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Curso EAD – Fisiologia Hormonal do

Emagrecimento
Obesidade: Conceito e Epidemiologia

A obesidade é um importante problema de saúde pública e, segundo a


Organização Mundial da Saúde - OMS representa uma epidemia global, devido
ao aumento de sua prevalência (OMS, 2005). É considerada uma doença
crônica, multifatorial, caracterizada pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo
no organismo, na qual tanto o aporte calórico, quanto o gasto energético
dependem não só de fatores genéticos e fisiológicos, mas também de variáveis
culturais, sociais e psicológicas associadas à quantidade e a qualidade da
alimentação (MUENNIG, 2008).
Atualmente, associa-se ao conceito de obesidade a distribuição da gordura
corporal (HAMDY et al., 2006), pois a adiposidade visceral e abdominal se
correlacionam fortemente com risco cardiovascular e morbidades associadas.
Nesse sentido, a Associação Brasileira para o estudo da Obesidade e
Síndrome Metabólica (ABESO) recomenda associação do índice de massa
corporal e medidas de distribuição de gordura corporal para o diagnóstico da
obesidade (ABESO, 2009).

Além do comprometimento à saúde individual e social, sob o ponto


de vista emocional (ANTIPATIS e GILL, 2001), os efeitos do sobrepeso e da

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obesidade na saúde física têm sido amplamente documentados (ALMEIDA,
2001, NEUMARK-SZTAINER, 2006). A obesidade tem sido associada com o
desenvolvimento precoce e piora no prognóstico de doenças cardiovasculares,
hipertensão, diabetes mellitus, osteoartrite, osteoporose, câncer de mama, de
endométrio e de cólon (RODRIGUES et al., 2005; GREENBERG e OBIN,
2006).

Atualmente, a prevalência da obesidade, tanto em países desenvolvidos, como


em desenvolvimento vem apresentando números cada vez mais elevados
(HASLAM et al., 2005), afetando centenas de milhares de pessoas em todo
mundo (WONG-ON e MURILLO-CUZZA, 2004). KELLY et al. (2008) estimaram
que em 2030 a prevalência de sobrepeso e obesidade em adultos será de 2,6 e
1,12 bilhões, respectivamente, em todo o mundo. Essa alta prevalência de
sobrepeso e obesidade está associada ao uso de milhões de dólares gastos no
seu tratamento e suas complicações (CHIARA et al., 2003; WONG-ON e
MURILLO-CUZZA, 2004; GREENBERG & OBIN, 2006).

De modo semelhante a outros países, o Brasil tem apresentado um intenso


crescimento na prevalência de sobrepeso e obesidade, sobretudo na última
década. Esse perfil está associado a um antagonismo de tendências temporais
observado entre desnutrição e obesidade e resultante do processo de transição

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nutricional, epidemiológica e geográfica (BATISTA FILHO e RISSIN, 2003,
PINHEIRO, 2004, ESCODA, 2002).

GORDURA SUBCUTÂNEA

 Acumula-se sob a camada na pele, após a derme, onde nas nádegas e


nas pernas e produz a celulite.
 Células menores, com mais facilidade de se multiplicar e são mais
sensíveis à insulina.
 Do ponto de vista fisiopatológico, é menos prejudicial ao metabolismo,
pois predominância caracteriza a obesidade ginóide, considerada menos
prejudicial à saúde.
 Aparência de 'gordura mole', mesmo quando localizada no abdômen.
 Mais frequente em mulheres, mas também pode estar presente em
homens.

GORDURA VISCERAL

 Acumula-se nas camadas profundas do abdômen, em volta dos órgãos.


 Células maiores, que se multiplicam pouco, mas são mais ativas afetam
o metabolismo.
 Células mais resistentes à insulina.
 Caracteriza a obesidade andróide, fator de risco cardiovascular.
 Mais frequente em homens, mas também pode afetar mulheres.

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 Mais sensível à lipólise, via catecolaminas e adrenorreceptores, e mais
resistente à ação da insulina, liberando maior concentração de AGL,
diretamente na veia porta.
 Além disso, secreta maiores concentrações de adipocinas ligadas a
processos pró-inflamatórios.

As duas síndromes genéticas que tiveram sua associação com a obesidade


mais bem caracterizada são resultantes de defeitos de um gene único – a
síndrome de Prader-Willi (SPW) e a síndrome de Bardet-Biedl (SBB).

Na SPW, a expressão do gene depende do progenitor de origem, ocorrendo na


ausência de uma expressão normal dos genes da região cromossômica 15q11-
q13 (Butler 1990). A SPW caracteriza-se por retardo constitucional,
hipogonadismo, disfunção hipotalâmica e obesidade grave hiperfágica.

A SBB é uma doença genética caracterizada por obesidade, retinopatia


pigmentada, polidactilia, retardo mental, hipogonadismo e manifestações renais
(Green et al 1989). Mutações em sete diferentes loci já foram identificadas,
sendo denominados genes da SBB 1 a 7 (Katsanis et al 2001; Beales et al
2003). A mutação mais comum é a do gene SBB1 (Mykytyn 2002), localizado
no 11q13 (Leppert et al 1994). A maioria dos casos se apresenta com um
padrão de herança do tipo autossômico recessivo.

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Estudando uma série de 129 pacientes com a SBB e seus familiares, Mykytyn
e colaboradores (Mykytyn et al 2003) relataram que na maioria dos casos
foram encontradas mutações de um único gene, herdadas com padrão
autossômico recessivo. Beales e colaboradores (Beales et al 2003) estudaram
as característica de transmissão em 259 famílias com SBB, relatando a forma
trialélica de transmissão como a mais comum, sendo necessárias 3 mutações
em 2 genes para a expressão fenotípica da síndrome.

Obesidade Poligênica

A influência genética mais comumente manifestada para a obesidade é a


poligênica, conferindo a certos indivíduos uma susceptibilidade resultante de
fatores genéticos que podem inter-relacionar-se de forma bastante complexa, o
que torna difícil a individualização destes genes em estudos populacionais. Em
modelos animais já foram demonstrados centenas de genes que podem se
expressar de forma diferencial em resposta a dietas ricas em gordura (Schadt
et al 2003).

Inúmeros marcadores genéticos já foram relacionados com a obesidade e suas


consequências metabólicas (Clement & Ferre 2003), mas as interações
específicas entre genótipo e fenótipo nas formas poligênicas de obesidade
permanecem mal compreendidas.

O “mapa gênico da obesidade humana” continua se desenvolvendo


rapidamente a cada ano, à medida em que mais genes e regiões
cromossômicas são relacionadas à obesidade humana. Em sua versão mais
recente, este mapa gênico relatou mais de 430 genes, marcadores e regiões
cromossômicas associadas com fenótipos de obesidade humana. (Snyder et al
2004). Todos os cromossomos humanos, à exceção do Y, já tiveram ligados ao
fenótipo da obesidade.

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Fatores Ambientais e Obesidade

Quando se busca a explicação para a epidemia global de obesidade,


certamente os esforços devem concentrar-se na identificação de fatores
ambientais envolvidos (Gortmaker et al. 1993; Hill & Peters 1998; Epstein et al
2000).

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Com a tendência de piora progressiva de todos estes fatores ambientais, o
prognóstico atualmente mais aceito é de agravamento progressivo das altas
taxas de prevalência da obesidade na maioria das populações do planeta
(Foreyt & Goodrick 1995). O meio ambiente predominante em todos os países
ocidentais ou com hábitos de vida ocidentalizados caracteriza-se por oferta
ilimitada de alimentos baratos, palatáveis, práticos e de alta concentração
energética. Alia-se a isso um sedentarismo crescente, com a prática de
atividades físicas cada vez mais dificultadas, principalmente nas grandes
cidades (Hill & Peters 1998).

Aceita-se, atualmente, que os genes desempenham um papel permissivo no


desenvolvimento da obesidade poligênica e que os fatores ambientais
interagem para levar à obesidade. Como diz George Bray, “a genética carrega
a arma e o ambiente aperta o gatilho”. Vale lembrar, também, que uma
variação genética que predisponha a um fenótipo de maior risco pode associar-
se a maior probabilidade de complicações metabólicas. A tendência a depositar
gordura na região abdominal visceral, por exemplo, pode ser geneticamente
determinada, conforme demonstrado em estudos com gêmeos monozigóticos
(Perusse & Bouchard 2000).

Hábitos Alimentares

Nas sociedades de hábitos ocidentais, o consumo calórico tem derivado


predominantemente de alimentos processados, de alta densidade energética,
com elevados teores de lipídios e carboidratos.

Nos Estados Unidos, por exemplo, estima-se que nos últimos 100 anos o
consumo de gorduras tenha aumentado em 67% e o de açúcar em 64%. Já o
consumo de verduras e legumes diminuiu 26% e o de fibras 18%.

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Em grande parte este aumento do consumo calórico parece dever-se ao
crescimento progressivo das porções de alimentos ao longo das últimas
décadas (Young & Nestlé 2002).

