UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ

INSTITUTO DE CIÊNCIAS
BIOLÓGICAS
MOLÉCULAS, CÉLULAS, GÊNESE E NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA MÉDICA

GABRIEL DOS SANTOS LOBATO

RELATÓRIO DE PRÁTICA DE XILAZINA

BELÉM
2022
 GABRIEL DOS SANTOS LOBATO
202209740044
A22

RELATÓRIO DE PRÁTICA DE XILAZINA

Relatório escrito como requisito para obtenção de conceito no eixo

de MCGNO na unidade curricular de Farmacologia Médica ministrada
pelo Prof.Dr. Moisés Hamoy.

BELÉM

2022
Sumário
1. RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS...................................................................4
1.1 AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS..............................................................5
1.2 AGONISTAS ALFA-2..............................................................................................6

1.3 MECANISMOS DE AÇÃO DE ALFA-2 AGONISTAS....................................6

1.4 LOCUS COERULEOUS ..........................................................7

1.4.1 Anatomia e conexões do LC...............................................................8

1.4.2 Que funções a região cerebral desempenha.......................................8

1.4.3 Fisiopatologia desse núcleo: distúrbios associados............................9

2. CLONIDINA........................................................................................................................9

2.1 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA CLONIDINA.......................................10

2.2 EFEITOS ADVERSOS E PRECAUÇÕES COM A CLONIDINA................11

3. DEXMEDETOMIDINA...................................................................................................12

4. OBJETIVOS......................................................................................................................14

4.1 GERAIS..................................................................................................................14

4.2 ESPECÍFICOS......................................................................................................14

5. METODOLOGIA.............................................................................................................14

5.1 DROGA UTILIZADA.........................................................................................15

5.2 MATERIAL UTILIZADO...................................................................................15

5.3 ANIMAL UTILIZADO........................................................................................15

6. RESULTADOS..................................................................................................................15

7. DISCUSSÃO .....................................................................................................................15

8. XILAZINA.........................................................................................................................16

8.1 EFEITOS E PECULIARIDADES DA XILAZINA.......................................19

8.2 FARMACOCINÉTICA....................................................................................20

8.3 FARMACODINÂMICA...................................................................................20

9. CONCLUSÃO...................................................................................................................20

10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...........................................................................21

1. RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS
São basicamente divididas em duas subclasses:Alfa-1, Alfa-2. A maioria
dos receptores Alfa-1 efetua a sua sinalização através de vias mediadas por Gq,
que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa
a proteinocinase C. Os receptores Alfa-1 são expressos no músculo liso vascular,
no músculo liso do trato genitourinário, no músculo liso intestinal, no coração e
no fígado. Nas células musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores
Alfa-1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativação da calmodulina, a fosforilação
da cadeia leve de miosina, a interação actina–miosina aumentada e a contração
muscular. Por conseguinte, o subtipo de receptor Alfa-1 é importante para mediar
elevações da pressão arterial, e os antagonistas dos receptores Alfa-1 constituem
uma terapia lógica para a hipertensão. Como a ativação dos receptores Alfa-1
também provoca contração do músculo genitourinário, os antagonistas dos
receptores Alfa-1 são utilizados clinicamente no tratamento sintomático da
hipertrofia prostática.
Os receptores Alfa-2-adrenérgicos ativam a Gi , uma proteína G inibitória.
A Gi exerce várias ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase
(diminuindo, assim, os níveis de cAMP), ativação dos canais de K+ retificadores
internamente dirigidos acoplados à proteína G (que provocam hiperpolarização da
membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende
a diminuir a liberação de neurotransmissor do neurônio-alvo. Os receptores Alfa-
2 são encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-
sinápticas. Os receptores Alfa-2 pré-sinápticos atuam como auto-receptores para
mediar a inibição da transmissão sináptica por retroalimentação. Os receptores
Alfa-2 também são expressos nas células do pâncreas e nas plaquetas, onde
medeiam a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação plaquetária,
respectivamente. Esta última observação levou ao desenvolvimento de agentes
que atuam como inibidores específicos dos receptores Alfa-2 plaquetários.
No entanto, a principal abordagem farmacológica dos receptores Alfa-2
tem sido no tratamento da hipertensão. Os agonistas dos receptores Alfa-2 atuam
em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando em
diminuição da liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas e,
portanto, em diminuição da contração do músculo liso vascular. (GOLAN, et al.,
2009, Pág.120)
 Figura 1: Vias de síntese, armazenamento, liberação e recaptação de catecolaminas.
As catecolaminas endógenas, a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, são todas
sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a velocidade no processo de
síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina citoplasmática diidroxifenilalanina
(L-DOPA), é catalisada pela enzima tirosinahidroxilase. A seguir, a descarboxilase de
L-aminoácidos aromáticos converte a L-DOPA em dopamina. O transportador de
monoamina vesicular (VMAT) transloca a dopamina (e outras monoaminas) no
interior de vesículas sinápticas. Nos neurônios adrenérgicos, a dopamina -hidroxilase
intravesicular converte a dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina
é armazenada na vesícula até a sua liberação. Nas células da medula supra-renal, a
norepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT)
converte a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina é transportada de
volta à vesícula para armazenamento (não indicado na figura). A Alfa-metiltirosina
inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de síntese
das catecolaminas (não indicada na figura). A norepinefrina liberada pode estimular
os receptores Alfa-1-, 1- ou 2-adrenérgicos pós-sinápticos ou os receptores Alfa-2-
adrenérgicos pré-sinápticos. A norepinefrina liberada também pode ser captada em
terminações pré-sinápticas pelo transportador de NE seletivo. A NE no citoplasma do
neurônio pré-sináptico pode ser ainda captada em vesículas sinápticas pelo VWAT
(não indicado) ou degradada a DOPGAL (ver Fig. 9.3) pela monoamina oxidase
(MAO) associada à mitocôndria5.

