrbios
na apoptose dessas clulas tm sido associados a diversas con-
dies autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que restos
apoptticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam
levar produo de uma variedade enorme de autoanticorpos.11
Macrfagos
Os moncitos constituem 3% a 8 % dos leuccitos circulantes
e, no tecido conjuntivo ou parnquima de rgos, do origem
a macrfagos e clulas dendrticas mieloides. Os moncitos e
macrfagos so fagcitos eficientes, engolfando patgenos e
debris celulares. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos
podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como
verdadeiras sentinelas. Alm de seu papel na imunidade inata,
processam e apresentam antgenos via molculas de MHC,
estimulando, assim, a resposta mediada por LT.4
Recentemente, props-se a existncia de trs subpopula-
es de macrfagos: macrfagos ativados, de reparo tecidual
e reguladores. Os primeiros seriam os macrfagos clssicos,
com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes
quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatrios, apre-
sentam antgenos aos LTs e esto envolvidos com a resposta
imune celular. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basica-
mente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e
promovendo deposio de matriz extracelular. O terceiro tipo
exerceria atividade reguladora mediante liberao de IL-10,
uma citocina antiinflamatria.13
Na inflamao, os macrfagos atuam como APCs, poten-
cializando a ativao de LT e LB pela expresso de molculas
coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatrias como
IL-1, IL-6, IL-12, TNF- e quimiocinas. Tambm produzem
espcies reativas de oxignio (EROs), como nion superxido,
radical hidroxila e perxido de hidrognio (H2O2), e interme-
dirios reativos do nitrognio cujo principal representante o
xido ntrico (NO). O NO produzido pela sintetase do xido
ntrico induzvel, iNOS, ausente em macrfagos em repouso,
mas induzida por ativao de TLRs em resposta a PAMPs,
especialmente na presena de INF-.4
Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tubercu-
losis, so resistentes ao microbicida e permanecem viveis
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Cruvinel et al.

nos fagossomos de macrfagos por muito tempo. Esses macr-

A
fagos se tornam grandes e multinucleados (clulas gigantes) e,
juntamente com linfcitos e fibroblastos que se acumulam a
seu redor, formam os granulomas, que constituem a tentativa
do organismo de impedir a disseminao do patgeno.

Clulas Natural Killer

As clulas Natural Killer (NK) tm origem na medula ssea, a
partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a
20% das clulas mononucleares do sangue. So uma importante
linha de defesa inespecfica, reconhecendo e lisando clulas B
infectadas por vrus, bactrias e protozorios, bem como clulas
tumorais. Ademais, recrutam neutrfilos e macrfagos, ativam
DCs e linfcitos T e B.14
A expanso e a ativao das NKs so estimuladas pela IL-
15, produzida por macrfagos, e pela IL-12, indutor potente
da produo de IFN- e ao citoltica. Uma vez ativadas, as
NKs lisam clulas infectadas e tumorais e secretam citocinas
pro-inflamatrias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-).14
A citlise mediada pelas NKs ocorre pela ao das enzimas
perforinas, que criam poros na membrana das clulas-alvo, e
granzimas, que penetram nas clulas, desencadeando morte
celular por apoptose. As clulas NKs apresentam receptores
de ativao e de inibio, e o balano entre os sinais gerados Figura 4
Funo dos receptores de ativao (ITAM) e inibio (ITIM)
por eles determina sua ativao. Uma classe de receptores na fisiologia das clulas NK. (A) Interao da clula NK com
pertence superfamlia das imunoglobulinas (KIR), enquanto uma clula normal do organismo que expressa MHC de classe
a outra pertence famlia das lectinas tipo-C. No homem, h I, com consequente inibio da induo de citlise NK depen-
14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.15 Os re- dente. (B) Interao de clula NK com clula infectada por
ceptores de inibio reconhecem molculas MHC de classe I vrus, com consequente perda de expresso de MHC de classe
I, o que resulta na ativao da clula NK, com concomitante
prprias, expressas na superfcie de todas as clulas nucleadas.
liberao dos produtos letais.
De modo geral, h dominncia dos receptores de inibio,
impedindo a lise das clulas normais do hospedeiro, que ex-
pressam molculas de MHC de classe I. Clulas infectadas,
especialmente por vrus, e clulas tumorais frequentemente
apresentam baixa expresso das protenas de MHC classe I, migram para os tecidos perifricos como clulas imaturas
tornando-se vulnerveis ao das NK15 (Figura 4). A capa- e se diferenciam in situ de acordo com as caractersticas
cidade tumoricida das NKs aumentada por citocinas como particulares do microambiente.16,17 Os mastcitos maduros
interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12). Outra ao efetora distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguneos,
das NKs a destruio de clulas revestidas por anticorpos nervos e sob o epitlio da pele e mucosas, so particular-
IgG, via receptores Fc (FcRIII ou CD16), pelo mecanismo mente abundantes em reas de contato com o meio ambiente
de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).14 e desempenham papel primordial nas reaes inflamatrias
agudas.18 Os mastcitos apresentam na superfcie receptores
de alta afinidade, FcRI, ligados a molculas de IgE, e so
Mastcitos
ativados pelo reconhecimento de antgenos multivalentes
Os mastcitos so clulas derivadas de progenitores hema- pelas IgEs. Estmulos como produtos da ativao do com-
topoiticos CD34+ na medula ssea e, em geral, no so plemento, substncias bsicas, inclusive alguns venenos de
encontrados na circulao. Da medula ssea, os progenitores animais, certos neuropeptdeos e diversos agentes fsicos