Também nos países em desenvolvimento observa-se uma tendência à


deterioração dos hábitos alimentares. Estudando padrões de consumo da
população brasileira, Sichieri e colaboradores relataram uma Redução do
consumo de arroz com feijão de 30%, enquanto o consumo de refrigerantes
aumentou em 268% no Rio de Janeiro (Sichieri et al 2003).

Apesar de existirem experiências bem sucedidas de intervenções comunitárias


visando promover hábitos alimentares mais saudáveis, principalmente na
infância (Birch & Fisher 1998), sua implementação esbarra na forte influência
que a propaganda de alimentos exerce sobre as preferências alimentares das
crianças.

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Uma criança norte-americana, por exemplo, assiste em média a 10.000
anúncios de alimentos na televisão a cada ano, sendo 90% deles sobre fast
food, sucrilhos açucarados, refrigerantes ou balas (Horgen et al 2001). Um
estudo de intervenção direcionado à população adulta demonstrou que a
redução de preços de alimentos saudáveis aumentou significativamente o
consumo destes itens. (French et al 2001) Alguns autores têm sugerido que o
aumento de impostos sobre os alimentos nocivos para subsidiar os saudáveis
poderia contribuir para a melhora nos padrões de consumo alimentar
(Jacobson & Brownell 2000).

Sedentarismo e Excesso de Peso

Assim como a obesidade, a escalada de sedentarismo observada nas últimas


décadas caracteriza-se também como epidemia global. Os níveis de atividade
física reduziram-se drasticamente nos países desenvolvidos e esta redução
começa a observar-se, de forma ainda mais intensa, entre as populações de
mais baixa renda, estimando-se que a inatividade física de lazer seja 3 vezes
mais frequente na população de baixa renda dos Estados Unidos, quando
comparada com a população de renda mais alta (Mokdad et al 2000).

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Com um modelo urbano favorecendo principalmente o tráfego de automóveis,
aliado à falta de segurança dos bairros de subúrbio, as populações de mais
baixa renda estariam mais vulneráveis ao sedentarismo e à obesidade (Ewing
& Cervero 2001). Nos países em desenvolvimento, verifica-se também uma
tendência crescente à inatividade física, afetando mais gravemente também as
populações de renda mais baixa (Jacoby 2004).

Diversos itens de conforto parecem também contribuir de forma significativa


para a diminuição do gasto energético, como os controles remotos e os
telefones celulares, que se tornam cada vez mais presentes no estilo de vida
moderno (King et al 2000). O hábito de ver televisão também parece
desempenhar um papel importante na etiologia da obesidade.

Alguns estudos com crianças relataram uma média de 28 horas de televisão


por semana, demonstrando uma relação direta com o risco de obesidade
(Gortmaker et al 1996). A Organização Mundial da Saúde já reconheceu neste
ambiente obesogênico o principal determinante do rápido crescimento da
prevalência de obesidade e oficialmente recomendou que fossem estudadas
medidas de mudança ambiental para prevenir o ganho de peso (Margetts
2004).

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Controle neuroendócrino da obesidade: o papel do
hipotálamo e a relação endócrina com o sistema
digestório e tecido adiposo.

Eixos hipotalâmicos

O NÍVEL E A FUNÇÃO DE DIVERSOS hormônios encontram-se alterados na


obesidade. Não é conhecido se as modificações são meramente adaptativas e
fisiológicas ou se possuem algum papel na gênese ou perpetuação da
obesidade. Em estudos experimentais nos quais as alterações foram
restauradas para o nível “normal”, não foram observados maior perda de peso,
ou melhor prognóstico da obesidade. A função endócrina do tecido adiposo
pode ter papel etiológico, pois as alterações variam com a gravidade da
obesidade e o fenótipo de distribuição de gordura corporal.

O conhecimento do perfil hormonal peculiar do paciente obeso é


importante para:

 Compreender a fisiopatologia das complicações associadas ao excesso


de peso;
 Evitar erros diagnósticos (por exemplo, atribuição das alterações
encontradas a processos orgânicos);
 Motivar estudos que possam resultar em intervenções terapêuticas.

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O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal apresenta-se hiper-responsivo nos
indivíduos obesos. Observa-se resposta aumentada do cortisol a estímulo com
ACTH, CRH e refeição mista. Há maior frequência na liberação dos pulsos de
ACTH, com menor amplitude de pulso, mas o nível basal é normal.

Existem diversas evidências na literatura de que há uma maior ativação do eixo


HHA em pacientes obesos, particularmente naqueles com distribuição central
de gordura. Pasquali e cols., em 1993, demonstraram que mulheres com
obesidade central apresentaram um aumento significativo de cortisol e ACTH
após estímulo com CRH em relação a controles não obesas, ou mulheres com
obesidade periférica. Há maior frequência na liberação dos pulsos de ACTH,
com menor amplitude de pulso, mas o nível basal é normal. Não é conhecido
se esta alteração influencia a liberação de cortisol pelas glândulas adrenais.

Alternativamente, uma anormalidade no metabolismo dos glicocorticóides,


levando ao maior clearance metabólico de cortisol, poderia estimular o eixo
HHA para compensar as alterações periféricas. O clearance metabólico de
cortisol encontra-se elevado em obesos. A diminuição da globulina ligadora de
corticoesteróides e a alta densidade de receptores de glicocorticóides (GC)
periféricos são alterações que favorecem a metabolização do cortisol. Os
adipócitos viscerais possuem maior densidade de receptores de GC que os
adipócitos do tecido adiposo periférico.

Estudo sobre a farmacocinética de cortisol na obesidade, realizado por


Lottenberg e cols., em 1998, demonstrou que o clearance metabólico de
cortisol apresentava forte correlação com a quantidade de gordura abdominal.
Portanto, quanto maior a quantidade de gordura visceral, maior o clearance
metabólico de cortisol, resultando em redução dos seus níveis plasmáticos, e
maior estímulo do eixo HHA.

Assim, o aumento do clearance de cortisol é compensado por um aumento da


produção, ou esta pode decorrer primariamente da hiperativação hipotálamo-
hipofisária. Conseqüentemente, o cortisol sérico basal é normal.

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Uma forma de se avaliar clearance metabólico de cortisol é através da
mensuração da excreção de cortisol urinário nas 24 horas. O cortisol urinário
livre pode ser normal ou levemente aumentado, mas raramente maior do que
quatro vezes o valor de referência. No nosso serviço, encontramos que 9,7%
dos obesos apresentavam níveis elevados de cortisol urinário. A resposta à
supressão com doses baixas de dexametasona pode ser reduzida, mas a
supressão é normal com doses mais altas ou no teste do CRH mais
dexametasona.

O ritmo circadiano é normal, apesar de alguns autores terem documentado


nível menor de cortisol sérico pela manhã em obesos, quando comparados
com indivíduos de peso normal.

Em resumo, apesar das sutis alterações encontradas, não há evidência de


hipercortisolismo clínico (bioquímico) em indivíduos obesos. Em revisão
recente, Salehi e cols. afirmam que os dois parâmetros principais utilizados
para avaliar hipercortisolismo sistêmico são o cortisol urinário livre e o cortisol
sérico, sendo o último mais importante e preciso. Salientam que a interpretação
apropriada do cortisol urinário requer correção para a massa metabolicamente
ativa, melhor realizada expressando o resultado por grama de creatinina
urinária. Lembram, também, que a avaliação do cortisol sérico pode ser
influenciada por flutuações momentâneas devido a secreção episódica.

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Apesar de não haver hipercortisolismo bioquímico, o hipercortisolismo funcional
presente na obesidade abdominal poderia contribuir para a síndrome
metabólica, cujas características se assemelham em muito às manifestações
da síndrome de Cushing. Existe aumento da atividade glicocorticóide na
gordura abdominal devido a maior atividade local da enzima 11-beta-
hidroxiesteróide desidrogenase, que catalisa a interconversão de cortisona
para cortisol na célula-alvo.

Estudos com ratos Zucker obesos, resistentes à leptina, demonstraram


aumento da atividade da 11bHSD-1 no tecido adiposo omental, acarretando
uma maior geração de glicocorticóide local, e consequentemente maior
ativação de seu receptor, promovendo obesidade.

Um dos estudos de maior relevância sobre a participação da 11bHSD-1 na


obesidade foi o de Masuzaki e cols., em 2001. Neste estudo, os autores
desenvolveram um modelo transgênico de ratos com superexpressão de
11bHSD-1 exclusivamente no tecido adiposo. Os animais transgênicos
apresentavam níveis séricos de corticosterona (equivale ao cortisol em
humanos) semelhantes aos animais não transgênicos, porém os níveis de
corticosterona no tecido adiposo eram significativamente aumentados.

Os ratos com hiperexpressão da 11bHSD-1 apresentaram maior ganho de


peso, principalmente na região abdominal, especialmente após dieta rica em
gordura.