1.1 AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS

Os agonistas Alfa-Adrenérgicos aumentam a resistência vascular periférica e,
portanto, mantêm ou elevam a pressão arterial. Esses fármacos também podem
causar bradicardia sinusal através da ativação de respostas vagais reflexas. Os
agonistas Alfa- 1 de administração sistêmica, como a metoxamina, têm aplicação
clínica limitada; entretanto, são algumas vezes utilizados no tratamento do
choque. Diversos agonistas Alfa-1 de administração tópica, como a fenilefrina, a
oximetazolina e a tetraidrazolina, são utilizados nos medicamentos de venda
livre Afrin® e Visine® (e outros) (GOLAN, et al., 2009, Pág.125), para produzir
contração do músculo liso vascular no alívio sintomático da congestão nasal e
hiperemia oftálmica. Infelizmente, o uso desses medicamentos é freqüentemente
acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. A
fenilefrina também é administrada por via intravenosa no tratamento do choque.
 Outros agonistas Alfa-2 de ação central incluem os agentes raramente
utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses fármacos apresentam um perfil de
efeitos adversos semelhante ao da clonidina. A metildopa é um precursor (pró-
fármaco) do agonista Alfa-2, Alfa-metilnorepinefrina. As enzimas endógenas
catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a Alfa-
metilnorepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde
pode atuar no nível pré-sináptico como agonista Alfa-2. Essa ação resulta em
diminuição da descarga simpática do SNC e conseqüente redução da pressão
arterial em pacientes hipertensos. Como o uso da Alfa-metildopa pode estar
associado à ocorrência rara de hepatotoxicidade e anemia hemolítica autoimune,
esse fármaco não constitui um agente de primeira linha no tratamento da
hipertensão. Entretanto, como demonstrou ser mais segura do que outros agentes
anti-hipertensivos em mulheres grávidas, a Alfa-metildopa constitui
freqüentemente o fármaco de escolha no tratamento da hipertensão durante a
gravidez.

1.2 AGONISTAS ALFA-2

Agonistas adrenérgicos Alfa-2 seletivos são utilizados no tratamento da
hipertensão sistêmica. Nesse sentido, atua com eficácia como agentes anti-
hipertensivos, haja vista que uma grande quantidade de vasos sanguíneos contêm
receptores Alfa-2 adrenérgicos pós-sinápticos, que promovem a vasoconstrição .

Figura 2: Comparação entre dois tipos de agonistas

Alfa-2 e suas diferenças estruturais químicas

1.3 MECANISMOS DE AÇÃO DE AGONISTAS ALFA-2

Promovem a estimulação de receptores α-2 adrenérgicos do SNC e do SN
periférico reduzindo a liberação de noradrenalina O mecanismo é simples, temos:
a fenda sináptica do sistema nervoso simpático falando perifericamente e o que
tem presente são moléculas de noradrenalina para realizar a sinapse
noradrenérgica; temos também o receptor e o a-2 agonista, no primeiro momento,
vai atuar como agonista ocupando o receptor – aquela substância que se liga ao
receptor e tem atividade intrínseca chama-se agonista. Alguns deles também
possui a capacidade de ligação a-1, uma pequena porcentagem de capacidade de
ligação a-1.
 Quando eles fazem a ligação como agonistas adrenérgicos, eles possuem a
atividade agonista aumentando a ação do sistema nervoso simpático, o efeito mais
evidente é a hipertensão. Na sequência, começam a fazer o que chamamos de
feedback negativo (-) – é como se fosse uma “válvula” da fenda neural no
neurônio pré-sináptico que sinaliza ter muita substância naquele local e envia a
informação para cessar a liberação, então a noradrenalina age na fenda sináptica
e quando aumenta em quantidade faz o feedback negativo e pede para o neurônio
parar de liberar. Quando o a-2 agonista faz isso, no primeiro instante tem o efeito
semelhante a noradrenalina, no segundo momento ele faz o feedback negativo e
para de liberar – só que para de liberar por muito mais tempo e assim começa a
ter sinais de diminuição da ação simpática.

O sinal mais tardio é a hipotensão – efeito colateral esperado. Centralmente, temos

um núcleo no SNC chamado Locus coeruleus que é o núcleo noradrenérgico
predominante no cérebro. Esse efeito no Locus coceuleus, centralmente, vai
diminuir a liberação de noradrenalina de maneira expressiva – a noradrenalina
também é um neurotransmissor excitatório e o que teremos centralmente é a
depressão do SNC por diminuição direta de adrenalina no Locus coeruleus.

1.4 LOCUS COERULEUS

O locus coeruleus (LC), também conhecido como locus ceruleus ou locus
caeruleus , é um núcleo composto principalmente por neurônios noradrenérgicos
encontrados na protrusão do tronco cerebral. Esse centro é uma das partes
pertencentes ao sistema de ativação reticular e tem como principais funções as
respostas fisiológicas ao estresse e ao medo .
Além disso, o locus coeruleus fornece a principal fonte de noradrenalina
(ou noradrenalina, NE) para todo o cérebro, tronco cerebral, cerebelo e medula
espinhal . A atividade neuronal disso exerce um papel essencial na integração das
informações sensoriais ao regular a ativação, atenção e certas funções da
memória.
As conexões e circuitos correspondentes entre o locus coeruleus e o neocórtex, o
diencéfalo, o sistema límbico e a medula espinhal destacam sua importância no
funcionamento do eixo neural.