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(trauma mecnico, calor e frio) podem ativar mastcitos,
independentemente da ligao de IgE. A ligao de compo-
nentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptores
especficos, como o CD48, tambm ativa os mastcitos,
levando liberao de mediadores.
O exemplo clssico de seu envolvimento em processos
inflamatrios so as reaes alrgicas em que os mastcitos, conjunto com eosinfilos. Os grnulos presentes nos basfilos
juntamente com seu equivalente circulante, o basfilo, em
contato com o alrgeno, desencadeiam reao de hipersen-
sibilidade do tipo I via ativao de FcRI. Aps o estmulo,
ocorrem degranulao e liberao de mediadores preformados,
seguida da liberao de mediadores neoformados. Os me-
diadores preformados incluem aminas vasoativas proteases,
heparina, IL-4, TNF- e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor). Os mediadores formados aps
ativao incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados
do cido araquidnico e uma srie de citocinas.4 A liberao
desses mediadores induz a migrao de clulas inflamatrias
(neutrfilos e macrfagos), aumento da permeabilidade vascu-
lar, secreo de muco, aumento da motilidade gastrintestinal
e broncoconstrio, que constituem os sinais e sintomas de
alergia e anafilaxia.19
A urticria idioptica crnica causada principalmente por
degranulao de mastcitos, sendo que, em 25% a 50% dos
casos, so encontrados autoanticorpos direcionados contra os
receptores FcRI e, com menos frequncia, contra a prpria
IgE. Esses autoanticorpos causam liberao de histamina e
caracterizam a urticria crnica autoimune, com aspectos cl-
nicos e histolgicos similares aos encontrados em uma reao
de fase tardia.4
H evidncias experimentais da participao de mastcitos
tambm em doenas cardiovasculares, processos neoplsicos,
infeces parasitrias e bacterianas, enfermidades fibrosantes e
doenas autoimunes.20 Vrios estudos histolgicos tm relatado
a presena de mastcitos na sinvia normal humana e expanso
dessa populao na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e ou-
tras.21 As funes efetoras dos mastcitos na sinvia sugerem
sua participao no recrutamento de leuccitos, ativao e
hiperplasia de fibroblastos, angiognese e destruio da carti-
lagem e do osso.22 Tambm participam da destruio articular
ao induzir fibroblastos e condrcitos a secretarem metaloprotei-
nases de matriz e promover diferenciao de osteoclastos. De
fato, a participao de mastcitos com atividade quimiottica
tem sido relatada em vrias condies clnicas autoimunes,
incluindo artrite reumatoide, sndrome de Sjgren, esclerose
sistmica, doenas autoimunes da tireoide, urticria crnica,
pnfigo e aterosclerose.23
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
Basfilos
So granulcitos derivados de progenitores na medula ssea,
onde amadurecem, constituindo menos de 1% dos leuccitos do
sangue perifrico. Embora no estejam normalmente presentes
nos tecidos, podem ser recrutados para stios inflamatrios, em
apresentam mediadores similares aos dos mastcitos. Os bas-
filos tambm expressam FcRI, ligam IgE e so ativados por
complexos IgE-antgeno, podendo contribuir para as reaes
de hipersensibilidade imediata
Eosinfilos
Os granulcitos eosinfilos so clulas importantes no com-
bate a infeces, sendo sua ao antiparasitria (helmintos)
uma das mais potentes e eficazes do organismo. So tambm
importantes nas reaes alrgicas e asma. Os eosinfilos se
desenvolvem na medula ssea, produzindo e armazenando
muitos grnulos proteolticos secundrios antes de sair da
medula. Aps a maturao, circulam pela corrente sangunea
em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior
nmero nas regies de mucosas, como do trato gastrintestinal,
respiratrio e geniturinrio.4
Os eosinfilos so recrutados para stios de infeces
parasitrias e reaes alrgicas por molculas de adeso e
quimiocinas.24 Combatem infeces parasitrias por cito-
toxicidade mediada por clulas dependentes de anticorpos,
com participao do receptor FcRI. Durante esse processo,
aderem aos patgenos revestidos com anticorpos IgE (ou IgA)
e liberam seu contedo granular aps ligao dos receptores
FcRI com a IgE ligada ao antgeno-alvo. Uma vez ativados,
os eosinfilos induzem inflamao, mediante produo e libe-
rao do contedo dos grnulos catinicos eosinoflicos. Os
principais componentes desses grnulos so: protena bsica
principal, protena catinica eosinoflica, neurotoxina deriva-
da de eosinfilos e peroxidase eosinoflica, que tm grande
potencial citotxico sobre parasitas, mas tambm podem
causar leso tecidual. A protena catinica eosinoflica e a
neurotoxina so ribonucleases com propriedades antivirais. A
protena bsica principal apresenta toxicidade para parasitas,
induz a degranulao de mastcitos e basfilos, e ativa a sntese
de fatores de remodelao por clulas epiteliais. A protena
catinica eosinoflica cria poros na membrana da clula-alvo,
permitindo a entrada de outras molculas citotxicas, alm de
inibir a proliferao de LT, suprimir a produo de anticorpos
por LB, induzir a degranulao de mastcitos e estimular a
secreo de glicosaminoglicanos por fibroblastos. A peroxidase
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eosinoflica forma EROs e NO, promovendo estresse oxida-