Uma avaliação mais apropriada seria feita avaliando a concentração média nas
24 horas. Os autores concluem que o cortisol urinário livre corrigido é normal
em indivíduos obesos e que a concentração média de cortisol em 24 horas é
levemente subnormal. O aumento de peso foi paralelo ao aumento do consumo
energético, indicando que o aumento da atividade da 11bHSD-1 no tecido
adiposo pode levar a hiperfagia. Os animais transgênicos eram marcadamente
hiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos e apresentavam níveis plasmáticos
aumentados de ácidos graxos livres, triglicérides e leptina. Através deste
estudo, Masuzaki e cols. indicaram que o aumento da atividade da 11bHSD-1

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no tecido adiposo foi capaz de causar hiperfagia, obesidade visceral e
síndrome metabólica.

Estudos recentes têm avaliado a atividade da 11bHSD-1 no tecido adiposo em


humanos. Rask e cols., em 2001, avaliaram homens saudáveis que foram
submetidos a biópsia de tecido adiposo subcutâneo abdominal, e verificaram
que quanto maior o IMC, maior a atividade da 11bHSD-1. Outro grupo
demonstrou um aumento da expressão do gene da 11bHSD-1 em biópsia de
tecido adiposo de mulheres, e que houve uma correlação positiva entre
expressão e anormalidades metabólicas.

EIXO-HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GONADAL

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Puberdade

A observação de que crianças desnutridas não entram em puberdade e que


crianças obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce é antiga. Estudos
epidemiológicos corroboraram a observação clínica da importância do tecido
adiposo no desencadeamento e manutenção da atividade reprodutiva.

A possibilidade de um elo etiológico foi observada inicialmente em


camundongos. Em 1996, foi notado que camundongos ob/ob (que não
produzem leptina) não entravam em puberdade e que a injeção de leptina
recombinante desencadeava puberdade.

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Administração de leptina a camundongos ob/ob leva a aumento do nível basal
de LH. Em camundongos selvagens, o jejum de 48 horas acarreta redução da
frequência de pulsos de LH e, paralelamente, a leptina encontra-se suprimida.
A administração exógena de leptina evita a redução da frequência de pulso de
LH. A ação central da leptina sobre as gonadotrofinas foi evidenciada através
da injeção intracerebroventricular de anticorpo antileptina em camundongos, o
que causou redução na secreção pulsátil de LH. A leptina pode ter uma ação
direta na regulação de GnRH hipotalâmico, sendo evidências a favor a
presença de receptores no hipotálamo e a capacidade da leptina de estimular
liberação de GnRH em extratos hipotalâmicos in vitro.

As concentrações de leptina oscilam durante o desenvolvimento puberal em


ratos, primatas e humanos. Em meninas, a concentração aumenta
progressivamente durante o desenvolvimento puberal. Em meninos, a leptina
aumenta antes da puberdade e durante as fases iniciais, e depois declina
progressivamente. Estas diferenças podem contribuir para a distribuição
regional de gordura característica de cada sexo.

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A leptina em humanos parece ter um papel permissivo para o início da
puberdade, sendo um fator necessário, mas não suficiente para o seu
desencadeamento.

Esteroides sexuais e gonadotrofinas no adulto

Serão descritas as peculiaridades do metabolismo estrogênico e androgênico


no obeso adulto em ambos os sexos. As gonadotrofinas, de modo geral, são
normais ou apresentam alterações discretas. Anovulação crônica e infertilidade
são associadas à obesidade. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é
responsável pela maior parte dos casos de infertilidade.

Gonadotrofinas

Geralmente, a obesidade não está associada a alterações nos níveis de


gonadotrofinas. Não existe alteração de resposta à administração de GnRH ou
clomifeno. Diferenças na pulsatilidade de LH não foram encontradas em
obesas antes da menopausa. Homens com obesidade grave têm níveis de
testosterona livre baixos sem concomitante aumento de LH, sugerindo um

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estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. As alterações são reversíveis
com perda ponderal.

Em algumas mulheres obesas após a menopausa, observam-se níveis de


gonadotrofinas menores do que o esperado na condição de falta de
retroalimentação negativa estrogênica.

Esteróides sexuais

Na obesidade, a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se


elevada, apresentando correlação positiva com IMC. Nas mulheres, a
obesidade abdominal é fortemente associada a hiperandrogenemia. Nos
homens, entretanto, a produção androgênica testicular é reduzida,
apresentando correlação inversa com o grau de obesidade abdominal.

Assim como acontece com o cortisol, o aumento da produção adrenal pode ser
uma compensação para um clearance aumentado. Os 17-cetoesteróides
urinários são freqüentemente elevados em indivíduos obesos. Também parece
haver hiper-responsividade dos andrógenos adrenais ao estímulo corticotrófico,
como demonstrado por aumento de deidroepiandrosterona (DHEA) e da
relação DHEA/17-OH progesterona após administração exógena de ACTH.
Este achado também apresenta correlação positiva com IMC.

A globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) encontra-se diminuída em


indivíduos obesos causando grande impacto no metabolismo e na ação dos
esteróides sexuais. Esta alteração pode também facilitar o aumento do
clearance androgênico. A diminuição da SHBG decorre de menor produção
hepática e correlaciona-se inversamente com IMC, hiperinsulinemia e relação
cintura-quadril. Há maior quantidade de testosterona livre (bioativa) nas
mulheres. Em homens moderadamente obesos, a testosterona total é baixa
devido à redução de SHBG, mas a testosterona livre é normal. Como já
mencionado, a testosterona livre poder ser reduzida em obesos graves
(IMC>40) devido à redução de frequência e amplitude de pulso de LH nesses
indivíduos.

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A obesidade é uma condição de hiperestrogenismo, associada a aumento de
risco para hiperplasia endometrial e carcinoma hormônio-sensível em
mulheres. A aromatização, reação enzimática responsável pela conversão de
andrógenos a estrógenos, ocorre no tecido adiposo de homens e mulheres
(tanto na pré como na pós-menopausa) e é fortemente relacionada ao peso
corporal.

A androstenediona é o principal substrato para formação periférica de


estrógenos e é convertida a estrona. Disto resulta aumento da relação
estrona/estradiol. A estrona também pode ser convertida em estradiol no
próprio tecido adiposo por atividade 17b-hidróxi-esteróide-desidrogenase.

Os níveis de estrógenos totais são iguais aos de mulheres magras, mas a


fração livre encontra-se aumentada. Níveis de estrógenos também são
elevados em homens obesos, mas não ocorrem sinais de feminilização. O nível
baixo de SHBG amplifica mais a ação estrogênica do que a androgênica. Isto
decorre da menor afinidade da SHBG pelo estradiol e pela maior biotividade
molar do estradiol (pg/ml) em relação à testosterona (ng/ml). Em mulheres

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após a menopausa, os níveis de estrona e estradiol apresentam correlação
com o grau de obesidade.

O tecido adiposo é um grande reservatório de esteróides, já que eles


concentram-se preferencialmente nos adipócitos do que no plasma (a
concentração de esteróides na gordura é 2–13 vezes maior do que no plasma),
e o volume de gordura no obeso é muito maior que o espaço intravascular.

Ovários e SOP

A condição de hiperestrogenisno e hiperandrogenismo é comum em mulheres


obesas. Entretanto, cerca de 50% das obesas destacam-se por terem um
excesso de produção ovariana (com alterações morfológicas associadas) e
alteração de gonadotrofinas que caracterizam a síndrome dos ovários
policísticos.

No consenso de Roterdã, SOP é definida pela presença de pelo menos dois


dos seguintes critérios: disfunção ovulatória (oligomenorréia, amenorréia,
hemorragia uterina disfuncional, menstruação regular), hiperandrogenismo ou
hiperandrogenemia e ovários policísticos (pelo menos um ovário com 12 ou
mais folículos medindo 2–9 mm de diâmetro e/ou aumento de volume > 10 ml),
excluídas causas secundárias. Aumento absoluto do nível LH é encontrado em
60% e da relação LH/FSH em 95% das pacientes. Este achado decorre de
maior número de pulsos de GnRH por alteração hipotalâmica primária ou falta
de inibição pela progesterona (anovulação). Hiperandrogenemia,
hiperinsulinemia e obesidade abdominal são condições independentemente
relacionadas à SOP e cada uma capaz de perpetuar as demais condições.

A hiperinsulinemia parece ter um papel central na etiopatogenia da SOP. É


capaz de elevar a androgenemia por estimular esteroidogênese ovariana e
adrenal e reduzir SHBG (aumentando a biodisponibilidade). O estímulo à
esteroidogênese ovariana ocorre diretamente através da ação em seu próprio
receptor ou por ação cruzada no receptor de IGF1, ou até mesmo
indiretamente por aumentar a biodisponibilidade de IGF1.

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A insulina altera a foliculogênese ovariana contribuindo para as alterações
morfológicas e pode estimular diretamente a liberação de LH pela hipófise. A
leptina também pode ter um efeito modulatório na pulsatilidade do GnRH.