Devido ao envelhecimento da pessoa ou a certas doenças, o locus

coeruleus pode sofrer perdas significativas na população neuronal, o que contribui
para deterioração cognitiva da pessoa e o aparecimento de uma série de distúrbios
neurológicos .
Esse centro do sistema nervoso foi descoberto em 1784 pelo médico e
anatomista francês Félix Vicq-d’Azyr, e mais tarde pelo psiquiatra alemão
Christian Reil, o redefiniu de uma maneira mais concreta e específica. No entanto,
foi somente em 1812, quando ele recebeu o nome que permanece até hoje,
concedido pelos irmãos Joseph Wenzel e Karl Wenzel.
1.4.1 Anatomia e conexões do LC
A localização específica do locus coeruleus é encontrada na área posterior
da protrusão do tronco encefálico, mais especificamente na parte lateral do quarto
ventrículo cerebral. Essa estrutura é formada principalmente por neurônios de
tamanho médio e distingue-se por abrigar grânulos de melanina dentro de seus
neurônios, o que lhe confere a característica cor azul.
Em um ser humano adulto, um locus coeruleus saudável pode ser
formado entre 22,00 e 51.000 neurônios pigmentados, dos quais pode variar em
tamanho a ponto de os maiores dobrarem de volume em relação aos demais.
Quanto às conexões do locus coeruleus, ele tem projeções para
praticamente qualquer área do sistema nervoso . Algumas dessas conexões
incluem a função conservadora que desempenha na medula espinhal, tronco
cerebral, cerebelo e hipotálamo , ou os núcleos de transmissão talâmica, a
amígdala , o telencéfalo basal e o córtex.
Nós nos referimos ao locus coeruleus como um núcleo inervante, uma
vez que a noradrenalina que existe nele tem efeitos emocionantes na maior parte
do cérebro; mediando a excitação e estimulando os neurônios cerebrais a serem
ativados por estímulos.
Além disso, devido à sua importante função como centro de controle
homeostático no corpo, o LC também recebe fibras aferentes do hipotálamo . Da
mesma forma, o giro cingulado e a amígdala também inervam o locus coeruleus,
permitindo angústia e dor emocional, e estímulos ou estressores desencadeiam
respostas noradrenérgicas.
Finalmente, o cerebelo e os aferentes do núcleo da rafe também enviam
projeções para o locus coeruleus, especificamente o núcleo rafe pontis e o núcleo
dorsal rafe.
1.4.2 Que funções essa região cerebral desempenha?
Devido ao aumento da produção de noradrenalina, as principais funções
do núcleo coeruleus são aquelas relacionadas aos efeitos que o sistema nervoso
simpático exerce nas respostas ao estresse e ao medo. Além disso, pesquisas
recentes também apontam para a possibilidade de que esse centro do tronco
encefálico seja de vital importância no bom funcionamento dos processos de
vigília .
Da mesma forma, outros estudos vinculam o locus coeruleus ao
Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT), bem como à fisiopatologia das
demências , as quais estão relacionadas à perda do estímulo noradrenérgico.
No entanto, devido ao grande número de projeções encontradas no LC,
isso tem sido relacionado a um grande número de funções. Entre os mais
importantes estão:

1) Ciclos de excitação e sono-vigília .

2) Atenção e memória.
 3) Flexibilidade comportamental, inibição comportamental e aspectos
psicológicos do estresse.
4) Controle cognitivo .
5) Emoções
6) Neuroplasticidade
7) Controle postural e equilíbrio .

1.4.3 Fisiopatologia desse núcleo: distúrbios associados

O funcionamento anormal ou patológico do locus coeruleus tem sido
associado a um grande número de transtornos mentais e transtornos como
depressão clínica, transtorno do pânico, ansiedade e doenças de Parkinson e
Alzheimer .
Além disso, há um grande número de alterações mentais ou psicológicas
que aparecem como conseqüência de uma série de alterações nos neurocircuitos
moduladores da noradrenalina . Entre eles estão distúrbios de afeto e ansiedade,
Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) ou Transtorno de Déficit de
Atenção e Hiperatividade (TDAH).
Além disso, especula-se que certos medicamentos, como inibidores da
recaptação de norepinefrina, inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina
e inibidores da recaptação de norepinefrina-dopamina, podem ser muito eficazes
para neutralizar os efeitos da desregulação do locus coeruleus.
Finalmente, uma das descobertas mais inovadoras e surpreendentes é a
que sugere uma relação entre uma desregulação do funcionamento do locus
coeruleus e o autismo . Essas investigações sugerem que o sistema locus coeruleus
e o sistema noradrenérgico são desregulados por uma inter-relação de fatores
ambientais, genéticos e epigenéticos. E que, além disso, os efeitos dos estados de
ansiedade e estresse também podem desorganizar esses sistemas, especialmente
nas fases posteriores do desenvolvimento pré-natal.

2. CLONIDINA

A clonidina, análogo da Xilazina, exemplo que utilizaremos como bases

farmacológicas para entender melhor seu funcionamento e sua ação adrenérgica
nesse relatório, é o agonista Alfa- 2 mais bem caracterizado. Esse fármaco é
comumente prescrito para tratamento da hipertensão. A clonidina também é
utilizada como agente simpaticolítico no tratamento dos sintomas associados à
abstinência de drogas. Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela
 redução da atividade simpática e aumento da atividade vagal, bem como boca seca
e sedação. Outros agonistas Alfa-2 de ação central incluem os agentes raramente
utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses fármacos apresentam um perfil de
efeitos adversos semelhante ao da clonidina.
Curiosidade sobre a Clonidina é que, a princípio, surgiu como
protótipo de agonista Alfa-2 e como descongestionante nasal vasoconstritor. Sua
capacidade em baixar a pressão arterial resulta da ativação dos receptores α2 nos
centros de controle cardiovascular do SNC; essa ativação suprime o efluxo de
atividade do sistema nervoso simpático do cérebro.
Além disso, os agonistas α2 reduzem a pressão intraocular ao diminuir
a produção de humor aquoso. Essa ação foi descrita pela primeira vez com a
clonidina e sugeriu um papel potencial dos agonistas dos receptores α2 no
tratamento da hipertensão ocular e do glaucoma. Infelizmente, a clonidina baixa
a pressão arterial sistêmica, mesmo quando aplicada topicamente no olho
(Alward, 1998).Foram desenvolvidos dois derivados seus, a apraclonidina e a
brimonidina, que retêm a capacidade de diminuir a pressão intraocular, com pouco
ou nenhum efeito sobre a pressão arterial sistêmica. A clonidina, uma imidazolina,
foi testada originalmente como um vasoconstritor atuante nos receptores α2
periféricos. Durante os ensaios clínicos como descongestionante nasal tópico, foi
observado que a clonidina causa hipotensão, sedação e bradicardia.

