SUMÁRIO

1. Macrolídeos................................................................... 3
2. Mecanismo de ação................................................... 4
3. Espectro de atividade e usos clínicos................. 7
4. Mecanismos de resistência...................................10
5. Farmacocinética........................................................11
6. Efeitos adversos........................................................14
Referências bibliográficas..........................................18
MACROLÍDEOS 3

A eritromicina foi o primeiro desses

1. MACROLÍDEOS
Introdução
Os macrolídeos são um grupo de
antimicrobianos com uma estrutura
lactona macrocíclica à qual estão li-
gados um ou mais açúcares desoxi.
antimicrobianos a encontrar aplica-
ção clínica como fármaco de primeira
escolha e como alternativa às penici-
linas em indivíduos que são alérgicos
aos antimicrobianos β-lactâmicos.

SAIBA MAIS!
A eritromicina foi descoberta em 1952 por McGuire e colaboradores nos produtos metabóli-
cos de uma cepa de Streptomyces erythreus.

Claritromicina (uma forma metilada

da eritromicina) e azitromicina (apre- SE LIGA! claritromicina e a azitromicina
sentando um anel lactona maior), têm são derivados semissintéticos da eritro-
micina e são chamados de “novos ma-
algumas caraterísticas comuns com
crolídeos”. Os cetolídeos são derivados
a eritromicina e outras que a melho- semissintéticos da eritromicina com ati-
raram. Essas alterações estruturais vidade contra algumas cepas resisten-
tornaram os macrolídeos mais no- tes aos macrolídeos.
vos mais estáveis ao ácido do que a
eritromicina, proporcionando melhor
absorção oral, tolerância e proprieda-
des farmacocinéticas. Os macrolídeos
mais novos também têm um espectro
mais amplo de atividade antibacteria-
na que a eritromicina.
Telitromicina, um derivado semissin-
tético da eritromicina, é o primeiro an-
timicrobiano “cetolídeo”. Cetolídeos e
macrolídeos têm cobertura antimicro-
biana similar. Contudo, os cetolídeos
são ativos contra várias cepas gram-
-positivas resistentes a macrolídeos.
MACROLÍDEOS 4

MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO

1º agente da classe

Eritromicina

Alternativa em pacientes
alérgicos à penicilinas

Azitromicina e Claritromicina

Derivados semissintéticos
Macrolídeos Novos macrolídeos
da eritromicina

Melhor absorção oral, tolerância e

propriedades farmacocinéticas

Telitromicina

Derivados semissintéticos
Cetolídeos
da eritromicina

Ação contra algumas cepas

resistentes aos macrolídeos

2. MECANISMO DE AÇÃO 50S de microrganismos sensíveis, no

local de ligação do cloranfenicol e da
Os antibióticos macrolídeos são
clindamicina ou muito próximo dele.
agentes bacteriostáticos, que inibem
a síntese de proteínas através de sua
ligação às subunidades ribossômicas
MACROLÍDEOS 5

Figura 1. Classificação de alguns antibacterianos pelo seu local de ação. Legenda: ATHF, ácido tetra-hidrofólico;
PABA, ácido paraminobenzoico. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016

assim, etapas de translocação na sín-

Os macrolídeos se ligam irreversivel- tese de proteínas. Eles também po-
mente a um local na subunidade 50S dem interferir em outras etapas, como
do ribossomo bacteriano, inibindo, a transpeptização.
MACROLÍDEOS 6

Figura 2. Mecanismo de ação dos macrolídeos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016

SE LIGA! Geralmente considerados

bacteriostáticos, os macrolídeos podem
ser bactericidas em dosagens mais
elevadas.
MACROLÍDEOS 7

MAPA MENTAL: MECANISMO DE AÇÃO

AÇÃO

Ligação à subunidade
ribossomal 50S

Inibição da síntese de proteínas

Efeito bacteriostático (ou

bactericida em dosagens elevadas)