O nível mais elevado de leptina em mulheres obesas com SOP está


inversamente correlacionado com o nível basal de LH. Uma perda de peso
modesta (2–7%) com modificações de estilo de vida promove redução do nível
de andrógenos e melhora função ovulatória.

Vários estudos com metformina 1,5 a 2 g/dia demonstram diminuição da


insulinemia, aumento da sensibilidade a insulina e da SHBG, redução do nível
de andrógenos e LH. Os efeitos ocorrem mesmo em obesos que não perderam
peso e em magros. Metformina regulariza ciclos menstruais e ovulação em 78–
96% dos pacientes.

EIXO SOMATOTRÓFICO

Nível reduzido de GH e baixa resposta de GH a estímulos são características


da obesidade. A resposta ao estímulo com clonidina, arginina, GHRH, GHRP6,
hipoglicemia e exercício é reduzida. Em modelos animais de obesidade
genética, o número de células somatotróficas é reduzido na hipófise. Em
humanos, constata-se diminuição do número de pulsos de GH e maior
depuração. Todas estas alterações são revertidas em obesos que perdem
peso.

Apesar do prejuízo na liberação de GH, não há déficit absoluto na produção


pois a administração combinada de GHRH e GHRP6 ou associação de
propranolol aos estímulos normaliza a resposta do GH. A leptina pode ser um
dos fatores hipotalâmicos implicados nas alterações. Em animais, tem efeito
inibitório na secreção de GH através de efeitos no GHRH e neuropeptídeo Y no
hipotálamo.

Elevações agudas ou crônicas nos níveis de ácidos graxos livres (AGL)


ocasionam inibição da liberação de GH pela hipófise. AGL encontram-se
elevados em condições de hiperinsulinemia tal como a obesidade. Não parece

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haver déficit funcional de GH nos obesos, já que o nível de IGF1 é normal. Há
evidências de maior sensibilidade da ação do GH, tais como maior nível de
GHBPs (e consequentemente de receptores de GH) e o achado de que
administração de baixas doses de rhGH tem efeito estimulatório na produção
de IGF1 maior em obesos do que em indivíduos de peso normal.

Além disso, a redução do peso após cirurgia bariátrica acarreta elevação


marcante de parâmetros do perfil de secreção de 24 horas de GH (ritmo) em
obesas grau III sem alteração do nível de ghrelina, sugerindo um papel limitado
desta na regulação fisiológica do eixo somatotrófico.

Alguns acreditam que alterações periféricas nos níveis de IGF1 e IGFBP1


sejam as alterações primárias, levando secundariamente a redução da

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secreção de GH. É conhecido que a hiperinsulinemia, característica
daobesidade, induz maior produção de IGF1 e menor produção de IGFBP1
pelo fígado. IGFBP1 é uma proteína ligadora de IGF1 que inibe a sua atividade.
Destas alterações induzidas pela insulina, resultaria maior quantidade de IGF1
livre capaz de exercer feedback negativo na hipófise para secreção de GH.

É importante lembrar que crianças obesas têm crescimento linear normal e até
um pouco acelerado em relação a crianças de peso normal, atingido altura final
comparável. Deve-se estar atento à interpretação de testes de estímulo ao GH
em crianças obesas em investigação para baixa estatura, pois a falta de
resposta ao estímulo perde especificidade para o diagnóstico de déficit de GH.

Obesos com síndrome de apnéia obstrutiva do sono (SAOS) podem ter


alterações mais profundas no eixo somatotrófico, com um verdadeiro déficit
funcional. Em recente estudo, obesos com SAOS tiveram maior redução de
resposta do GH em testes provocativos, níveis mais reduzidos de IGF1 sem
melhora após administração de rhGH em doses baixas.

Os autores postulam que SAOS possa prejudicar o eixo somatotrófico


independentemente da adiposidade. A hipóxia pode ser o fator mediador, uma
vez que hipóxia aguda ou crônica reduz a síntese e liberação de GH em
animais e reduz a expressão do mRNA do IGF1 por células endoteliais in vitro.

Alguns autores acreditam que as alterações do eixo somatotrófico de obesos


possam ser mal-adaptativas. As características de distribuição de gordura
corporal e dislipidemia similares aos pacientes com déficit de GH decorreriam
do nível baixo de IGF1 total. A baixa concentração de GH na obesidade
visceral levou à administração deste hormônio em indivíduos obesos. Devido
ao seu efeito lipolítico seria esperada perda de peso, e devido ao seu efeito
anabólico protéico seria esperada uma proteção contra o balanço nitrogenado
negativo frequentemente acompanhado nas dietas hipocalóricas. Além disso, o
GH poderia estar associado a uma redução de gordura visceral com melhora
dos efeitos metabólicos desta distribuição.

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O racional para estas expectativas é suportado por estudos de reposição de
GH em pacientes com deficiência primária de GH que apresentaram aumento
de massa muscular e redistribuição da gordura intra-abdominal para depósitos
periféricos após a administração crônica do hormônio. Realizou-se, no Grupo
de Obesidade e Síndrome Metabólica do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, um estudo prospectivo,
randomizado, duplo-cego, em 40 homens não diabéticos de 20 a 50 anos com
distribuição visceral de gordura, tratados com GH (0,050 U/kg/dia) ou placebo
por três meses. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do GH sobre
composição corporal e fatores de risco cardiovascular na obesidade visceral.

Observou-se redução de peso (3,5 ± 2,9 kg), IMC (1,2± 1,0 Kg/m2), relação
cintura/quadril (0,04 ± 0,01 cm) e massa adiposa (2,4 ± 1,0 Kg), bem como
colesterol total (4,0 ± 3,3 mg/dL) e LDL-colesterol (5,7 ± 2,7mg/dL) no grupo
GH, com variações percentuais significantes em relação ao placebo. Apesar
destes achados em nosso grupo, os benefícios e riscos do uso de GH em
pacientes obesos a longo prazo ainda são desconhecidos.

Em uma meta-análise de 16 estudos publicados sobre a administração de GH


em obesos com distribuição predominantemente central de gordura, não se
encontraram evidências para benefícios metabólicos da administração de GH
na obesidade na ausência de deficiência de GH verdadeira. Pelo contrário,
quase todos os estudos relataram efeitos negativos do GH no metabolismo de
glicose. Portanto, apesar da perda de gordura visceral ser atingida com a
administração de GH, este benefício é perdido pela piora da resistência
insulínica induzida pelo GH. Além disso, a administração de GH foi
acompanhada de outros efeitos colaterais, como retenção hídrica, artralgias e
síndrome do túnel do carpo.

Portanto, apesar de os níveis de GH serem reduzidos na obesidade,


particularmente do tipo visceral, a perda de peso pode restaurar a secreção
normal deste hormônio. O uso exógeno de GH com objetivo de perda de peso
não é recomendado, uma vez que sua eficácia e segurança a longo prazo

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ainda não foram comprovadas. Indicações alternativas para uso de GH que
não o déficit documentado não são consensuais na literatura.

EIXO TIREOTRÓFICO

Frente ao importante papel dos hormônios tireoidianos na regulação da


termogênese, a dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-tireoidiano na obesidade
já foi amplamente estudada. Em obesos em estado neutro de balanço
energético, os níveis de TSH, T4 e T3 são normais. As alterações clássicas
descritas são as encontradas no estado de jejum (aumento de RT3 e redução
de T3) e no estado de hiperalimentação (aumento de T3 e redução de RT3),
encaradas como respostas que tentam manter o peso corporal.

Quando avalia-se a função tireoidiana no indivíduo obeso, deve-se considerar


os efeitos do balanço energético atual, caso esteja submetido a dieta
hipocalória ou em plena hiperalimentação. Vários estudos foram conduzidos
com administração de hormônios tireoidianos a obesos em dieta restrita, na
tentativa de reverter as alterações metabólicas que conduzem à redução da

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taxa metabólica basal (TMB). Diversos estudos utilizaram doses elevadas de
T3, obtendo-se aumento do nível sérico de T3 e correlação negativa com o
peso final.

A reposição de T3 a obesos com restrição calórica moderada ocasiona


aumento da TMB e maior perda de peso, mas somente em doses altas
associadas a sérios efeitos adversos cardiovasculares e excessivo consumo de
massa muscular. Um estudo sugere que a redução de T3 associada a dietas
restritas pode ser parcialmente prevenida pela suplementação de zinco e
selênio devido à habilidade desses minerais em aumentar a atividade das
deiodinases I e II (67% e 47%, respectivamente).

Recentemente, estudos têm sido conduzidos com administração de doses


baixas de T3 (5–20 μg) a obesos em dieta restrita com o objetivo de prevenir
hipoglicemia, dislipidemia e aumentar SHBG.

Pacientes com hipotireoidismo pesam, em média, 15% a 30% mais que


indivíduos eutireoidianos. Mesmo após terapia adequada, cerca de 7% ainda
permanece acima do peso. Em estudo transversal, foi encontrada uma
associação discreta entre hipotireoidismo subclínico e IMC em mulheres, mas
uma associação em direção oposta em homens. Hipotireoidismo clínico ou
subclínico parece não ser mais comum em obesos do que indivíduos de peso
normal.