Figura 3: Fórmula estrutural química da

Clonidina.

2.1 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA CLONIDINA

Sendo o análogo da Xilazina, ao elucidar os efeitos , consequentemente teremos a

equidade ao observar os principais efeitos farmacológicos da clonidina, pois envolvem
alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca, apesar de exercer uma variedade
de outras ações importantes. A infusão intravenosa de clonidina provoca elevação aguda
da pressão arterial, aparentemente devido à ativação dos receptores α2 pós-sinápticos no
músculo liso vascular. A sua afinidade por esses receptores é elevada, embora seja um
agonista parcial com eficácia relativamente baixa nesses locais. A resposta hipertensiva
que ocorre após a administração parenteral de clonidina geralmente não é observada
quando o fármaco é administrado por via oral. Entretanto, mesmo após administração
intravenosa, a vasoconstrição transitória é seguida de uma resposta hipotensora mais
prolongada, que resulta da diminuição do efluxo simpático do SNC. O mecanismo exato
pelo qual ela reduz a pressão arterial ainda não está totalmente elucidado. O efeito
parece resultar, pelo menos em parte, da ativação dos receptores α2 na região inferior do
tronco encefálico. Essa ação central foi demonstrada pela infusão de pequenas
quantidades do fármaco nas artérias vertebrais ou pela sua injeção direta na cisterna
magna.
A Clonidina como um agonista α2-adrenérgico reduz a pressão arterial através de
um efeito no débito cardíaco e na resistência periférica. Na posição supino, quando o
tônus simpático para a vasculatura é menor, o principal efeito é reduzir a frequência
cardíaca e o volume sistólico; entretanto, na posição ereta, quando o fluxo simpático
para a vasculatura aumenta normalmente, estes fármacos reduzem a resistência vascular.
Esta ação pode levar a hipotensão postural. A redução no tônus simpático cardíaco leva
a uma redução na contratilidade do miocárdio e na frequência cardíaca, o que poderia
promover a insuficiência cardíaca congestiva em pacientes suscetíveis.

2.2 EFEITOS ADVERSOS E PRECAUÇÕES COM A CLONIDINA

Muitos pacientes experimentam efeitos adversos desagradáveis e, em alguns
casos, intoleráveis com estes fármacos. A sedação e xerostomia são efeitos
adversos evidentes. A xerostomia pode ser acompanhada por mucosa nasal seca,
olhos secos e edema da glândula parótida e dor. A hipotensão postural e a
disfunção erétil podem ser importantes em alguns pacientes. A clonidina pode
produzir uma menor incidência de boca seca e sedação quando administrada pela
via transdérmica, talvez porque as concentrações máximas são evitadas. Os efeitos
colaterais do SNC menos comuns incluem distúrbios de sono com sonhos vívidos
ou dos com a ação simpatolítica destes fármacos incluem bradicardia simpática e
parada sinusal em pacientes com disfunção do nodo AS e bloqueio AV em
pacientes com doen ça do nodo AV ou em pacientes usando outros fármacos que
deprimem a condução AV. Cerca de 15-20% dos pacientes que recebem clonidina
transdérmica podem desenvolver dermatite de contato.
A interrupção súbita de clonidina e de agonistas α2-adrenérgicos
relacionados pode provocar uma síndrome de retirada, com cefaleia, apreensão,
tremores, dor abdominal, transpiração e taquicardia. A pressão arterial pode subir
para níveis acima dos que estavam presentes antes do tratamento, mas a síndrome
pode ocorrer na ausência de um aumento abrupto na pressão. Os sintomas ocorrem
18-36 h após o fármaco ser interrompido e estão associados a aumento na descarga
simpática, como indicado pelo aumento das concentrações plasmáticas e urinárias
das catecolaminas. A incidência exata da síndrome de retirada é desconhecida,
mas é provável que esteja relacionada com a dose e seja mais perigosa em
pacientes com hipertensão precariamente controlada. Também foi observada
hipertensão de rebote após a interrupção da administração transdérmica da
clonidina (Metz e cols., 1987).
O tratamento da síndrome de retirada depende da urgência da redução da
pressão arterial. Na ausência de lesão a órgão-alvo com risco de morte, os
pacientes podem ser tratados para restaurar o uso da clonidina. Quando é
necessário um efeito mais rápido, o nitroprusseto de sódio ou uma combinação de
 bloqueador α ou β-adrenérgico é adequada. Os agentes bloqueadores β-
adrenérgicos não devem ser usados isoladamente neste caso, porque eles podem
acentuar a hipertensão ao permitir a ocorrência de vasoconstrição α-adrenérgica
causada pela ativação do sistema nervoso simpático e pela elevação das
catecolaminas circulantes. Como foi descrita a hipertensão perioperatória em
pacientes nos quais a clonidina foi retirada na noite anterior a cirurgia, os
pacientes que são tratados com um agonista α2-adrenérgico devem trocar o
fármaco por outro antes da cirurgia eletiva ou devem receber sua dose matinal
e/ou clonidina transdérmica antes do procedimento.
Todos os pacientes que recebem um destes fármacos devem ser advertidos
sobre o potencial perigo da interrupção abrupta do fármaco e no caso de suspeita
de não adesão do paciente aos medicamentos, estes pacientes não devem receber
agonistas α2-adrenérgicos para tratar a hipertensão. As interações
medicamentosas adversas com os agonistas α2-adrenérgicos são raras. É provável
que os diuréticos potencializem o efeito hipotensor destes fármacos. Os
antidepressivos tricíclicos podem inibir o efeito anti-hipertensivo da clonidina,
mas o mecanismo desta interação é desconhecido.

