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O QUE É A DOR?

Uma experiência sensorial e emocional

FARMACOLOGIA
desagradável, associada a lesões reais ou potenciais,
da
ou descrita em termos de tais lesões.
DOR
IASP- Associação Internacional para o Estudo da Dor- 1986
Fundada em 1973

Profa. Dra. Márcia Helena Miranda Cardoso Podestá

UNIFAL - MG
Farmacologia da dor

IMPORTÂNCIA DO ESTUDO DA DOR

"A dor humana, é uma realidade velha como o

"O poeta é um fingidor. tempo da própria humanidade"
Finge tão completamente,
Que chega a fingir que é DOR, Lourenço Marques

A DOR que deveras sente." "A dor é inerente à vida, como um mal
necessário."
F. Pessoa
IASP (International Association of the Study of the Pain)

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MECANISMOS NEURAIS DA DOR

NOCICEPÇÃO

Mecanismo pelo qual os estímulos periféricos são transmitidos ao

SNC (percepção dos estímulos nocivos)

LESAO TECIDUAL:

Estímulo de nociceptores

Liberação de mediadores químicos e inflamatórios

DOR

Inclui componentes discriminativos da sensibilidade dolorosa

(envolve aspectos afetivo e motivacionais)

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MECANISMOS NEURAIS DA DOR

FIBRAS AFERENTES PRIMÁRIAS
DOR
Mecanismos Periféricos
Dor rápida
Mecanismos Centrais

Dor lenta

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MECANISMOS NEURAIS DA DOR MECANISMOS NEURAIS DA DOR

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NOCICEPTORES:
Sec XIX, Von Frey – São receptores cutâneos específicos na mediação do toque, calor, CLASSIFICAÇÃO DA DOR
frio, dor. As terminações nervosas livres foram implicadas como receptores da dor.

São “sensores da dor” que detectam estímulos da dor e transmitem-nos ao sistema

nervoso central. POR TEMPO POR LOCALIZAÇAO POR ETIOLOGIA

Aguda Crônica Somática Visceral Nociceptiva Neuropática Psicogênica

• Térmicos: Fibras Ad
• Mecânicos: Fibras Ad
Superficial profunda Referida
• Polimodais: Fibras C (térmico, químico
Alta intensidade ou mecânicos)
• Silentes: Visceras, est. químicos

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Percepçao central
DOR AGÚDA DOR CRÔNICA VISÃO GERAL DO
Causa Estímulo nocivo/Lesão tissular multifatoreal
CIRCUITO NOCICEPTIVO

Característica Temporal - limitado Persistênte - Mal localizada

Adrenérgica: Vegetativa:
freq. Cardíaca Anorexia Modulaçao
Resposta org.
freq. Respiratória Insônia Via descendente 1. Transdução
ansiedade depressão Impulso doloroso recebido pelo
nociceptores e transformado em
Objetivo terapêutico cura Alívio/adaptação potencial de ação
2. Transmissão
Via de tratamento Parenteral, oral Oral, retal, transdermico
Impulso é conduzido até a coluna
Dose analgésico Padrão – responde bem ao tratamento individualizada posterior da medula
3. Modulação
Transmissao
Mecanismo de controle da dor por
estímulos inibitórios descendentes
4. Percepção
Consciência geral do evento
traumático, sensação e resposta
emocional
Transduçao

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DOR NOCICEPTIVA

provocada por uma lesão ou dano

tecidual. Os receptores conhecidos
como nociceptores são ativados neste
processo.

Osteoartrite Artrite reumatóide

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REGULAÇÃO INIBITÓRIA DA NEUROTRANSMISSÃO

▪ Via descendente de inibição da dor é ativado por estímulo
nociceptivo.
▪ Ao ser ativado, fibras NA e 5HT favorecem a liberação de <<<
encefalinas nos cornos posteriores da medula espinhal.
NEURITRANSMISSÃO
NO CORNO DORSAL
DA MEDULA

NE
GABA

endorfinas


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SENSIBILIZAÇAO DA DOR DOR NEUROPÁTICA

lesão ou perturbação funcional

no próprio nervo. Descrita como
queimadura, cortante e tipo
choque eléctrico.
Fatores que provocam:
perturbações metabólicas como
a diabetes ou doenças
infecciosas, tratamento
medicamentoso do câncer.

Neuraugia do trigemio

Hiperalgesia - uma diminuição no limiar de disparo do impulso doloroso ou como um

Neuralgia pós-herpética
aumento da resposta a estímulos nóxicos.
Alodínia - uma perceção dolorosa em consequência de um estímulo não nóxico,
Neuropatia diabética
habitualmente inócuos e normalmente de origem tátil.