tivo na clula-alvo e causando morte celular por apoptose e
necrose.25 Outros mecanismos efetores que contribuem para o
processo inflamatrio incluem a produo de uma variedade
de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e
TNF-,25 e liberao de mediadores lipdicos pro-inflamatrios,
como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas
(PGE2). Enzimas como a elastase e fatores de crescimento
como TGF-, fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF)
contribuem para a remodelao tecidual.

O Sistema Complemento
O Sistema Complemento (SC) constitudo por uma famlia
de mais de 20 glicoprotenas plasmticas, sintetizadas prin-
cipalmente no fgado, mas tambm por macrfagos e fibro-
blastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade
proteoltica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao
longo do processo, ocorre a produo de diversos mediadores
que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o
desenvolvimento da resposta inflamatria. Finalmente, ocorre
formao do complexo de ataque membrana (MAC), que
promove a lise osmtica da clula-alvo, favorecendo a elimi-
nao do agente infeccioso.4
H trs vias de ativao do SC: clssica, alternativa e via
das lectinas ligadoras de manose (MBL). A ativao dessas
vias contribui para a integrao dos mecanismos efetores da
imunidade inata e adaptativa (Figura 5). Na resposta imune
inata, patgenos que invadem o organismo deparam com
substncias solveis da resposta imune inata, como as protenas
do SC, protena C reativa e outras. Na imunidade adaptativa,
o SC ativado pela ligao de anticorpos preformados ao
patgeno ou antgeno (imunocomplexo).26 A via das lectinas
tem incio pelo reconhecimento de manose na superfcie de
micro-organismos pela MBL ligada s serinaproteases MASP1
e MASP2. A ativao dessas proteases resulta na quebra dos
componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e
C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo C4bC2a
constitui a C3 convertase da via clssica, que cliva C3 em
C3a solvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na
superfcie do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b,
denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando
sequncia a essa via, que culmina com a formao do MAC.
A via clssica se assemelha via das lectinas e se inicia pela
ligao do componente C1q a duas molculas de IgG ou a uma
de IgM, complexadas ao antgeno-alvo (imunocomplexos).
Essa ligao ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas
Figura 5
As trs vias do Sistema Complemento.
a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequncia
via como descrito. A via clssica est associada resposta
imune especfica humoral, pois depende da produo prvia de
anticorpos especficos aderidos superfcie dos patgenos.26
A via alternativa se inicia com a quebra espontnea do com-
ponente C3 nos fragmentos C3a e C3b (Figura 5). A clivagem
expe uma ligao tioster no fragmento C3b, que permite sua
ligao covalente superfcie dos micro-organismos invasores.
No havendo ligao do componente C3b, a ligao tioster
rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. A ligao de
C3b permite a ligao ao Fator B, que, em seguida, clivado
nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo C3bBb
(C3 convertase da via alternativa) cliva mais molculas C3 e
permanece ligado na superfcie. Esse complexo estabilizado
pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb
cliva o componente C3, gerando C3bBbC3b, uma protease
capaz de clivar C5, ltima etapa da via alternativa.26 As vias
das lectinas, clssica e alternativa, tm em comum a formao
de C5 convertase, que promove a clivagem do componente C5