3. DEXMEDETOMIDINA

Os fármacos agonistas de receptores adrenérgicos do tipo α-2 são

amplamente utilizados em medicina veterinária para fornecer sedação,
miorrelaxamento e analgesia para procedimentos médicos e cirúrgicos. Sobre a
classe de fármacos agonistas alfa2 adrenérgicos, comparando a xilazina, fármaco
pioneiro do grupo, com a medetomidina, a xilazina atua como agente emético em
gatos, por irritar a zona dos quimiorreceptores devido à sua pequena receptividade.
Em contrapartida, a medetomidina possui maior seletividade pelos receptores, o
que aumenta a capacidade analgésica e sedativa, e também diminui notavelmente a
capacidade emetizante (Larreaet al., 2010). Por sua vez a dexmedetomidina
apresenta características muito parecidas, porém a utilização requer dosagens
menores. Por sua maior seletividade pelos receptores alfa 2 adrenérgicos e pouca
afinidade pelos receptores beta adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos,
serotoninérgicos, opióides e GABA, reduz-se consideravelmente os efeitos
secundários indesejados (Bagatiniet al., 2002; Larreaet al., 2010). A
dexmedetomidina apresenta relação de seletividade para receptores α2:α1 de
1600:1, possuindo maior seletividade, especificidade e potência em relação a outros
fármacos agonistas alfa-2, a exemplos, xilazina, romifidina, detomidina e
medetomidina (Souza, 2006), e vem se apresentando como uma nova opção na
anestesiologia veterinária. Seu potencial analgésico dose-dependente tem dado
destaque nas pesquisas médicas veterinárias devido às suas características
farmacológicas vantajosas em relação aos demais agentes do grupo (Souza, 2006)
e por sua utilização (Caires, 2014), podendo ser aplicada como medicação pré-
anestésica, por via peridural ou como infusão contínua por via intravenosa (IV)
(Uilenreefet al., 2008). A sinergia antinociceptiva entre a dexmedetomidina e
opióides é reconhecida.
Quando há necessidade de sedação intensa e analgesia mais profunda, a
dexmedetomidina pode ser usada juntamente com butorfanol ou outros opióides
(MurrelleHellebrekers, 2005). O fármaco promove analgesia, relaxamento
muscular e sedação com menor interferência no padrão respiratório do que os outros
fármacos do grupo (Vilelaet al., 2003). Após administração pela via intramuscular
a dexmedetomidina é rapidamente absorvida e apresenta concentração plasmática
máxima 30 minutos após aplicação. A meia-vida de distribuição é de seis minutos
e a meia vida de eliminação é de duas horas. Nestes animais, o 28 fármaco é
biotransformado pelo fígado, pelo complexo citocromo P450, eliminado
principalmente pela urina (95%) e o restante pelas fezes (Vilela e Nascimento,
2003; Bacchiega e Simas, 2008).
O início dos efeitos sedativo, miorrelaxante e analgésico é rápido em cães
e gatos após aplicação intramuscular e a duração desses efeitos depende da dose
administrada (Tranquilliet al., 2007). Seus efeitos sedativos são mediados
centralmente no lócus coeruleus, núcleo localizado no tronco cerebral, local onde
se encontra grande quantidade de receptores do tipo α-2 adrenérgicos. Após
sedação com dexmedetomidina raramente é necessária complementação com doses
adicionais para sua manutenção (Elfenbeinet al., 2009). Em felinos tratados com 4
μg/kg de dexmedetomidina, pela via intramuscular (IM), foram observadas êmese
e redução na frequência cardíaca e na frequência respiratória em 38% dos pacientes
tratados. Ovômito observado nos animais ocorre pela ativação de receptores α-2
adrenérgicos no sistema nervoso central e consequente relaxamento do
esfínctergastroesofágico. Além disso, o fármaco mostrou potencializar a depressão
do reflexo laringotraqueal e aumentou o relaxamento muscular da mandíbula desses
gatos (Souza, 2006).
Os efeitos respiratórios após a administração de dexmedetomidina são
discretos, apresentando diminuição na frequência respiratória e do volume minuto.
Sua administração parenteral também protege contra a broncoconstrição
(Tranquilliet al., 2007; Villelaet al., 2003). No sistema digestório, ela apresenta
mecanismos analgésicos centrais e periféricos, envolvendo vias neurais compostas
pelo sistema nervoso entérico, responsável pela motilidade intestinal por meio de
uma via complexa de interação com o sistema nervoso autônomo (Koening e Cote,
2006). A redução da motilidade é observada devido à ativação de fibras pré- 5
sinápticas assim como a diminuição no fluxo sanguíneo arterial via artéria cecal,
devido à redução no débito cardíaco sistêmico (Valverde, 2010; Koening e Cote,
2006). No sistema renal, após a administração observa-se aumenta no débito
urinário. Segundo Villela e seus colaboradores (2003) as alterações na filtração
glomerular estão predominantemente ligadas a mecanismos hemodinâmicos e
hormonais. Neste sentido, o aumento da diurese esteve relacionado
secundariamente à inibição do hormônio antidiurético (ADH)
 4. OBJETIVOS

A prática realizada no laboratório tinha vários objetivos como:

4.1 GERAIS

• Proporcionar aos alunos a agregação de conhecimentos teóricos e práticos

de Farmacologia.
• Fomentar o interesse pela observação e análise dos efeitos dos
medicamentos.
• Promover o contato com os procedimentos experimentais.
• Descrever as Técnicas e Vias de Administração da Xilazina.
• Descrever o efeito miorrelaxante da Xilazina em camundongos.