3. ESPECTRO DE é preferível à claritromicina em pa-

ATIVIDADE E USOS
CLÍNICOS
Os macrolídeos são ativos contra in-
fecções comuns do trato respiratório,
incluindo Streptococcus pneumo-
niae suscetível à eritromicina, Hae-
mophilus spp, Moraxella catarrhalis
e patógenos de pneumonia atípica,
incluindo Legionella pneumophila,
Chlamydia pneumoniae e Mycoplas-
ma pneumoniae.
A azitromicina é mais eficaz in vitro
contra a maioria das cepas de Ha-
emophilus influenzae, leva à morte
mais rápida do patógeno e possui
efeito pós-antibiótico mais longo do
que a claritromicina. A azitromicina
cientes ambulatoriais com pneumo-
nia adquirida na comunidade (PAC)
e com comorbidades, como doença
pulmonar obstrutiva crônica. A eri-
tromicina não tem atividade contra H.
influenzae.
Além de cobrir S. pneumoniae sensí-
vel à eritromicina, esses antibióticos
também costumam ser ativos contra
outros organismos gram-positivos,
incluindo Staphylococcus aureus
(exceto o S. aureus resistente à meti-
cilina) e os estreptococos do grupo A,
B, C e G.
A azitromicina e a claritromicina au-
mentaram a atividade gram-negativa
em comparação com a eritromicina.
MACROLÍDEOS
Como resultado, alguns organismos
gram-negativos resistentes à eritro-
micina são sensíveis à azitromicina e
claritromicina. O espectro gram-ne-
gativo inclui Escherichia coli, Salmo-
nella spp, Yersinia enterocolitica,
Shigella spp, Campylobacter jejuni,
Vibrio cholerae, Neisseria gonor-
rhoeae e Helicobacter pylori.
A claritromicina e a azitromicina são
os principais agentes usados ​​ nos
esquemas para tratar infecções do
complexo Mycobacterium avium e
também são usados nas ​​ infecções
por Mycobacterium abscessus, se a
susceptibilidade for confirmada.
A azitromicina também é comumen-
te usada no tratamento de doenças
sexualmente transmissíveis (DSTs).
É um agente de primeira ou segun-
da linha para várias DSTs, incluindo
infecções causadas por N. gonor-
rhoeae (com ceftriaxona), Chlamydia
trachomatis, Mycoplasma genita-
lium, Haemophilus ducreyi (cancroi-
de) e granuloma inguinal. A claritro-
micina geralmente não é usada para
DSTs, porque é menos ativa do que
a azitromicina contra alguns orga-
nismos (M. genitalium) e porque a
8
farmacocinética e a tolerância favore-
cem a azitromicina.
A azitromicina e a claritromicina têm
atividade contra vários outros orga-
nismos, incluindo M. pneumoniae,
Ureaplasma urealyticum, L. pneu-
mophila, C. pneumoniae, Bordetella
pertussis e Babesia microti.
SE LIGA! A azitromicina e a claritromi-
cina têm um espectro de atividade mais
amplo que a eritromicina e, portanto, são
usadas em uma variedade de infecções,
incluindo infecções do trato respiratório,
infecções por micobactérias e doenças
sexualmente transmissíveis.
A telitromicina tem espectro antimi-
crobiano similar ao da azitromicina.
Além disso, a modificação estrutural
dos cetolídeos neutraliza os mecanis-
mos de resistência mais comuns (me-
diados por efluxo ou metilase) que os
tornam ineficazes.
SE LIGA! O espectro antimicrobiano
da eritromicina é muito semelhante ao
da penicilina e é uma alternativa segu-
ra e eficiente para pacientes sensíveis à
penicilina.
MACROLÍDEOS 9

GÊNERO MORFOLOGIA ESPÉCIE DOENÇA

Gram-negativo
Bordetella Cocos B. pertussis Coqueluche
Brucella Coco-bacilos B. abortus Brucelose (bovinos e humanos)

Campylobacter Espirilos C. jejuni Intoxicação alimentar

Escherichia Bacilos E. coli Septicemia, infecções de feridas, ITU

Haemophilus Bacilos H. influenzae Infecção aguda do trato respiratório, meningite

Helicobacter Bacilo móvel H. pylori Úlcera péptica, câncer gástrico
Klebsiella Bacilos K. pneumoniae Pneumonia, septicemia
encapsulados
Legionella Bacilos L. pneumophila Doença do Legionário
flagelados
Neisseria Diplococos N. gonorrhea Gonorreia
Pseudomonas Bacilos P. aeruginosa Septicemia, infecções respiratórias, ITU
flagelados
Rickettsiae Coco Várias espécies Infecções provocadas por carrapatos e insetos
filamentoso
Salmonella Bacilos móveis S. typhimurium Intoxicação alimentar