Apesar disto, numa casuística de 72 indivíduos com obesidade mórbida com


indicação cirúrgica de derivação gastrojejunal, a incidência de hipotireoidismo
subclínico foi de 25%, tendo o TSH normalizado um ano após a cirurgia em
todos os indivíduos. Pacientes hipotireóideos em reposição com levotiroxina
apresentam variações na TMB quando apresentam-se em eutireoidismo,
hipertireoidismo leve ou hipotireoidismo.

As implicações destas variações da TMB no IMC não estão definidas. Estudos


nos quais T4 foi administrado a pacientes com hipotireoidismo leve não
mostraram mudança significativa de IMC em seguimento de até 6 meses. A
leptina influencia a regulação central da função tireoidiana, através do estímulo

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hipotalâmico do TRH. No hipotireoidismo, os níveis de leptina são elevados,
talvez como forma de contrapor ao acúmulo de lipídeos e energia na ausência
de T3.

Hormônios do sistema digestório e sua


correlação na obesidade

Fatores endócrinos e adipocitários


A homeostase energética é controlada por um sistema neuro-humoral que
minimiza o impacto de pequenas flutuações no balanço energético, sendo que
a leptina e a insulina são elementos críticos desse controle e são secretados
em proporção à massa adiposa (Woods et al., 1998).

A leptina, produzida no tecido adiposo branco, atua nos receptores expressos


no hipotálamo para promover a sensação de saciedade e regular o balanço
energético (Suyeon e Moustadid-Moussa, 2000). Diversos trabalhos sugerem
que a leptina atua no sistema nervoso central através de mediadores como o
neuropeptídeo Y, o peptídeo agouti (AgRP), o hormônio liberador de
corticotropina (CRH), o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH), a
colecistocinina (CKK), entre outros. Em altas concentrações séricas, a leptina
não consegue atuar devido à resistência que acaba limitando seu efeito
anoréxico (Woods et al., 1998).

A insulina é produzida pelas células beta do pâncreas, e a sua concentração


sérica também é proporcional à adiposidade. Com seu efeito anabólico, a
insulina aumenta a captação de glicose, e a queda da glicemia é um estímulo
para o aumento do apetite (Woods et al., 1998).

Por outro lado, estudos experimentais demonstraram que a insulina tem uma
função essencial no sistema nervoso central para incitar a saciedade, aumentar
o gasto energético e regular a ação da leptina (Schwartz, 2000). A insulina
ainda interfere na secreção de entero-hormônios como glucagon-like-peptide
(GLP 1), que atua inibindo o

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esvaziamento gástrico e, assim, promovendo uma sensação de saciedade
prolongada (Verdich et al., 2001).

Indivíduos obesos têm elevadas concentrações de insulina e leptina. A


administração destes hormônios não é alternativa viável de tratamento,
justamente em função da resistência que é resultante de altas concentrações
séricas. Além disso, cabe ressaltar que a insulina tem o efeito periférico de
aumentar a captação de glicose e lipídeos, levando à queda da glicemia e à
consequente fome rebote, além de favorecer o aumento dos estoques de
gordura, respectivamente (Woods et al., 1998).

Fatores intestinais

A absorção, ou mesmo a presença de alimento no trato gastrintestinal, contribui


para modulação do apetite e para regulação de energia (Verdich et al., 2001).
O trato gastrintestinal possui diferentes tipos de células secretoras de
peptídeos que, combinados a outros sinais, regulam o processo digestivo e
atuam no sistema nervoso central para a regulação da fome e da saciedade. A
sinalização ocorre por meio dos nervos periféricos (como pelas fibras vagais
aferentes) e por meio de receptores (Guido, 2004).

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No inicio dos anos 1970, descobriu-se que a CCK, um peptídeo intestinal,
atuava na promoção da saciedade (Woods et al., 1998). Evidências
demonstram que a saciedade prandial é atribuída predominantemente à ação
da CCK que é liberada pelas células I do trato gastrintestinal, em resposta à
presença de gordura e proteína (Konturek et al., 2004). A CCK, além de inibir a
ingestão alimentar, também induz a secreção pancreática, a secreção biliar e a
contração vesicular (Konturek et al., 2004).

Outro inibidor da ingestão alimentar é o peptídeo YY, ou PYY. Este peptídeo é


expresso pelas células da mucosa intestinal, e sugere-se que a regulação é
neural, já que seus níveis plasmáticos aumentam quase que imediatamente
após a ingestão alimentar (Konturek et al., 2004). Obesos apresentam menor
elevação dos níveis de PYY pós-prandial, especialmente em refeições
noturnas, levando a uma ingestão calórica maior.

A oxintomodulina (OXM) foi recentemente identificada como um supressor da


ingestão alimentar a curto prazo. Este peptídeo é secretado na porção distal do
intestino e parece agir diretamente nos centros hipotalâmicos para diminuir o
apetite, diminuir a ingestão calórica e diminuir os níveis séricos de grelina
(Konturek et al., 2004).

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A OXM atua principalmente em condições especiais, tais como após
cirurgia bariátrica. A grelina é secretada por células A/X da mucosa gástrica e é
um dos mais importantes sinalizadores para o início da ingestão alimentar. Sua
concentração mantém-se alta nos períodos de jejum e nos períodos que
antecedem as refeições, caindo imediatamente após a alimentação, o que
também sugere um controle neural (Konturek et al., 2004).

A grelina, além de aumentar o apetite, também estimula as secreções


digestivas e a motilidade gástrica. (Konturek et al., 2004). A infusão de grelina
exógena pode aumentar a ingestão alimentar em 30% por suprimir a saciedade
pós-prandial. Em ratos, o PYY parece diminuir a ingestão alimentar em 40% e
diminuir a concentração de grelina. O aumento da concentração de grelina
diminui a ação da leptina, e vice-versa (Berazzoni et al., 2003).

LEPTINA

A leptina (do grego leptos = magro) é uma proteína composta por 167
aminoácidos, e possui uma estrutura semelhante às citocinas, do tipo
interleucina 2 (IL-2), sendo produzida principalmente no tecido adiposo8. Seu
pico de liberação ocorre durante a noite e às primeiras horas da manhã, e sua
meia-vida plasmática é de 30 minutos. É responsável pelo controle da ingestão
alimentar, atuando em células neuronais do hipotálamo no sistema nervoso
central.

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A ação da leptina no sistema nervoso central (hipotálamo), em mamíferos,
promove a redução da ingestão alimentar e o aumento do gasto energético,
além de regular a função neuroendócrina e o metabolismo da glicose e de
gorduras. Ela é sintetizada também na glândula mamária, músculo esquelético,
epitélio gástrico e trofoblasto placentário.

A ação da leptina é feita a partir da ativação de receptores específicos


presentes nos órgãos alvos. Existem dois tipos de receptores para a leptina, o
ObRb, de cadeia longa (maior quantidade de aminoácidos), com maior
expressão no hipotálamo, e os receptores de cadeia curta (menor quantidade
de aminoácidos), ObRa, encontrados em outros órgãos como o pâncreas, e
mais especificamente nas células a e das ilhotas de Langerhans.

A expressão da leptina é controlada por diversas substâncias, como a insulina,


os glicocorticóides e as citocinas pró-inflamatórias. Estados infecciosos e as
endotoxinas também podem elevar a concentração plasmática de leptina.
Inversamente, a testosterona, a exposição ao frio e as catecolaminas reduzem
a síntese de leptina. Situações de estresse impostas ao corpo, como jejum
prolongado e exercícios físicos intensos, provocam a diminuição dos níveis
circulantes de leptina, comprovando, dessa maneira, a atuação do sistema
nervoso central na inibição da liberação de leptina pelos adipócitos.

No ser humano, o gene da leptina localiza-se no cromosso 7q31, sendo


produzida essencialmente pelo adiposo branco. A concentração plasmática de
leptina está parcialmente relacionada ao tamanho da massa de tecido adiposo
presente no corpo. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo é
traduzido em aumento da concentração sérica de leptina, envolvem tanto o
número de células adiposas quanto a indução do RNAm ob. Indivíduos obesos
apresentam um aumento do número de células adiposas, o que significa uma
maior quantidade de RNAm ob encontrada em seus adipócitos do que em
sujeitos eutróficos.

Entretanto, a concentração sérica de leptina não é dependente somente do


tamanho do tecido adiposo, uma vez que a redução de 10% do peso corporal
provoca diminuição de cerca de 53% de leptina plasmática, sugerindo que

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outros fatores, além da adiposidade tecidual, estão envolvidos na regulação de
sua produção.

A leptina reduz o apetite a partir da inibição da formação de neuropeptídeos


relacionados ao apetite, como o neuropeptídeo Y, e também do aumento da
expressão de neuropeptídeos anorexígenos (hormônio estimulante de a-
melanócito (a-MSH), hormônio liberador de corticotropina (CRH) e substâncias
sintetizadas em resposta à anfetamina e cocaína). Assim, altos níveis de
leptina reduzem a ingestão alimentar enquanto que baixos níveis induzem
hiperfagia. Isso é comprovado em animais de laboratório obesos que
apresentam baixos níveis de leptina ou total deficiência.