440 Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

e gera os fragmentos C5a e C5b. A ligao do C5b superfcie

do patgeno d incio formao do complexo de ataque
membrana pela ligao sucessiva dos componentes C6 e C7 na
bicamada lipdica da membrana celular. O complexo C5b,6,7
permite a ligao do componente C8 e, finalmente, h polime-
rizao do C9 atravessando a bicamada lipdica e promovendo
lise osmtica do agente infeccioso.
Os fragmentos menores, liberados durante a ativao da
cascata, tm efeitos biolgicos importantes. C2a e C4a esto
relacionados a mudanas na permeabilidade vascular, Bb
est relacionado ativao dos macrfagos, C3a, C4a e C5a
induzem ativao de mastcitos e neutrfilos, enquanto C5a
estimula a motilidade e a adeso dos neutrfilos ao foco infla-
matrio. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas,
intensificando o processo de fagocitose pela interao com
o receptor de complemento CR1, presente na superfcie dos
fagcitos. A interao CR1-C3b promove tambm a depurao
dos imunocomplexos, que so transportados pelas hemcias e
removidos por fagcitos no fgado e bao.26
A regulao da ativao do SC promovida tanto por
protenas solveis circulantes quanto acopladas membrana
celular. Esse mecanismo espcie-especfico, assegura que a
ativao do SC em baixos nveis no comprometa as clulas
do prprio organismo e impede que, nos momentos de intensa Figura 6
ativao, ocorra deposio dos complexos gerados sobre as Posio genmica relativa dos genes HLA dentro da regio do
brao curto do cromossomo 6, que contm o MHC humano,
clulas autlogas.
classes I (A) e II (B). Cadeias peptdicas das molculas de
MHC de classe I e classe II (C). Roteiro para interpretao
da nomenclatura das especificidades e alelos do Complexo de
O complexo de Histocompatibilidade Principal MHC (D).
histocompatibilidade principal
O complexo de histocompatibilidade principal humano,
MHC, composto por um conjunto de genes altamente po- I e II apresentem caractersticas estruturais diversas, ambas
limrficos, denominados complexo HLA (human leukocyte so expressas como heterotrmeros em que duas cadeias so
antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos da molcula de MHC e a terceira o peptdeo apresentado
quais cerca de 20% esto associados imunidade. A asso- aos LT (Figura 6C).8
ciao entre doenas autoimunes e genes do MHC reflete o Na regio HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e
importante papel dessas molculas no direcionamento da trs deles, HLA-A, B e C, so ditos clssicos (Figura 6A). Os
resposta imune. Por seu papel na apresentao de antgenos, genes que codificam as molculas clssicas do MHC so alta-
o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta mente polimrficos. As molculas de classe I so constitudas
adaptativa.8 No homem, esses genes situam-se no cromos- por uma cadeia , codificada pelos genes HLA-A, B ou C e
somo 6 e, tradicionalmente, so divididos em classes I, II uma cadeia pequena, invarivel, a 2-microglobulina. Uma
e III.27 Apenas os genes de classes I e II esto envolvidos vez que esses genes apresentam codominncia, cada indivduo
na apresentao de antgenos proteicos para LT. As mol- pode apresentar de trs a seis diferentes tipos de molculas
culas de classe I esto presentes na superfcie de todas as de HLA de classe I na superfcie de suas clulas, codificadas
clulas nucleadas, enquanto as de classe II so encontradas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C.8 As
basicamente nas APCs (macrfagos, DCs e LB). Todas as molculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptdeos
molculas de MHC presentes na superfcie de uma clula endgenos, isto , peptdeos derivados de protenas autlogas
tm um peptdeo associado. Embora as molculas de classe no citoplasma.

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Cruvinel et al.

As molculas HLA de classe II so constitudas por duas albumina e fibrinognio, constituindo o exsudato. A sada
cadeias, e , ambas codificadas por genes polimrficos exis- de protenas para o espao extravascular acompanhada de
tentes nas regies do complexo MHC de classe II (Figura 6B). sada de gua, e marginalizao dos leuccitos, que passam
As cadeias e das molculas de classe II so codificadas pelos a circular junto ao endotlio. O endotlio local torna-se ati-
genes das famlias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia vado, expressando molculas de superfcie que favorecem a
de um tipo, por exemplo, DR, associa-se com a cadeia do aderncia dos leuccitos e a eventual migrao destes para
mesmo tipo, mas pode haver pareamento heterlogo, de modo os tecidos. Saem tambm para o espao extravascular e so
que, dependendo do grau de homozigose ou heterozigose, um ativados alguns componentes do SC, do sistema gerador de
indivduo pode apresentar na superfcie de suas APCs entre cininas e do sistema da coagulao. Macrfagos residentes
10 e 20 diferentes molculas de classe II. Na nomenclatura no tecido lesado liberam citocinas inflamatrias, como IL-1,
dos genes de classe II, a primeira letra indica a classe (D); a TNF- e quimiocinas.28
segunda, a famlia (M, O, P, Q, R); e a terceira, a cadeia A ()
ou B (). Os genes individuais de cada uma dessas famlias
so diferenciados por nmeros, e a nomenclatura completa
de uma variante allica precedida por um asterisco. Por
exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do gene 1,
que codifica a cadeia da molcula de classe II da famlia DR
(Figura 6D). As molculas HLA de classe II apresentam para
os LT peptdeos exgenos, isto , derivados da protelise de
protenas no autlogas nos fagolisossomos.

Imunidade Inata no contexto

da Resposta Inflamatria
A primeira defesa do organismo a um dano tecidual a resposta
inflamatria, um processo biolgico complexo que envolve
componentes vasculares, celulares e uma diversidade de
substncias solveis, alm de apresentar como sinais clnicos
caractersticos rubor, calor, edema, dor e prejuzo funcional.
A finalidade desse processo remover o estmulo indutor da
resposta e iniciar a recuperao tecidual local.4 Durante a in-
flamao, vrios sistemas bioqumicos, como cascata do SC e
da coagulao, so ativados, auxiliando no estabelecimento,
evoluo e resoluo do processo. Adicionalmente, substncias
solveis de meia-vida curta so liberadas, exercem sua ao e
so degradadas. Em geral, o sucesso na remoo do estmulo
desencadeador leva ao trmino da resposta aguda e reparo
tecidual completo.
A resposta inflamatria aguda evolui a partir de uma fase
Figura 7
vascular iniciada pelas clulas residentes no tecido imediata-
Mecanismos de migrao dos leuccitos para o stio inflama-
mente aps o dano. Em condies basais, apenas uma frao trio. Os macrfagos estimulados pelos indutores da resposta
dos capilares que compem a rede tecidual est prvia, mas, inflamatria produzem citocinas, como TNF- e IL-1, as
aps uma agresso, ocorrem vasodilatao local e aumento quais induzem as clulas endoteliais das vnulas endoteliais
da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, a expressarem selectinas, ligantes para integrinas e quimioci-
histamina e serotonina, liberadas por mastcitos e moncitos nas. As selectinas medeiam a adeso fraca dos neutrfilos, as
integrinas promovem a adeso forte e as quimiocinas ativam
minutos aps a agresso. Inicialmente, saem do leito capilar e estimulam a migrao dos neutrfilos para o foco inflama-
eletrlitos e pequenas molculas, constituindo o transuda- trio. Os moncitos e linfcitos T ativados usam os mesmos
to; posteriormente saem tambm molculas maiores como mecanismos para migrar para os locais de infeco.