4.2 ESPECÍFICOS

• Apresentar o comportamento do rato sob as propriedades

farmacodinâmicas da Xilazina, mas também seus mecanismos de ação isto é,
perda sensorial, relaxamento muscular, bem como seus efeitos anestésicos.
• Reconhecer outros possíveis efeitos dos fármacos.
• Analisar o tempo de ação do medicamento, tempo de latência, mas também
poder estimar o tempo a qual o animal iria ficar sobre efeitos.
• Descrever possíveis efeitos colaterais da Xilazina.
• Efeito do miorrelaxamento causado pelo Xilazina.
• Efeito anestésico devido a liberação de adrenalina pelos receptores alfa-2
agonistas via entrada da xilazina.

5.METODOLOGIA

Esta aula prática ministrada foi aprovada pelo CEPAE UFPA

(Centro de Ética em Pesquisa com Animais Experimentais), responsável pela
análise de todos os projetos de pesquisa que utilizem animais na instituição,
garantindo que o tratamento dos mesmos siga as normas internacionais para a
manipulação de animais de experimentação, a fim de garantir o uso saudável e
ético dos animais nos procedimento.
Após a administração o tempo até o aparecimento dos primeiros sinais de efeito
do fármaco foi cronometrado e as principais manifestações foram observadas. A
via intraperitonial usada para aplicação dessa droga.

5.1 Drogas utilizadas:

Xilazina na dose de 2mg/ml.

5.2 Materiais utilizados:

• Um par de luvas de procedimento
• Uma flanela
• Uma caixa de viveiro do rato (gaiola)
• Jaleco
• Uma seringa centesimal
• Cronometro
5.3 Animais utilizados:
• 1 rato da linhagem Wistar albino adulto (Rattus novergicus)
• Peso de cada rato: aproximadamente 160g

Baseando-se nos pesos dos animais e na concentração dos fármacos em

questão, chegou-se a dosagem correta da seguinte maneira:
Está disponível em 2% de concentração. Para o animal de peso de 160 g, a dose
administrada foi de 0,2 mL.

6. RESULTADOS

A prática foi realizada com aplicação de Xilazina no rato por meio da via
intraperitonial. Os resultados fisiológicos obtidos foram os seguintes, em ordem
cronológica na dose de 0,2 ml desse fármaco para ambos os animais.
• Primeiro: perda da força.
• Segundo: perda da sensibilidade de dor, calor e pressão.
• Terceiro: perda da movimentação.
• Quarto: estado anestésico local.
Foi observado, durante 1min e 19 segundos a diminuição da agressividade e o
início do miorrelaxamento, ainda sem perda do reflexo de postura, com 2 minutos
e 39 segundos o animal tinha dificuldades em andar e também o aumento do limiar
da dívida, em 3 minutos e 20 segundos intensificação do relaxamento. Por fim, o
tempo estimado do total estado de sedação foi de 9 minutos.

7. DISCUSSÃO
Com a prática, foi possível observar as propriedades farmacocinéticas
do medicamento. Foi possível observar que os conhecimentos teóricos de
farmacocinética, mas também farmacodinâmica, os quais foram alinhados e
observados durante a prática de xilazina.