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No entanto, indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de
leptina, cerca de cinco vezes mais que aqueles encontrados em sujeitos
magros. As mulheres possuem maior concentração plasmática de leptina que
os homens. Esses contrastes indicam que os mecanismos que controlam o
metabolismo e o peso corporal em humanos são mais complexos do que se
imagina, e maiores investigações relacionadas ao gênero e à espécie são
necessárias.

A hiperleptinemia, encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no


receptor de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de transporte na
barreira hemato-cefálica, fenômeno denominado resistência à leptina (Figura
2), semelhante ao que ocorre no diabetes mellitus. A produção de leptina em
pessoas eutróficas segue um ritmo circadiano e aumenta durante o ciclo
menstrual em mulheres.

Os benefícios terapêuticos do tratamento com leptina, em indivíduos obesos,


são ainda controversos. Friedman & Hallaas verificaram que, em quatro
semanas de administração exógena de leptina, tanto em indivíduos eutróficos
quanto obesos apresentaram perda significante de peso. Entretanto, essa
redução só foi verificada quando os indivíduos não apresentavam
hiperleptinemia, pois a administração de leptina em obesos com

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hiperleptinemia (resistência a leptina) não provocou qualquer alteração no peso
corporal destes indivíduos. Assim, mais estudos epidemiológicos prospectivos
são necessários para definir as indicações da leptina como tratamento anti-
obesidade. A leptina, além de seu importante papel no metabolismo, controla o
sistema hemato-poiético, o sistema imune, o sistema reprodutor e o sistema
cardiovascular.

GRELINA

A grelina é um novo hormônio gastrointestinal identificado no estômago do rato,


em 1999, por Kojima et al. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na
linguagem Proto-Indo-Européia é correspondente, em inglês, à palavra grow,
que significa crescimento. Ghre (grow hormone release) descreve uma das
principais funções desse peptídeo, responsável pelo aumento da secreção do
hormônio do crescimento (GH).

A grelina é composta de 28 aminoácidos com uma modificação octanóica no


seu grupo hidroxil sobre a serina, que é essencial para o desempenho de sua
função liberadora de GH. Ela foi, primeiramente, isolada da mucosa oxíntica do
estômago, sendo produzida, predominantemente, pelas células Gr do trato
gastrointestinal. É também produzida em menores quantidades no sistema
nervoso central, rins, placenta e coração.

O hormônio grelina é um potente estimulador da liberação de GH, nas células


somatotróficas da hipófise e do hipotálamo (Figura 3), sendo o ligante
endógeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R). Assim, a descoberta
da grelina permitiu o aparecimento de um novo sistema regulatório para a
secreção de GH, já que sua ação estimulatória para a liberação de GH é mais
acentuada em humanos do que em animais e é feita a partir da ativação do
receptor GHS do tipo 1 (GHS1a).

Além de sua ação como liberador de GH, a grelina possui outras importantes
atividades, incluindo estimulação da secreção lactotrófica e corticotrófica,
atividade orexígena acoplada ao controle do gasto energético; controle da
secreção ácida e da motilidade gástrica, influência sobre a função endócrina

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pancreática e metabolismo da glicose e ainda ações cardiovasculares e efeitos
antiproliferativos em células neoplásicas.

Dentre as ações periféricas do ligante natural do receptor GHS, destacam-se a


estimulação da secreção ácida e mobilidade gástrica em ratos e o
esvaziamento gástrico em humanos. Com relação ao seu papel cardioprotetor,
sítios de ligação específicos para GHS estão presentes no sistema
cardiovascular, no qual estudos mostram que a administração de grelina, em
voluntários jovens saudáveis, é seguida por aumento do débito cardíaco sem
nenhuma modificação em sua frequência. Os efeitos antiproliferativos da
grelina mostram suas múltiplas atividades biológicas, sugerindo que essa
substância pode exercer ações anti-neoplásicas, uma vez que receptores
específicos para GHS têm sido encontrados em tecidos tumorais de órgãos
que não têm a expressão desses receptores em condições fisiológicas
normais.

A acilação do peptídeo é necessária para a passagem na barreira hemato-


encefálica e essencial para sua ação liberadora de GH e outras atividades
endócrinas. Entretanto, a grelina não-acilada, circulante, em maiores
quantidades que a acilada, não é biologicamente inativa, cabendo à mesma, o
desempenho de algumas ações não endócrinas, incluindo o efeito

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cardioprotetor e as ações antiproliferativas, por intermédio de sua ligação a
diferentes subtipos de receptores GHS.

Estudos em modelos animais indicam que esse hormônio desempenha


importante papel na sinalização dos centros hipotalâmicos que regulam a
ingestão alimentar e o balanço energético. Recentes estudos com roedores
sugerem que a grelina, administrada perifericamente ou centralmente,
independentemente do GH, diminui a oxidação das gorduras e aumenta a
ingestão alimentar e a adiposidade. Assim, esse hormônio parece estar
envolvido no estímulo para iniciar uma refeição. Sabe-se ainda que os níveis
de grelina são influenciados por mudanças agudas e crônicas no estado
nutricional, encontrando-se elevados em estado de anorexia nervosa e
reduzidos na obesidade.

A grelina está diretamente envolvida na regulação a curto prazo do balanço


energético. Níveis circulantes de grelina encontram-se aumentados durante
jejum prolongado e em estados de hipoglicemia, e têm sua concentração
diminuída após a refeição ou administração intravenosa de glicose. Salbe et al.
confirmam isto em seu estudo realizado com os índios Pima, no qual
verificaram que a concentração plasmática endógena de grelina no jejum
estava elevada, mostrando uma relação inversa entre níveis de grelina e a
ingestão energética.

A liberação endógena de grelina encontra-se reduzida após ingestão alimentar,


retornando progressivamente aos valores basais próximo ao término do
período pós-prandial. Estudos prévios envolvendo liberação desse hormônio,
em humanos, mostram que são os tipos de nutrientes contidos na refeição, e
não o seu volume, os responsáveis pelo aumento ou decréscimo pós-prandial
dos níveis plasmáticos de grelina. Esses achados sugerem que a contribuição
da grelina na regulação pós-prandial da alimentação pode diferir dependendo
do macronutriente predominante no conteúdo alimentar ingerido.

Sua concentração plasmática é diminuída após refeições ricas em


carboidratos, concomitantemente à elevação de insulina plasmática. Por outro
lado, níveis plasmáticos aumentados de grelina foram encontrados após

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refeições ricas em proteína animal e lipídeos, associados ao pequeno aumento
da insulina plasmática.

Hormônios do tecido adiposo

Reservatório energético regulado funcionalmente por nervos, hormonas,


nutrientes, por mecanismos autócrinos e parácrinos e importante órgão
endócrino com funções reguladoras no balanço energético e noutros eixos
neuroendócrinos.

Sendo o maior órgão de reserva energética e representando por isso um papel


fundamental na sobrevivência, evolução e capacidade adaptativa no mundo
animal as funções que hoje se lhe reconhecem transcendem em muito essa
função que tradicionalmente lhe era atribuída.

Para dar uma ideia da sua importância como órgão de reserva basta dizer que
em um adulto, 15Kg de gordura corporal representam 110 000 Kcal o que
permite suprir a necessidade diária de um dia 2.000 Kcal por cerca de 2 meses.
Fatores neuroendócrinos, nutricionais, parácrinos e autócrinos intervêm na

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proliferação ou recrutamento de células progenitoras em preadipócitos, que
fatores de crescimento sistémicos ou locais permitem diferenciar em adipócitos.
Estes captam ácidos gordos livres que posteriormente esterificam em
triglicerídeos que constituem a forma de reserva, mas captam também glicose
em períodos de superabundância ou quando os mecanismos de transporte no
fígado e no músculo estão dificultados (insulino-resistência, repouso) e ainda
aminoácidos. Estes e a glicose necessitam de se converter metabolicamente
em acetilcoenzima A a fim de que uma sintetase acilcoenzima A a converta em
ácidos gordos o que retira rendimento energético do respectivo
armazenamento quando comparado com os ácidos gordos.

A passagem dos ácidos gordos de cadeia longa na camada bilipídica dos


adipócitos pode ser lenta quando ionizada, mas a passagem dos não ionizados
(flip-flop) é rápida, particularmente quando facilitada por proteínas
transportadoras. Essa passagem pode ser bidirecional, mas se a nível da crista
interna da membrana houver esterificação pela sintetase acilcoenzimaA torna-
se unidirecional e vão constituir as gotículas lipídicas do adipócito. Estes
confluem, ocupando praticamente todo o adipócito, ficando o núcleo circundado
de algum citoplasma encostado à membrana celular.

Tecido adiposo como órgão-alvo de fatores neuroendócrinos, parácrinos,


autócrinos e nutrientes.