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Mediadores na via nociceptiva

Mediadores na via nociceptiva

ATIVADORES e SENSIBILIZADORES:

Substâncias que deflagram o potencial de ação gerando a dor e que diminuem o

limiar da dor:

ions K+ e H+; Serotonina; Bradicinina

Histamina; ATP; Adenosina
Prostaglandinas; Leucotrienos; Neurocininas; Citocinas
Óxido Nítrico; Substância P...

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Tratamento não Farmacológico

TRATAMENTO Tratamento Farmacológico

Analgésicos Periféricos
DA Anti-inflamatórios não hormonais
Anti-inflamatórios hormonais
Opiáceos
DOR Coadjuvantes da dor:
antidepressivos,
neurolépticos,
anticonvulsivantes

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Escada analgésica da OMS ESCALA VISUAL ANALGÉSICA

Adaptado de: Pereira JL. Gestão da dor oncológica. In: Barbosa A, Neto I,
editores. Manual de Cuidados Paliativos. Lisboa: Núcleo de Cuidados Paliativos /
Centro de Bioética da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa; 2006.

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ANALGÉSICOS
1º degrau de dor:

Grupo dos salicilatos

Grupo do Paraminofenol SALICILATOS

Grupo da Pirazolona

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Ácido salicílico

ÁCIDO
Ácido acetilsalicílico ACETILSALICÍLICO

Salicilato de metila

Diflunisal

Sulfassalazina

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HISTÓRICO
Acetylspirsäure (Alema) - spirea - gerero planta säure - ácido

Séc. V a.C. Hipócrates– preparações casca salgueiro para febre e dores 1. Efeito analgésico
Séc. I d.C. Dioscorides – emplasto c/ casca

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
2. Efeito antipirético
de folha de salgueiro
1829 – Leroux (farmac.) – Isolou a salicina, 3. Efeito anti-inflamatório

p.a. do salgueiro 4. Efeito antiagregante plaquetário

1859 – Kolbe - síntese do ácido acetil-
5. Efeito anti-reumático
salicílico na europa
6. Efeito queratolítico (ácido salicílico)

7. Efeito antigotoso

1874 – Dresden – Produção salicilatos em larga escala

1897 – Hoffman utilização do AAS na A.R./ Bayer denominou Aspirina

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1971 – Mecanismo de ação analgésico, antipirético e anti-inflamatório da aspirina:

Aspirina diminui a produção de PGs por inibição da enzima COX. 1971- John Vane – Aspirina e fármacos similares como Indometacina:
Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature, 1971, 231, 232–235.
Inibem síntese de Prostaglandinas por inibição da enzima COX.
Vane, J.R., 1971

Aspirina acetila seletivamente um grupo hidroxila de um resíduo de serina Ser (530)

da enzima. Esta acetilação leva a uma inibição irreversivel da COX.

Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of Aspirin on human platelets: 1 Acetylation of a particulate
fraction protein. J Clin. Invest 1975;56:624– 32.

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EFEITO ANALGÉSICO E ANTI-INFLAMATÓRIO

estímulo agressivo fosfolípedes

M.C.

Fosfolipase A2

Acido Araquidônico
Lipoxigenase
AAS
Hidroperóxidos Endoperóxidos cíclicos

Leucotrienos

Prostaglandinas
Dor
Inflamação
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DIAGRAMA DE FEBRE INDUZIDA POR INFECÇÃO

SNC Liberação de PGE2

Hipotálamo
da E 2
io PG
ue e S
oq e d
Bl tes
sín
AA Vasodilatação
Sudorese
Vasoconstrição
Tremor Muscular
Febre
PE

HA HP

Levado para o SNC

Bactérias

Distribuição Microcirculação
sistêmica Pirogêno
Exógeno

Macrófago

PE Pirogênio PE
Endógeno
Circulante IL 1

J.J. LEE AND D.L. SIMMONS, 2018

EFEITO ANTI-AGREGANTE PLAQUETÁRIO

FARMACOCINÉTICA
Administração – via oral
Absorção – estômago e 1ªs porções do intestino delgado
Cp de pico: 1 h
LPP: 80-90%
Membrana Endot.Vascular Membrana Plaquetas Biotransformação – 75% fígado

fosfolpídeos fosfolpídeos
t1/2 – dose terapêutica: 2 a 3 h
PLA2 PLA2 dose tóxica: 15 a 30 horas
acido aracdônico acido aracdônico Eliminação – renal
COX1 COX1