Shigella Bacilos S. dysenteriae Disenteria bacilar

Yersinia Bacilos Y. pestis Peste bubônica
Vibrio Bacilos V. cholerae Cólera
flagelados
Gram-positivo
Bacillus Bacilos em B. anthrax Antraz
cadeia
Clostridium Bacilo C. tetani Tétano
Corynebacterium Bacilo C. diphtheriae Difteria
Mycobacterium Bacilos M. tuberculosis Tuberculose
M. leprae Lepra
Staphylococcus Cocos em S. aureus Infecções de feridas, furúnculos, septicemia
cacho
Streptococcus Diplococos S. pneumoniae Pneumonia, meningite
Cocos em S. pyogenes Escarlatina, febre reumática, celulite
cadeia
Outros
Chlamydia Gram “não C. trachomatis Doenças oftalmológicas, infertilidade
definido”
Treponema Bacilo espirala- T. pallidum Sífilis
do flagelado
Tabela 1. Algumas bactérias patogênicas clinicamente significativas. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016
MACROLÍDEOS
MAPA MENTAL: ESPECTRO DE ATIVIDADE E USOS CLÍNICOS
MACROLÍDEOS
4. MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA
A resistência adquirida aos ma-
crolídeos é um problema crescente.
Dois mecanismos principais de resis-
tência a macrolídeos adquiridos são
descritos:
As metilases codificadas pelos genes
erm (ermA, ermB, ermC) alteram o lo-
cal de ligação do macrolídeo no RNA
ribossômico da bactéria, geralmente
conferindo um alto grau de resistên-
cia ao macrolídeo. Esse mecanismo
geralmente também confere resis-
tência à clindamicina.
As bombas de efluxo de macrolíde-
os ativas, codificadas pelos genes
mef msrA e msrB, conferem um grau
baixo a moderado de resistência a
macrolídeos.
Esses mecanismos ocorrem devido
a genes adquiridos e são responsá-
veis pela
​​ resistência à eritromicina na
maioria dos cocos gram-positivos (ex:
10
Infecções do trato
respiratório
Infecções por
micobactérias
(M. avium e M. abscessus)
DSTs
S. aureus, S. pneumoniae, outros
estreptococos).
Em contraste com os mecanismos de
resistência adquirida, a resistência
intrínseca exibida por Enterobacte-
riaceae, Pseudomonas spp e Acine-
tobacter spp é devido à diminuição
da permeabilidade do envelope celu-
lar externo.
A resistência aos macrolídeos devido
à mutação de genes cromossômicos
nativos é incomum, porque muitas
bactérias têm cópias múltiplas dos
genes de RNA ribossômico que co-
dificam os locais de ligação a macro-
lídeos no ribossomo, e as mutações
em múltiplas cópias genéticas não
são frequentes. Micobactérias são
uma exceção. Por terem uma única
cópia cromossômica do gene do RNA
ribossômico, a seleção da resistência
mutacional pode ocorrer rapidamente.
Os organismos M. abscessus e M.
fortuitum têm um gene induzível
MACROLÍDEOS 11

clinicamente importante de resistên- mostraram melhores resultados

cia a macrolídeos (erm) que pode não
ser detectado em testes de sensibili-
dade de rotina.
O aumento da resistência à azitro-
micina foi descrito em pacientes com
sífilis e, portanto, esse medicamento
geralmente não é recomendado para
esta infecção; a frequência da resis-
tência varia com a área geográfica.
Apesar das taxas relativamente al-
tas de S. pneumoniae resistente a
macrolídeos in vitro, estudos de pa-
cientes hospitalizados com pneumo-
nia adquirida na comunidade (PAC)
quando os macrolídeos são incluídos
em esquemas antibióticos combina-
dos. Os macrolídeos têm efeitos imu-
nomoduladores e anti-inflamatórios
que reduzem a interleucina 8 e o fator
de necrose tumoral alfa, o que pode
em parte explicar o benefício.
SE LIGA! Mecanismos de resistência à
azitromicina ou claritromicina são iguais
ou semelhantes aos da eritromicina. Al-
terações no DNA ribossômico podem
conferir resistência cruzada completa
entre eritromicina, azitromicina e claritro-
micina em organismos gram-positivos.