442 Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

A migrao de clulas circulantes para os tecidos, denomi-

Migrao dos leuccitos:
nada diapedese, direcionada pela presena de um gradiente
molculas de adeso
de substncias quimiotticas no stio inflamatrio. Uma vez no
tecido, as clulas buscam fagocitar o patgeno, permitindo o Em condies normais de fluxo sanguneo, as clulas circulam
reparo da leso (Figura 7). Na inflamao aguda, predominam no centro do vaso, onde a resistncia menor e a velocidade
elementos da resposta imune inata e as principais clulas envol- do fluxo, maior. Quando h vasodilatao, a velocidade do
vidas so os neutrfilos e macrfagos. Na inflamao crnica, fluxo sanguneo diminui e as clulas circulantes colidem
em geral ocasionada por persistncia do estmulo nxico, o mais frequentemente com as clulas endoteliais ativadas que
processo inflamatrio se mantm e sofre alteraes qualita- expressam molculas de superfcie capazes de se ligar aos
tivas, caracterizadas por mudana progressiva nos elementos leuccitos. As clulas endoteliais ativadas expressam altos
celulares e solveis que infiltram o tecido.4 A permanncia nveis de molculas de adeso da famlia das selectinas,
do agente lesivo leva cronificao do processo, havendo molcula 1 de adeso intercelular (ICAM-1) e molcula 1 de
concomitncia de destruio e reparo tecidual. Na inflamao adeso da clula vascular (VCAM-1). A ativao endotelial
crnica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citoci-
constitudo por clulas mononucleares (moncitos, macrfa- nas (IL-1, TNF-), componentes ativados do SC, fatores da
gos e linfcitos), sinais de angiognese e fibrose (Tabela 2). coagulao, histamina e leucotrieno B4.4 As selectinas so
Diversos estmulos persistentes podem induzir a cronificao glicoprotenas presentes em leuccitos (L-selectina), endo-
do processo inflamatrio, tais como bactrias intracelulares (por tlio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que
exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substncias qumicas se ligam a molculas glicosiladas presentes na superfcie de
como a slica, e mesmo agentes fsicos, como a radiao ultra- outras clulas e, em geral, medeiam adeso de baixa afinidade
violeta e os traumas repetitivos. Os mecanismos envolvidos entre leuccitos e endotlio.4 Apesar da baixa afinidade, essa
na inflamao crnica sistmica de etiologia no conhecida, interao suficiente para atrair os leuccitos para a periferia
como a artrite reumatoide, no so to bem esclarecidos quanto e promover contato com o endotlio.
aqueles associados a processos infecciosos.29 Tomando como exemplo um neutrfilo, seu primeiro
contato com o endotlio ativado mediado pela interao
das selectinas P e E no endotlio mucina presente na sua
superfcie. Concomitantemente, a selectina L de expresso
Tabela 2 constitutiva nos neutrfilos liga-se ao conjunto de mucinas
Caractersticas dos processos na superfcie do endotlio. Essas ligaes so de dissociao
inflamatrios agudos e crnicos rpida, o que faz com que os neutrfilos rolem na parede do
Inflamao vaso impelidos pelo fluxo sanguneo e sejam expostos a fatores
Aguda Crnica quimiotticos. Entre os fatores quimiotticos, destacam-se
Agente causal Patgenos orgnicos, Persistncia do estmulo fragmentos de fibrina, colgeno, fatores solveis plaquet-
radiao ionizante, inflamatrio inicial, rios, mediadores dos mastcitos, C5a, C3a e C4a, resduos
agentes qumicos, autoimunidade
trauma mecnico do metabolismo bacteriano como os peptdeos n-formilados,
Clulas envolvidas Neutrfilos, moncitos, Macrfagos, linfcitos, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares.30
macrfagos, mastcitos fibroblastos As quimiocinas induzem alteraes em outro conjunto de
adesinas na superfcie dos leuccitos, as integrinas, levando
Mediadores Aminas vasoativas, IFN-, citocinas,
primrios eicosanoides, fatores de crescimento, ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos
quimiocinas, espcies enzimas hidrolticas no endotlio, imobilizando os neutrfilos e promovendo sua
reativas de oxignio
aderncia parede do vaso. A migrao das clulas aderidas
Incio Imediato Tardio para o tecido adjacente direcionada pelo gradiente crescente
de produtos quimiotticos, facilitado pela interao das inte-
Durao Poucos dias Meses ou anos grinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina
e a fibronectina. O extravasamento e a migrao leucocitria
Evoluo Cicatrizao com Destruio tecidual
restituio ad integrum, e fibrose
so dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que so
formao de abscesso produzidas nos locais de infeco e se ligam aos proteoglicanos
ou cronificao
na matriz extracelular e em molculas similares na superfcie

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61 443

Cruvinel et al.