8. XILAZINA
 A xilazina, é um agente sedativo, da classe dos agonistas alfa-2, que
pode ser utilizado tanto pela via intravenosa quanto intramuscular (MASSONE,
2008). O fármaco foi sintetizado na Alemanha, na década de 60, para o
tratamento de hipertensão em seres humanos e, devido ao seu potente efeito
sedativo, caiu em desuso, sendo utilizado na medicina veterinária no início dos
anos 70 pois é um potente sedativo para o uso em animais (THURMON;
TRANQUILLI; BENSON, 2007). Quimicamente é conhecida como cloridrato
de 2 (2,6-dimetilfenilamino)-4H5,6-diidro- 1,3-tiazina e é semelhante à
clonidina, um anti hipertensivo utilizado em humanos. Farmacologicamente a
xilazina é classificada como um fármaco analgésico e sedativo (GROSS, 2003).
No início da década de 70 ela começou a aparecer na literatura Americana e
Europeia onde relatava-se a eliminação da hipertonicidade muscular produzida
pela cetamina; promovia rápida sedação, analgesia e relaxamento muscular em
equinos e bovinos (LEMKE, 2007).
A xilazina provoca queda na freqüência cardíaca e na pressão arterial
(CAMPBELL, 1979) e quando aplicada por via intravenosa diminui o fluxo de
sangue uterino, devendo ser utilizada com cautela em animais prenhes
(HODGSON, 2002). Este alfa-2 agonista causa importante depressão
respiratória em doses elevadas, reduzindo a frequência respiratória e o volume
corrente, podendo causar redução da PaO2, consequente hipoxemia e
hipercapnia (RAPTOPOULOS e WEAVER, 1984).
Durante a década de 80 as propriedades analgésicas e sedativas da
xilazina foram atribuídas a estimulação de receptores alfa 2 (LEMKE, 2007).
Sua aplicação causa sedação por estimulação de receptores alfa adrenérgicos,
presentes tanto no sistema nervoso central como no periférico, ocasionando
diminuição na liberação de noradrenalina que resulta na diminuição da
atividade simpática do sistema nervoso central (CORTOPASSI & FANTONI,
2009). 4 Como pode ser observado na Figura 1, os efeitos provocados pelo os
agonistas alfa 2 depende de qual receptor ele vai se ligar, sendo que esses
receptores pode ser pré ou pós sinápticos.
Ao se ligarem em receptores póssinápticos o fármaco desencadeia
sinais como sedação, analgesia, vasocontsrição, inibição da liberação de
insulina e alterações no comportamento, enquanto ao se ligarem em receptores
pré-sinápticos provocam diminuição na liberação de noradrenalina, reduzindo
a atividade simpática no sistema nervoso central e promovendo vasodilatação,
diminuição na motilidade gastrointestinal entre outros efeitos (VALVERDE,
2010).
Após a administração, a xilazina é absorvida pelos tecidos rapidamente,
com um tempo de meia vida de absorção de 2,8-5,5 minutos e logo se distribui,
com meia vida entre 1,2 e 6 minutos (GROSS, 2003). O tempo de meia vida de
eliminação é de aproximadamente 36 minutos e o fármaco e seus metabólitos
não são mais 5 identificados nos tecidos em três dias (LEMKE, 2007). A
xilazina é metabolizada no fígado e o produto de sua metabolização é o 1,
amino-2-6-dimetilbenzeno (ADB), o qual é encontrado na urina quatro horas
após a administração, sugerindo a eliminação renal (GROSS, 2003). Os efeitos
observados no sistema nervoso central, após a administração, são sedação,
hipnose, relaxamento muscular, ataxia, analgesia e depressão do centro
vasomotor.
Já os observados sobre o sistema nervoso periférico são bradicardia,
bloqueio átrioventricular de segundo grau, inicialmente aumento transitório da
pressão arterial, aumento da pressão venosa central, redução da freqüência
respiratória e do volume corrente e relaxamento da musculatura do trato
respiratório superior (SPINOSA & GÓRNIAK, 2011). A administração
intravenosa de xilazina induz um curto período de hipertensão com bradicardia
reflexa, seguido por um período de queda no débito cardíaco e na pressão
arterial.
A fase de hipertensão inicial é causada por ativação dos receptores alfa
2 pós sinápticos periféricos que promovem contração da musculatura lisa
vascular produzindo vasocontrição (THURMON; TRANQUILLI; BENSON,
2007). O período de hipotensão e diminuição do débito cardíaco pode estar
relacionado com a ativação de receptores alfa 2 centrais e com a diminuição da
atividade central do sistema nervoso simpático (GROSS, 2003). Em contraste
com os efeitos cardiovasculares observados após a aplicação de xilazina por via
intravenosa, a aplicação por via intramuscular parece ter menos impacto sobre
esses efeitos.
Em bezerros que recebem o fármaco pela via intramuscular, ocorrem
efeitos hemodinâmicos caracterizados por queda na freqüência cardíaca, no
débito cardíaco e na pressão arterial, sem aumento inicial da pressão, isso sugere
que em bezerros, após uma injeção intramuscular, não ocorre vasoconstrição
transitória e também não ocorre aumento na pressão arterial (LEMKE, 2007).
Um outro efeito sobre o sistema cardiovascular é um bloqueio no nodo
atrioventricular do tipo segundo grau após a aplicação de xilazina por via
intravenosa e desaparece espontaneamente (GROSS, 2003). Esta alteração está
relacionada ao aumento no tônus vagal induzido pela xilazina (LEMKE, 2007).
Embora a xilazina promova queda na frequência respiratória, as doses
recomendadas, não provocam alterações no pH arterial, na PaO2 e PaCO2 em
e cavalos (LEMKE, 2007). A xilazina também reduz o volume corrente
promovendo relaxamento da musculatura do trato respiratório superior sem
alterar de forma significante os gases sanguíneos (RAPTOPOULOS &
WEAVER, 1984). Alterações gastrointestinais são relatadas após aplicação de
xilazina em diversas espécies, pois esse fármaco reduz a motilidade intestinal e
aumenta o tempo do trânsito intestinal. Nos ruminantes os movimentos de
contração do rúmem e retículo são inibidos por ação deste fármaco. São
reportados, também, a presença de salivação excessiva quando a xilazina não é
administrada juntamente com um anticolinérgico, bem como foi informado a
ocorrência de relaxamento no esfíncter gastroesofágico com conseqüente
refluxo de ingesta (LEMKE, 2007). O débito urinário aumenta em bovinos,
eqüinos e pôneis e submetidos a aplicação de xilazina, enquanto a densidade
urinária e a osmolaridade diminui em pôneis e cavalos.
O reflexo de micção se mantém, ocorrendo apenas redução na
atividade do esfíncter uretral (LEMKE, 2007). Hipoinsulinemia e hiperglicemia
transitória são observadas em animais que foram sedados com xilazina, isso
ocorre devido a inibição da liberação de insulina pelas células betas do
pâncreas, mediada pela ativação dos receptores alfa 2, sendo que a magnitude
e duração destes eventos são dose-dependentes. A xilazina também provoca
alterações hormonais transitórias no hormônio de crescimento, testosterona,
prolactina, hormônio antidiurético e nos níveis do hormônio folículo
estimulante (LEMKE, 2007).
O tônus do miométrio e a pressão intrauterina aumentam após a injeção
de xilazina em bovinos, enquanto que nas ovelhas prenhes ocorre aumento na
contração uterina e diminuição na atividade diafragmática do feto uma hora
após a aplicação do fármaco. A aplicação de fármacos agonistas alfa 2
produzem aumento na pressão intrauterina de éguas. Embora a ocorrência de
problemas reprodutivos não esteja bem relacionada com a aplicação de xilazina
durante as diferentes fases da gestação, deve-se levar em consideração que esse
fármaco ocasiona redução do débito cardíaco fetal e do fornecimento de
oxigênio ao feto (LEMKE, 2007).
Deve ser cuidadosamente considerado a utilização de xilazina quando
existirem complicações como aberrações cardíacas, hipotensão arterial ou
choque, depressão respiratória, problemas renais e/ou hepáticos bem como
deve-se ter cautela ao manipular animais sob efeito do fármaco uma vez que os
mesmos podem reagir de forma violenta contra o profissional (GROSS, 2003).
As doses recomendadas de xilazina para ruminantes e pequenos ruminantes são
de 0,05-0,1 mg/kg por via intravenosa, 0,1-02 mg/kg por via intramuscular e
para os equinos as dose variam entre 0,5-1,0 mg/kg por via intravenosa e 1,0-
2,0 mg/kg por via intramuscular (LEMKE, 2007).
Em grandes animais a xilazina é utilizada para promover sedação e
analgesia para a realização de procedimentos diagnósticos e procedimentos
cirúrgicos menos invasivos, esse fármaco também pode ser utilizado como
medicação pré-anestésica antes da indução da anestesia pela cetamina associada
a um benzodiazepínico ou pelo tiopental. Uma outra utilização da xilazina para
grandes animais é na preparação da anestesia total intravenosa, onde esta é
associada ao éter gliceril guaiacólico e a cetamina (LEMKE, 2007). RIBEIRO
et al. (2012) relataram que após a administração de 0,1 mg/kg por via
intravenosa de xilazina em bovinos, os animais apresentaram intensa ataxia,
com sinais evidentes de sedação e apresentaram decúbito, permanecendo por
até 40 minutos. Os autores também informaram que os animais tiveram queda
na freqüência cardíaca e respiratória, redução da pressão arterial média e
diminuição dos movimentos ruminais.
 Figura 4: Mecanismo de ligação dos fármacos agonistas alfa-2 aos
receptores adrenérgicos pré e pós sinápticos e os efeitos que são
desencadeados após a ligação.