MAPA MENTAL: MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

Bomba de efluxo

Alteração do local de Diminuição da

Resistência aos
ligação do macrolídeo no permeabilidade do envelope
RNA ribossômico Macrolídeos celular externo

5. FARMACOCINÉTICA estáveis no estômago ácido e são

bem absorvidas. Os alimentos inter-
A eritromicina base é destruída pelo
ferem na absorção de eritromicina e
suco gástrico. Assim, são administra-
azitromicina, mas podem aumentar a
das formas esterificadas ou compri-
absorção de claritromicina. A eritro-
midos revestidos entéricos do antimi-
micina e a azitromicina estão disponí-
crobiano. Todos são adequadamente
veis em formulações IV.
absorvidos por via oral. Claritromi-
cina, azitromicina e telitromicina são
MACROLÍDEOS
A eritromicina se distribui bem em
todos os líquidos corporais, exceto
no LCS. Ela é um dos poucos anti-
microbianos que se difunde no líqui-
do prostático e também acumula nos
macrófagos. Os quatro fármacos se
concentram no fígado. Claritromicina,
azitromicina e telitromicina são am-
plamente distribuídas nos tecidos. A
azitromicina se concentra nos neu-
trófilos, macrófagos e fibroblastos, e
os níveis séricos são baixos. A azi-
tromicina tem a meia-vida mais longa
e o maior volume de distribuição dos
quatro fármacos.
Eritromicina e telitromicina são exten-
samente biotransformadas no fígado.
Elas inibem a oxidação de inúmeros
Figura 3. Administração e destino dos antimicrobianos macrolídeos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016
12
fármacos por meio de sua interação
com o sistema CYP450. Interferência
com a biotransformação de fármacos,
como teofilina, estatinas e numero-
sos antiepiléticos, foi relatada para a
claritromicina.
Eritromicina e azitromicina são con-
centradas e excretadas primaria-
mente na bile como fármacos ativos.
Ocorre reabsorção parcial por meio
da circulação entero-hepática. Em
contraste, a claritromicina e seus me-
tabólitos são eliminados pelos rins,
bem como pelo fígado. A dosagem
deste fármaco deve ser ajustada em
pacientes com insuficiência renal.
MACROLÍDEOS 13

SE LIGA! A claritromicina e a azitromicina possuem melhor absorção oral, meia-vida sérica

mais longa e melhor penetração tecidual e intracelular do que a eritromicina.

ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA TELITROMICINA

Absorção oral Sim Sim Sim Sim
Meia-vida (h) 2 3,5 > 40 10
Conversão a
Não Sim Sim Sim
metabólito ativo
Porcentagem de
15 50 12 13
excreção na urina

Tabela 2. Algumas propriedades dos antimicrobianos macrolídeos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016

MAPA MENTAL: FARMACOCINÉTICA

Oral IV (eritromicina, azitromicina)

Vias de administração

Não penetra SNC

Ampla distribuição Biotransformação no fígado

Farmacocinética
nos tecidos (eritromicina, telitromicina)