Tabela 3 das clulas endoteliais. A IL-8, liberada por macrfagos ativa-

Mediadores solveis da inflamao derivados dos, atrai neutrfilos, que so estimulados a penetrar no tecido
de componentes plasmticos inflamado, ao passo que MCP-1 recruta moncitos, clulas T,
Mediadores clulas NK e clulas dendrticas mais tardiamente.4 Na Figura
plasmticos Fonte Funo
7, esto esquematizadas algumas molculas de adeso e os
Bradicinina Sistema calicrena- Peptdeo vasoativo que
cininas causa vasodilatao, respectivos ligantes.30 A dinmica de produo das molculas
aumento de permeabilidade de adeso varia de minutos a horas. Algumas, como a selectina
vascular e estmulo de
terminaes dolorosas. P, se encontram na membrana de vesculas secretrias intraci-
toplasmticas (corpos de Weibel-Palade) que, rapidamente, se
C3 e C5 Sistema C3a e C5a estimulam fundem membrana plasmtica quando a clula estimulada.
Complemento liberao de histamina,
C3b atua como opsonina. Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam
C5a tem ao quimiottica
para fagcitos.
horas para sua sntese.

Fator XII (Fator Fgado Ativado por contato no

de Hageman) tecido lesado, ativa os
sistemas das calicrena-
cininas, da coagulao e
o sistema fibrinoltico.
Plasmina Sistema Enzima capaz de
fibrinoltico quebrar cogulos de
fibrina, o componente
C3 do Complemento,
e ativar o fator XII.
Trombina Sistema da Promove a quebra de
coagulao fibrinognio em fibrina e liga-
se a receptores que levam
produo de mediadores
da inflamao como
quimiocinas e xido ntrico.
Mediadores solveis da
resposta inflamatria
Os mediadores da resposta inflamatria so variados e derivam
de precursores plasmticos e celulares, podendo ser classifica-
dos de acordo com suas propriedades bioqumicas em: aminas
vasoativas, peptdeos vasoativos, produtos de clivagem do
SC, mediadores lipdicos, citocinas, quimiocinas e enzimas
proteolticas. (Tabelas 3 e 4).
A histamina exerce seus efeitos fisiolgicos mediante inte-
rao com quatro diferentes receptores da clula-alvo, H1, H2,
H3 e H4. H1 promove a contrao da musculatura lisa de vrios
rgos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos

Tabela 4
Mediadores solveis da inflamao derivados de clulas
Mediadores celulares Tipo Principal fonte Funo
Presente em grnulos preformados.
Histamina Amina vasoativa Mastcitos, basfilos, plaquetas Causa dilatao de arterolas e aumento
de permeabilidade vascular.
Potente vasodilator, relaxa
musculatura lisa, reduz agregao
xido ntrico Gs solvel Macrfagos, clulas endoteliais
plaquetria, tem ao antimicrobiana
em altas concentraes.
Promove ativao e adeso de leuccitos
Eicosanode derivado do cido ao endotlio e sua migrao. Induz
Leucotrieno B4 Leuccitos
araquidnico por ao de lipoxigenase a formao de espcies reativas
de oxignio nos neutrfilos.
Eicosanides derivados do cido
Prostaglandinas Mastcitos e Basfilos Causam vasodilatao, febre e dor.
araquidnico por ao de cicloxigenases
Ativam fibroblastos, promovem adeso de
leuccitos e quimiotaxia. Causam efeitos
TNF- e IL-1 Citocinas Macrfagos
sistmicos, como febre, perda de apetite
e aumento de batimentos cardacos.
Ao antiviral, imunorregulatria e
antitumoral. Tambm denominado
IFN- Citocina Clulas T e NK
fator ativador de macrfagos,
importante na inflamao crnica.
IL-8 Quimiocina Macrfagos Ativao e quimiotaxia para neutrfilos.