8.1 EFEITOS E PECULIARIDADES DA XILAZINA

1) Depressão do SNC
2) Miorrelaxamento de ação central vem do cérebro e medula e não na placa
neuromuscular
3) Analgesia visceral analgesia principalmente de caráter visceral
4) Muito útil na contenção farmacológica (animais hígidos) é muito útil na
contenção farmacológica em animais hígidos, ou seja, saudáveis – começou a
ser ASA III para cima já se deve repensar sobre o uso.
5) Efeitos cardiopulmonares
– Reduz a FC (BAV de 1, 2 e 3 graus)
– Reduz o DC
– Aumento inicial da PA com hipotensão duradoura
– Reduz FR e VM

6) Doses: IV, IM, SC e epidural

– Cães e gatos: 0,1 a 2 mg/kg
– Equinos: 0,5 a 2 mg/kg
– Ruminantes: 0,05 a 02 mg/kg (10x menor do que as outras espécies – mais
sensíveis)
– Suínos: 2 mg/kg
Vias: IV, IM, SC e epidural – esse fármaco pode ser utilizado pelas mais diversas
vias.
 8.2 FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética da Xilazina influi que as curvas de concentração
plasmática ao longo do tempo ajustam-se de forma adequada ao modelo
bicompartimental aberto, enquanto que após administração intramuscular o
modelo eleito para descrever a evolução dos níveis plasmáticos é o
monocompartimental. O processo de absorção é rápido pela via
intramuscular. A absorção após administração subcutânea é mais lenta. Após
administração intramuscular, no intervalo de doses recomendado,
alcançaram-se valores de concentração plasmática máxima. Após injecção
intramuscular a concentração plasmática máxima é alcançada (Tmax) aos 12-
14 minutos. A xilazina é metabolizada quase completamente no fígado,
originando até 10 metabolitos tais como 2-(4’-hidroxi-2’,6’-
dimetilfenilamina)-5,6-dihidro-4H-1,3-tiazina, 2-(3’hidroxi- 2’,6’-
dimetilfenilamina)-5,6-dihidro-4H-1,3-tiazina, 2-(2’,6’-dimetilfenilamina)-4-
oxo-5,6-dihidro- 1,3- tiazina. Em geral os metabolitos da xilazina provêm da
hidroxilação do anel fenil e posterior conjugação com o ácido glucorónico, e
da oxidação e abertura do anel tiazina. A rápida eliminação do fármaco está
relacionada com a sua ampla metabolização em lugar de uma rápida excreção
renal.

8.3 FARMACODINÂMICA
A respeito da farmacodinâmica a Xilazina possui propriedades
sedante, hipnótica, anestésica local, hipotensora e relaxante da musculatura
esquelética. É um potente agonista sintético dos receptores alfa-2
adrenérgicos. A activação dos adrenoreceptores alfa-2 induz uma diminuição
na formação e libertação da noradrenalina no sistema nervoso central. A
inibição do tónus simpático produzida conduz a um modelo de resposta
farmacológica que inclui sedação, analgesia, bradicardia, hipertensão seguida
de hipotensão e hipotermia. A xilazina produz relaxamento muscular por
inibição da transmissão intraneural dos impulsos no SNC.

9. CONCLUSÃO
Com esta aula prática, foi possível alcançar todos os efeitos esperados sobre a
atuação do fármaco Xilazina além de entender todo seu processo em comparação com
outros fármacos agonistas Alfa-2 adrenérgicos, bem como agregar os conhecimentos
teóricos e práticos de Farmacologia, especialmente Farmacocinética, Farmacodinâmica
e vias de Administração dos Anestésicos Locais. Dessa forma, a literatura usada nesse
relatório proporcionou um aprofundamento do conhecimento em questão e contribuiu
para a formação acadêmica em Medicina. A observação, análise e comparação dos
dados na aula prática mostraram a grande importância de aprender sobre os
medicamentos, seus efeitos e suas finalidades. Além disso, houve um bom aprendizado
a respeito do uso de anestésicos locais na realização de cirurgias em geral , bem como o
aprimoramento das habilidades de analisar, criticar e acompanhar os experimentos.
Tudo isso é relevante para a formação médica.

10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Gilman. 12ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

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BRAGA, S. M. Novas utilizações da dexmedetomidina. Goiânia, 2012.

ALEIXO, G. A. S.; TUDUY, E. A.; CARDOSO, C. O; ANDRADE, L. S. S.; BESSA,

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Medicina Veterinária. 4 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

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central e antidepressivos. In: SPINOSA, H. S.; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M.
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