Inibição do CYPP450

Excreção

Bile
Rim e fígado (claritromicina)
(eritromicina, azitromicina)
MACROLÍDEOS
6. EFEITOS ADVERSOS
Os macrolídeos têm sido associadas
a efeitos colaterais gastrointestinais
(GI), hepatoxicidade, prolongamento
do intervalo QT e outros eventos car-
diovasculares. Entre esses agentes, a
azitromicina é geralmente mais bem
tolerada, seguida pela claritromicina e
eritromicina.
Hepatotoxicidade: os relatórios pós-
-comercialização da azitromicina
identificaram várias anormalidades
hepáticas em pacientes em uso deste
medicamento, incluindo testes anor-
mais da função hepática, hepatite,
icterícia colestática, necrose hepática
e insuficiência hepática, sendo que
alguns desses casos resultaram em
morte. Portanto, a azitromicina é con-
traindicada em pacientes com históri-
co de icterícia colestática ou disfunção
hepática associada ao uso prévio de
azitromicina. Deve ser interrompido
imediatamente se ocorrerem sinais
ou sintomas de hepatite. Hepatoto-
xicidade grave com a telitromicina li-
mitou seu uso, considerando ainda a
existência de alternativas.
Toxicidade gastrointestinal: a azi-
tromicina e a claritromicina são mais
bem toleradas que a eritromicina. No
entanto, os efeitos colaterais gas-
trointestinais continuam sendo cau-
sas comuns de descontinuação des-
ses fármacos. São comuns náuseas,
vômitos, diarreia e dor abdominal. A
disgeusia é uma queixa relativamente
14
frequente em pacientes tratados com
claritromicina, mas é rara com azitro-
micina. Os macrolídeos têm um efeito
nos receptores da motilina e podem,
assim, estimular o músculo liso do
trato gastrointestinal. De fato, esses
medicamentos têm sido utilizados cli-
nicamente para estimular a motilida-
de gástrica.
SE LIGA! A intolerância devido a esses
sintomas gastrointestinais com um me-
dicamento não prediz necessariamen-
te intolerância a outro medicamento da
classe. Alguns pacientes, por exemplo,
apresentam efeitos colaterais intolerá-
veis ​​com claritromicina, mas não com
azitromicina, e vice-versa.
Prolongamento do intervalo QT e
eventos cardiovasculares: todos os
macrolídeos foram associados ao pro-
longamento do intervalo QT. Antes
de administrar um desses agentes,
é importante que os médicos deter-
minem se um paciente está em risco
de torsades de pointes (ex: históri-
co de um intervalo QT longo, toman-
do outros medicamentos que podem
prolongar o intervalo QT, interações
medicamentosas, idade avançada,
anormalidades eletrolíticas).
Os macrolídeos também foram as-
sociados ao aumento da mortalidade
cardiovascular e da mortalidade por
todas as causas. No entanto, essa
associação não foi consistentemente
demonstrada em estudos.
MACROLÍDEOS
Outros: reações graves são raras,
mas possíveis com qualquer macro-
lídeo. Isso inclui anafilaxia, síndrome
de Stevens-Johnson, reação medica-
mentosa com eosinofilia e sintomas
sistêmicos, colite pseudomembrano-
sa e exacerbações da miastenia gra-
vis. Uma reação grave à azitromicina
pode persistir por vários dias devido
à sua meia-vida longa. Foi relatada
perda auditiva irreversível com azitro-
micina, claritromicina e eritromicina. A
perda auditiva reversível também foi
relatada após o uso de macrolídeos,
especialmente quando administrados
em altas doses.
Os macrolídeos têm uma variedade de
interações medicamentosas, muitas
Atorvastatina
Carbamazepina
Ciclosporina
Sinvastatina
Teofilina
Valproato
Varfarina
Inibidores de proteases
P450
Metabólitos
Figura 4. Inibição do sistema CYP450 por eritromicina, claritromicina e telitromicina. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016
15
das quais são mediadas pela inibição
das enzimas hepáticas do citocromo
CYP (P450) 3A. Em contraste com a
claritromicina e a eritromicina, a azi-
tromicina não parece afetar signifi-
cativamente as enzimas hepáticas,
levando a menos interações medica-
mentosas documentadas. No entan-
to, várias interações medicamento-
sas clinicamente importantes foram
relatadas com todos esses agentes.
Como exemplo, foram relatadas mor-
tes em pacientes recebendo claritro-
micina e colchicina, e recomendações
específicas de redução da dose de
colchicina foram publicadas.
A concentração
sérica aumenta
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
MACROLÍDEOS 16

A eritromicina é o macrolídeo com o mais recentes, há mais experiência

qual há uma experiência mais longa em durante a gravidez com azitromicina
mulheres grávidas. Dos macrolídeos do que com claritromicina.

MAPA MENTAL: EFEITOS ADVERSOS

Hepatotoxicidade
(azitromicina, telitromicina)

Efeitos
Otoxicidade Toxicidade gastrointestinal
adversos

Prolongamento do QT e
eventos cardiovasculares
MACROLÍDEOS 17

MAPA MENTAL: GERAL

Efeito bacteriostático (bactericida

Inibidores da síntese proteica
em dosagens elevadas)

Gram-negativos

Espectro de ação Gram-positivos

Micobactérias

Vias de administração: oral, IV

Farmacocinética
Principal via de excreção:
biliar ou renal
Macrolídeos

Infecções do trato respiratório

Infecções micobacterianas
Usos clínicos
(M. avium e M. abscessus)

DSTs

Hepatotoxicidade

Toxicidade gastrointestinal

Efeitos adversos

Prolongamento do QT

Outros
MACROLÍDEOS 18

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
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terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
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UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Acesso em 28 de abril de 2020).
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