Os adipócitos provêm de células pluripotenciais que se transformam em


precursores mesenquimatosos susceptíveis de se transformar em
condroblastos, osteoblastos, mioblastos ou pré-adipócitos que em estreita
ligação com células vasculares e do estroma e da matriz extracelular sofrem a
influência de fatores de transcrição e hormonas exógenas.

A superfície celular fica assim exposta a fatores de crescimento que permitem


constituir uma rede com o citoesqueleto que influencia uma cascata intracelular
sinalizando a transdução e influenciando a diferenciação. Os componentes da
matriz extracelular modulam a diferenciação dos pré-adipócitos, produzem

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moléculas adesivas que estabelecem as ligações intercelulares e as
modificações da morfologia e volume dos adipócitos.

Os principais fatores de transformação pertencem às famílias dos PPRAγ e


C/EBP. Os primeiros pertencem aos receptores nucleares tipo II sendo o
receptor γ ativado do proliferador dos peroxisomas (PPRAγ) o mais específico
para a ativação dos genes dos adipócitos.

Os membros dos C/EBP-α são fatores chave na diferenciação e na ativação


dos genes, desempenhando a nível molecular um papel essencial na
adipogênese. Isoformas do C/EBP estão também presentes em órgãos como o
fígado que desempenham um papel essencial no metabolismo lipídico e do
colesterol.

Esses fatores nucleares e em particular o PPRAγ são essenciais na expressão


da lipoproteína lipase que liberta os ácidos gordos e os expõe ao transporte
para o interior dos adipócitos. Por outro lado induz:

1. O mRNA de enzimas essenciais para a lipogênese como a acetilcoenzimaA


carboxilase, aciltransferase do glicerol-3-fosfato sintase dos ácidos gordos e a
proteína estimulante da acilação (ASP) que após uma dieta rica em lipídios
aumenta a síntese dos triglicerídeos via aciltransferase do diacilglicerol.

2. Aumenta o número de receptores da insulina e a sua sensibilidade dando


lugar a um maior número de transportadores da glicose GLUT4 expostos na
membrana, intensificando a lipogênese.

Dietas ricas em lipídios e CHO provocam a recrutamento e proliferação dos


pré-adipócitos e aumentam o número e volume dos adipócitos com expansão
dos depósitos de gordura. O hormônio do crescimento reduz a massa gorda
em proveito da massa magra. Todavia por paracrinia/autocrinia dá lugar à
formação do fator insuline-like, (IGF1) e respectivas proteínas de ligação
(IGPBPs) que induzem a proliferação e diferenciação dos pré-adipócitos e
intensificação da lipogênese. A triodotironina (T3) também está implicada na
diferenciação dos pré-adipócitos. Alguns prostanoides como a prostaciclina
aumentam a lipogênese e diminuem a lipólise ao contrário do que sucede com
a PGF2α e o fator de crescimento e transformação (TGFα).

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Tecido adiposo como alvo e local de transformação hormonal

No tecido adiposo duas enzimas decisivas para a transformação de hormônios


sexuais: a 17-β-hidroxiesteroide oxidoredutase e a aromatase dependente do
citocromo P450.

A primeira converte a androstenidiona em testosterona enquanto a segunda


converte androgénios como a testosterona e a dehidropiandrosterona em
estradiol. A produção de testosterona, estradiol e estrona no tecido adiposo
subcutâneo na mulher apontam para um dimorfismo sexual. Tal facto e ainda a
capacidade para o tecido adiposo armazenar hormonas lipossolúveis, como as
citadas, e ainda hormônios como a 1,25 vitamina D3 e a própria testosterona
podem contribuir para uma melhor homeostasia cálcica nas mulheres com
excesso ponderal e justificar que nelas seja menor a incidência de
osteoporose.

Tecido adiposo como órgão secretor

O tecido adiposo elabora e é alvo de variadas substâncias com efeito


sistémico, neuro-endócrino, autócrino/parácrino. Pela sua importância no
balanço ponderal, no metabolismo do próprio tecido adiposo, na regulação da
pressão arterial, na insulino-resistência, na hemostase no eixo gonadotrófico,
corticosuprarenal conferem ao tecido adiposo uma importância fisiológica e
fisiopatológica que transcendem largamente o papel que o tecido adiposo tem
como depósito de energia.

Mecanismos neuroendócrinos da fome e da ingestão calórica

Numa perspectiva histórica e evolutiva o estado nutricional, a captação e


utilização celular da glicose desempenham um papel privilegiado na regulação
da fome, saciedade e controle energético do nosso corpo.

A carência energética, a hipoglicemia, e sobretudo as oscilações da glicose e


da insulina despertam em receptores sensíveis à glicose ou que respondem a

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aumentos desta situados sobretudo em neurónios hipotalâmicos dos circuitos
orexigénicos e em neurónios produtores de Peptídeo Y, mas também fora do
sistema nervoso central como no pâncreas endócrino, no estômago (grelina)
mecanismos que desencadeiam comportamentos alimentares que levam à
procura e ingestão de alimentos.

Os trabalhos pioneiros de Ivan Petrovich Pavlov demonstraram que a ingestão


de alimentos e a resposta secretora e motora do aparelho digestivo eram
despertadas pelas propriedades organolépticas dos alimentos, temporizadas
ao período da última refeição, condicionadas pelo aparecimento do tratador e
de outros estímulos relacionados com a refeição.

Orexinas

Ainda que recentemente descobertas (1998), as orexinas A e B (do grego


orexisapetite), também designadas por hipocretinas1-2 (secretinas
hipotalâmicas pelo seu parentesco químico com a secretina) são-lhe
reconhecidas inúmeras funções na iniciação da ingestão calórica, no sono-
vigília, na motricidade dos músculos e atividade do trato digestivo.

Os seus neurónios situam-se, sobretudo, no hipotálamo lateral e área


perifornical e enviam projeções para o córtex e para várias áreas hipotalâmicas
como o arqueado o núcleo paraventricular, bulbares (locus ceruleus, área
prostema, rafe mediano, núcleo dorsal do vago e núcleo do trato solitário e
espinais) (coluna intermédia lateral).

Por seu lado recebe informação do núcleo supraóptico. Estes circuitos neurais
e a presença nesses locais de receptores OX1R e OX2R explicam que estejam
na base das seguintes funções:

1. Controle do apetite e da ingestão alimentar Receptores sensíveis à baixa de


glicose e que respondem a esta, bem como à insulina e leptina justificam que
iniciem mecanismos de fome e saciedade de curta duração (particularmente a
OX1). Os sinais enviados aos neurónios produtores do neuropeptídeoY
explicam uma acção orexigénica mais intensa e prolongada.

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2. Influência do fotoperíodo no sono vigília, ingestão calórica e motricidade
(comportamento alimentar).

3. Manutenção de um estádio de vigília (vigilância) no sentido de se aperceber


se a ingestão alimentar não será prejudicada por factores perturbadores.

4. Ativação das vias de stress nos neurónios magnocelulares e parvocelulares


com repercussões endócrinas e metabólicas. A colocação do animal em
situação de defesa (stress) permite que enquanto come não seja vítima de um
predador.

5. Iniciação dos movimentos de mastigação, de motilidade e reação no trato


digestivo que assim preparam a digestão dos nutrientes ingeridos.

6. Experimentalmente tem-se demonstrado que o antagonista do receptor


OX1R inibe a ingestão de alimentos mesmo após um período prolongado de
jejum provocando uma redução ponderal. Assim os antagonistas do OX1R
poderão constituir um precioso auxiliar no tratamento da obesidade, com
efeitos complementares na sensibilidade à insulina e no equilíbrio glicêmico.

7. É de presumir também que dado os efeitos das orexinas na narcolépsia, no


despertar e na manutenção da vigília, se encontrem antagonistas com ação
indutora do sono REM sem os inconvenientes de dependência e habituação
dos hipnóticos atualmente usados.

Interações dos múltiplos sistemas que regulam o comportamento


alimentar

A coordenação do comportamento alimentar e do equilíbrio calórico reside no


Hipotálamo com base em sinais neuroendócrinos e metabólicos originados na
periferia, particularmente em estruturas que contatam, digerem e absorvem os
alimentos, ou que intervêm na sua distribuição, armazenamento e consumo.

Assim, a ingestão dos nutrientes tem a ver como o paladar, fatores


hedonísticos e reservas calóricas. Os alimentos preferidos são os gratificantes
que ativam circuitos motivadores no sistema límbico. Os estritamente

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necessários não são motivados por razões hedonísticas ou organolépticas,
mas pela razão mais singela de fornecer o aporte calórico essencial para a
sobrevivência e para o restabelecimento de depósitos energéticos
depauperados.

Para lá da glicose, aminoácidos, ácidos gordos, glicerol e outras potenciais


fontes de energia em circulação e que, direta ou indiretamente influenciam a
atividade dos circuitos neuroendócrinos determinantes da fome/saciedade, há
sinais neurais, endócrinos e metabólicos periféricos que são gerados:

1. No tubo digestivo;

2. No pâncreas, órgãos da reserva energética (fígado e tecido adiposo) ou nos


consumidores estratégicos (músculo).