444 Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

(frmacos genericamente conhecidos como anti-histamnicos quimiocinas CC, nas quais resduos de cistena so adjacen-
bloqueiam esses receptores). H2 aumenta a secreo de cido tes, e a famlia CXC, como a IL-8, em que esses resduos so
gstrico e promove relaxamento da musculatura lisa. H3 est separados por um aminocido.35
envolvido no feedback negativo da sntese de histamina e H4 As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas.
medeia quimiotaxia de mastcitos.31 As constitutivas so normalmente produzidas em vrios
A bradicinina faz parte da famlia de peptdeos gerados no tecidos e recrutam leuccitos, principalmente linfcitos,
plasma por ao de enzimas sobre cininognios. Os receptores na ausncia de inflamao. As quimiocinas induzidas (ou
para bradicinina B2 so constitutivos e medeiam o aumento do inflamatrias) so produzidas por vrias clulas em resposta
fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular, broncoconstri- a estmulos inflamatrios e recrutam leuccitos para locais
o e estimulao de receptores algsicos. Os receptores B1, de inflamao.36
pouco expressos na maioria dos tecidos em condies normais, Os receptores das quimiocinas so receptores com sete
so rapidamente induzidos em condies patolgicas por vrios domnios transmembrana acoplados a protenas G, presentes
estmulos pro-inflamatrios, como as citocinas IL-1, IFN- e na superfcie celular. J foram identificados 11 receptores
TNF-.32 Outro grupo de molculas importantes no processo diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e sete para
inflamatrio so os neuropeptdeos, substncia P, neurocinina quimiocinas CXC (CXCR1 a CXCR7). Esses receptores po-
A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin gene- dem ser especficos para uma dada quimiocina (e.g., CCR6,
related peptide), somatostatina e encefalinas. A substncia P CCR9 e CXCR6), mas, comumente, um mesmo receptor pode
e o CGRP tm efeitos pro-inflamatrios e so responsveis ligar-se a vrias quimiocinas do mesmo grupo.35
pela inflamao neurognica. A substncia P e as neurocininas As quimiocinas desempenham papel crucial na movimenta-
atuam nos receptores NK1, aumentando o fluxo sanguneo e o das clulas mononucleares pelo corpo e sua migrao para
a permeabilidade vascular, e em receptores NK2, induzindo os tecidos, contribuindo para a resposta imune adaptativa e/ou
broncoconstrio.33 patognese de vrias doenas. Os receptores de quimiocinas
Os mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico so expressos em leuccitos, clulas dendrticas e clulas de
so produzidos pela ativao de fosfolipases que clivam os Langerhans. A maior variedade de receptores observada
fosfolipdios constituintes da membrana celular, gerando em LT e sua expresso pode definir o padro migratrio e at
prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de mesmo facilitar a identificao de certos subtipos de LT. A
plaquetas). As prostaglandinas tm funes inflamatrias ligao quimiocina-receptor inicia uma complexa cascata de
como febre, hiperalgesia e vasodilatao, potencializando sinalizao que gera respostas quimiotticas, degranulao,
edema e contrao ou relaxamento da musculatura lisa. liberao de EROs e alterao na afinidade das integrinas
Esses mediadores tambm atuam em processos fisiolgicos, presentes na superfcie celular.36
como na manuteno da integridade do epitlio das mucosas, Alm de agentes quimiotticos para leuccitos, as qui-
manuteno da funo renal, reproduo (sobrevivncia do miocinas e seus receptores desempenham outros importantes
feto, implante de ovo, contrao do tero durante o parto) papis. Alguns receptores, entre eles o CCR5, so os principais
proliferao e morte celular.34 correceptores para certas cepas do vrus da imunodeficincia
A inflamao fornece sinais fundamentais para ativao de humana (HIV). A deleo de 32 nucleotdeos na variante
LT e LB, iniciando, assim, a resposta imune especfica e con- polimrfica CCR532 torna seus portadores resistentes
tribuindo para a integrao entre imunidade inata e adquirida. infeco pelo HIV.37
Algumas quimiocinas esto envolvidas na angiognese
por seu efeito quimiottico sobre as clulas endoteliais, en-
Quimiocinas
quanto outras exercem efeito antiangiognico. Acredita-se
As quimiocinas constituem uma grande famlia de citocinas que as quimiocinas tambm desempenhem papel importante
estruturalmente homlogas, responsveis pela movimentao na hematopoiese, no crescimento de clulas tumorais e no
dos leuccitos, inclusive sua migrao para locais de inflama- desenvolvimento de metstases tumorais.38 Quimiocinas e
o tecidual a partir do sangue. So pequenos polipeptdeos de seus receptores tambm tm sido implicados na patognese de
8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas. Cerca de 50 diversas doenas neurolgicas, incluindo esclerose mltipla.39
quimiocinas diferentes j foram identificadas, sendo classifi- Nveis elevados de IL-8 tm sido relatados no tecido sinovial e
cadas em famlias pelo nmero e a localizao dos resduos no lquido sinovial em caso de artrite reumatoide e em vrias
de cistena N-terminais. As duas principais famlias so a das condies inflamatrias sistmicas.40

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61 445

Cruvinel et al.

da natureza do antgeno, do isotipo da imunglobulina formada

Classificao da resposta inflamatria
e, principalmente, da especificidade e da avidez dos autoanti-
A resposta inflamatria , em geral, benfica ao organismo, corpos em questo. Os mecanismos de dano associados com
resultando na eliminao de microrganismos por fagocitose ou as reaes de tipo II incluem: lise de clulas que apresentam o
lise pelo SC, diluio ou neutralizao de substncias irritantes antgeno em sua superfcie por ativao do SC; destruio por
ou txicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em pro- clulas NK, que apresentam receptores Fc para IgG e realizam
tenas, e limitao da leso inicial pela deposio de fibrina. citotoxicidade mediada por anticorpo; e liberao de enzimas
Em algumas situaes, entretanto, pode ter consequncias lticas e citocinas por neutrfilos e macrfagos ativados pela
indesejveis, como, por exemplo, nas reaes alrgicas e nas ligao de receptores Fc para IgG.
doenas autoimunes. As reaes inflamatrias exacerbadas, As reaes tipo III so causadas pela formao de imu-
mediadas pelo sistema imune, denominadas reaes de hiper- nocomplexos (IC) antgeno-anticorpo, que se depositam nos
sensibilidade, so classificadas de acordo com o mecanismo tecidos e ativam o SC. Esto envolvidos apenas os anticorpos
desencadeador (Tabela 5). capazes de ativar complemento, IgM, IgA e todas as subclasses
As reaes de hipersensibilidade imediata (tipo I) so ca- de IgG, exceto IgG4. Os IC circulantes podem depositar-se
racterizadas pela presena de IgE e, em geral, desencadeadas em vasos, membrana basal de glomrulos e articulaes, e a
por um antgeno externo (alrgeno). Podem apresentar-se ativao do SC leva inflamao tecidual, que pode resultar
de forma sistmica, envolvendo mltiplos rgos, ou de em exantema, eritema nodoso, vasculite, nefrite, penumonite
modo mais restrito como na urticria e na rinite alrgica. A e artrite. Esse tipo de reao de hipersensibilidade encon-
interao entre o alrgeno e a IgE preformada e prefixada a trado em vrias doenas autoimunes, como lpus eritematoso
receptores de superfcie de mastcitos e basfilos resulta na sistmico, diferentes tipos de vasculite e formas graves de
liberao de mediadores solveis, como histamina, e na snte- artrite reumatoide.
se de mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico. As reaes do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia,
Rinite alrgica, asma e reaes anafilticas so exemplos das so mediadas por LTs, macrfagos, histicitos e moncitos.
reaes tipo I. Linfcitos T citotxicos (CD8) causam dano tecidual direto,
As reaes do tipo II dependem da produo de anticorpos enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que
das classes IgG e IgM contra um dado antgeno. O fato de a ativam e recrutam LT citotxicos, moncitos e macrfagos.
resposta humoral causar dano, em vez de proteo, depende Os macrfagos so os responsveis pela magnitude da leso
tecidual e pela formao de granulomas caractersticos da
persistncia do agente infeccioso ou corpo estranho. Exemplos
clssicos de reao do tipo IV so a tuberculose e a hansenase
Tabela 5 em sua forma tuberculide. Vasculite de clulas gigantes e
Classificao das reaes de hipersensibilidade arterite de Takayasu tambm parecem decorrer de mecanismos
segundo Gell e Coombs relacionados hipersensibilidade do tipo IV.4
Tipo Nome alternativo Doenas associadas Mediadores
I Hipersensibilidade Atopia IgE Perspectivas: imunidade inata e
imediata Anafilaxia
Asma doenas inflamatrias crnicas
As doenas denominadas autoimunes, como lpus eritematoso
II Hipersensibilidade Anemia hemoltica IgG ou IgM
mediada por auto-imune e Complemento sistmico, artrite reumatoide e esclerose sistmica, so de fato
anticorpos Sndrome de enfermidades inflamatrias crnicas de etiologia desconhecida.
Goodpasture
Eritroblastose fetal Sua classificao como doenas autoimunes deriva principal-
mente do fato de apresentarem altos nveis de autoanticorpos
III Hipersensibilidade Doena do soro IgG circulantes, embora autoanticorpos circulantes em altos nveis
mediada por Reao de Arthus e Complemento
imunocomplexos Nefrite lpica ocorram tambm em algumas doenas infecciosas, em neopla-
sias e at mesmo em alguns indivduos normais. Por motivos
IV Hipersensibilidade Rejeio de Clulas T, desconhecidos, o processo inflamatrio encontra-se perpetuado
tardia transplante macrfagos,
Dermatite de contato histicitos nessas enfermidades. Ao longo de muitas dcadas, as pesquisas
Tuberculose tm buscado alteraes na imunidade adaptativa nas doenas

446 Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61


autoimunes. Ultimamente, no entanto, tem-se desviado um
pouco a ateno para a imunidade inata, que coordena, em
ltima instncia, a instalao e a ablao de qualquer processo
inflamatrio.
Como exemplo, tem-se evidenciado que as clulas mo-
nonucleares do sangue perifrico de pacientes com LES
apresentam aumento na expresso de genes relacionados
ao interferon tipo I (IFN- e IFN-), mediadores tpicos da
resposta inata. Pacientes com LES em atividade apresentam
intensa atividade de interferon tipo I e, aps controle da do-
ena, h normalizao desse parmetro. Esse e outros achados
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
demonstram que distrbios da imunidade inata podem ser
fundamentais na fisiopatologia das doenas autoimunes.
Como corolrio, os diversos elementos participantes da
imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia
biolgica nessas doenas. De fato, grandes esforos tm sido
direcionados nos ltimos anos com o propsito de desenhar
anticorpos monoclonais e protenas recombinantes capazes
de interagir com elementos da imunidade inata e modular as
respostas inflamatrias indesejadas, buscando a regulao de
respostas inflamatrias exacerbadas em diferentes enfermi-
dades crnicas inflamatrias.
447
Cruvinel et al.

REFERNCIAS
REFERENCES
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