Sinais reguladores de origem digestiva (eixo gastrointestinal-cérebro)

1- Sinais orexigénicos

O primeiro contato com estruturas sensoriais (papilas gustativas, órgãos


olfativos e quimioreceptores esôfago-gastro-intestinais) desperta o prazer e a
motivação para iniciar e prosseguir a ingestão de alimentos com bom paladar,
diversidade, bom aspecto e qualidade de confecção. Contudo, o prazer
provocado tende a esbater-se e a tornar indiferente o prosseguimento da sua
ingestão (saciedade sensorialmente específica).

Trata-se, portanto de uma ingestão de alimentos de alta densidade calórica


autolimitada no tempo, na duração da refeição e que, habitualmente se
repercute negativamente em termos de início e do volume da refeição seguinte.

2- Sinais anorexígenos

São de vária natureza os sinais originados no trato digestivo que levam à


supressão de ingestão de alimentos (saciedade) e/ou temporização do início,
duração e volume da refeição seguinte (anorexia). Já em 2002 editou-se um
trabalho de revisão em que para lá de bases experimentais da cirurgia
bariátrica, se abordavam efeitos de circulação cruzada e se descreviam os

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mecanismos de produção e ação de fatores neuroendócrinos gerados no trato
digestivo.

Sinais reguladores com origem na massa adiposa e outros órgãos


endócrinos

1 – Leptina

A descoberta da leptina constituiu um importante marco histórico numa ampla


perspectiva de compreender a fisiologia metabólica e, sobretudo porque foi o
ponto de partida para investigar o papel do cérebro e de outros órgãos como o
adiposo na homeostasia energética. Sobre ela muito se tem publicado, porque
para lá do seu papel regulador do apetite e da homeostasia ponderal de
enorme importância nos nossos dias, a leptina intervem em inúmeros
mecanismos de regulação neuroendócrina, na ativação do sistema nervoso
autónomo, no sistema imune.

A leptina é produzida em termos mais significativos pela massa adiposa


subcutânea com maior expressão na mulher, por influência dos estrogénios. A
sua produção é proporcional à massa adiposa, ou seja, ao volume e conteúdo
de triglicerídeos e desencadeada por um sensor metabólico como a
glucosamina e o ATP. Tal pressupõe o acesso à célula de substratos como a
D-glicose, frutose, piruvato, alamina facilitada pela insulina.

Além de mediar o acesso destes nutrientes a insulina facilita o afluxo da leptina


por vias constitutivas. À semelhança do que acontece com a secreção de
outras hormonas peptídicas, o ATP vai bloquear os canais de K+, dando lugar
à despolarização e permitindo a entrada de Ca++ por canais dependentes da
voltagem. O Ca++ vai reforçar a secreção de leptina, mas em condições basais
a secreção pode prescindir do Ca++ .

A leptina é uma proteína 16-KD que circula ligada a proteínas plasmáticas, com
maior afinidade na mulher e nos obesos. Pode ultrapassar a barreira
hematoencefálica graças a uma transportadora saturável, ou penetrar pelos
órgãos circunventriculares, nomeadamente pela eminência média. Esta situa-
se perto do núcleo arqueado onde se encontram os principais núcleos de
neurónios orexinérgicos (produtores do Neuropeptídeo Y e do Peptídeo Agouti)

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e anorexigénicospréopio melacortina, CART (Transcripto do receptor da
cocaína e anfetamina), complexo da melacortina, que são o principal alvo da
leptina no sentido de suprimir o apetite.

Todavia a leptina vai atuar em áreas do núcleo paraventricular e noutras


situadas no mesencéfalo e bolbo onde há neurónios que dão inicio a uma
ativação autonómica. Em praticamente todas estas áreas, bem assim como
fora do cérebro - estômago, placenta, etc, há genes ob/ob produtores de leptina
e receptores LEPR que transcrevem as mensagens da leptina.

Balanço ponderal

O balanço energético depende de uma troca constituída pela disponibilidade e


assimilacão de nutrientes, consumo energético e acumulação ou consumo de
reservas. Os mecanismos genéticos, centrais e periféricos, nomeadamente
neuroendócrinos e relacionados com o ambiente sociocultural, hedonístico e
relacionado com a seleção de alimentos foram já analisados.

O papel dos peptídeos de origem central e periférica, dos neurotransmissores e


dos circuitos integradores da regulação da ingestão alimentar no sentido de
conservar o equilíbrio ponderal vem descrito em três editoriais de Cupples.
Pelas razões que atrás foram expostas, o balanço em termos globais nas
sociedades desenvolvidas ou em vias de desenvolvimento, é fortemente
adipogênico. A acumulação dos depósitos de gordura são, contudo variáveis
por interferência genética, ambiental, atividade física, sexo e idade.

No sexo masculino a adiposidade tende a predominar no tronco e abdómen –


obesidade tipo maçã ou andróide na designação de Jean Vague enquanto que
na mulher é fundamentalmente subcutânea, predominando nas ancas,
nádegas e coxas – obesidade tipo pêra ou ginóide.

Para tal dimorfismo sexual em termos de distribuição da adiposidade


contribuem fatores endócrinos e autonômicos. Assim, no sexo masculino, os
androgénios e a distribuição dominante dos nervos simpáticos pelas vísceras
abdominais contribuem para a adiposidade de tipo andróide.

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Por outro lado, a existência no tecido adiposo da enzima 11β-hidroxiesteroide
desidrogenase que converte a cortisona num esteroide mais ativo, o cortisol,
contribui para as manifestações de androgenismo e acessoriamente para a
ocorrência de hipertensão associada à obesidade.

O tecido adiposo é também um local importante para a conversão de


andostrenodiona em testerosterona na mulher pós-menopáusica, pelo que um
aporte visivelmente maior pode contribuir para nesta banda etária se verifiquem
aumento da deposição de reservas lipídicas no tronco e ventre.

1) Os ácidos gordos de pequena cadeia carbonada são absorvidos


principalmente pela veia porta e contribuem fortemente para os
depósitos viscerais e para a metabolização ou conversão hepática. Os
ácidos gordos com cadeias mais complexas circulam na forma de
quilomicra, seguindo inicialmente uma via linfática. A lipase hepática ou
a lipoproteína lipase permitem a sua incorporação no fígado e noutros
tecidos (tecido adiposo e músculo) e posterior armazenamento ou
lipólise. Os ácidos gordos captados pelo fígado são predominantemente
incorporados nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ou de muito
baixa densidade e distribuída perifericamente por estruturas de
armazenamento (tecido adiposo), de utilização oxidativa (músculos
esqueléticos e cardíacos) e pelos vasos sanguíneos onde na sequência
do stress oxidativo podem contribuir com o colesterol para a
constituição de placas ateromatosas.
2) O tecido adiposo intraabdominal (visceral e intraperitonial) é
particularmente rico em citoquinas. Estas encaminham-se diretamente
para o fígado onde provocam a formação de proteínas de fase aguda
com ação tromboaterogénica. O mesmo sucede com os ácidos gordos e
colesterol resultantes da lipólise, que alimentam a via das lipoproteínas
que os encaminham para os vasos onde se depositam após
peroxidação, respostainflamatória e fagocitose pelos macrófagos,
iniciando a aterogênese.
3) Os produtos da lipólise dos depósitos subcutâneos alimentam
fundamentalmente tecidos ricos em mitocôndrias e com alta capacidade

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oxidativa. Representam, ao contrário dos primeiros, mecanismos de
perda de reservas lipídicas (e de peso) de forma saudável, porquanto
estão associadas aos mecanismos de reposição de energia.

4) Compreendem-se os efeitos nefastos da adiposidade


predominantemente intra-abdominal associados à hipertensão,
aterogênese, processos trombóticos, insulinoresistência e diabetes tipo
2, com todas as respectivas complicações, fatores de morbilidade e
mortalidade.

5) A obesidade considerada em termos globais (índice de massa corporal,


percentagem de massa gorda) mesmo decorrendo sem nenhum
componente de síndrome dismetabólico, é motivo de perda de
qualidade de vida, dificuldade em executar tarefas correntes,
memorização de um imagem disforme, complicações osteoartríticas e
cardiovasculares dependentes do peso, um sentido de culpa que
perdura mesmo quando há uma perda significativa de peso ou
conduzem a uma anorexia obsessiva/compulsiva que culmina na
anorexia nervosa.

6) Nesta situação o quadro clínico de obsessivo/fóbico ou de depressão,


associa as disfunções neuroendócrinas resultantes de uma perda
excessiva de massa adiposa:
a) redução de leptina
b) alteração do eixo gonadotrófico com amenorreia e infertilidade
c) rejeição ou intolerância alimentar necessitando nas fases mais graves
de internamento com apoio psiquiátrico, endócrino e nutricional.

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