PGG e PGH
PGG e PGH
prostacicl. Sintetase
Tromboxana Sintetase
PGI2
TXA2

Antiagregante plaquetária
Agregante plaquetária
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SISTEMA MANIFESTAÇÃO
Ácido Aceilsalicílico

GI

POSOLOGIA:
Renal
EFEITOS COLATERAIS

1. Anti-plaquetário –
▪ 50 - 320 mg/dia (Goodman & Gilman, 11ª ed.)
▪ 75–100 mg 1 x ao dia para prevenção de eventos CV sérios
▪ 160–300 mg em situações clínicas onde é requerido um efeito SNC
antiplaquetário imediato (ex. isquemia)
▪ Patrono et al, 2004 (Sociedade Européia de Cardiologia)

Plaquetas

2. Analgésico e antipirético – 650 mg/dose Útero

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Hipersensibilidade

3. Anti-reumático – 6000 mg

Farmacologia da dor Vascular

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INTERAÇÕES FARMACOLÓLICAS Fenitoína

Naproxeno
EFEITOS COLATERAIS Tiopental…
•  conc. plasm,
prolonga t1/2,
Bloqueio da agregação plaquetária prolonga efeito

Inibição da motilidade uterina

Inibição da função renal mediada pela PG
Heparia; Probenecida;
Hipersensibilidade Sulfinpirazol
warfarina SALICILATOS
•  Elininaçao
• Hemorragia
É uma contra-indicação para tratamento com quaisquer de uratos

dos AINE; a administração de qualquer um deles pode

provocar uma reação potencialmente fatal, semelhante ao
choque anafilático tratamento: adrenalina
Antiácidos
•  da
Efeito gastrintestinal: velocidade
absorçao

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TOXICIDADE
150 – 175 mg/ Kg peso corporal
INTERAÇÕES FARMACOLÓLICAS 10-30 g têm levado pacientes à morte (Goodman & Gilman 11ª ed.)

Lavagem gástrica e administração de bicarbonato de sódio

AAS em doses baixas com AINEs -  transtornos gastrintestinais
Pacientes portadores úlcera
Methotrexate – competição pelas proteínas plasmáticas
Pacientes com comprometimento renal
CONTRA INDICAÇÕES

IECA – AAS pode atenuar a eficácia dos IECA ao bloquear a síntese de PGs
vasodilatadoras e natriuréticas. Pré-operatório de certas cirurgias
- Hiperpotassemia→ bradicardia em idosos, hipertensos, diabéticos
Alérgicos ao AAS

Doses baixas com finalidade analgésica para

portadores de gota
Crianças durante e imediatamente após uma virose:
Síndrome de Reye
Pacientes asmáticos - APA

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▪ INTRODUÇÃO

1886 – Can e Hepp - Estrasburgo – descobriram acidentalmente a

ação antitérmica da acetanilida (que foi fornecida por equívoco pela
farmácia (local), ao invés do naftaleno.

1893 – von Mering - Paracetamol ou Acetaminofeno

DERIVADOS DO 1913 – Hinsberg e Kast (Feiburg) –Sintetizaram fenacetina (metabólito

ativo da acetanilida)
PARA-AMINOFENOL

Os pais da fenacetina (não foi possível

encontrar fotos de O. Hinsberg).
Brune, 2014. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors,
failures and false decisions. Eur J Pain.

1953 – Paracetamol – uso na terapêutica

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MECANISMO DE AÇAO AÇÕES FARMACOLÓGICAS

1. Efeito analgésico não é ainda completamente esclarecidos

2. Efeito antipirético
▪ Flower e Vane (1972) - Inibidor mais potente da síntese de PG no SNC
▪ Paracetamol exerce ação analgésica central, principalmente por inibição da COX-3.
S.S. Ayoub, R.M. Botting, P.R. Colville-Nash, D.A. Willoughby,,
Br. J. Pharmacol. 138 (Suppl) (2002).
Ação hipotermica do paracetamol é mediada pela
▪ O mecanismo de ação é complexo e inclui os efeitos dos processos:
Inibição da COX-3 no sistema nervoso central no
antinocicepção periférica (inibição COX)
hipotálamo anterior inibindo síntese de PGE2
Antinicicepçao central (COX, via neuronal descendente serotonérgica, via L-arginina
R. Botting, S.S. Ayoub , (2005) 85–87
/ NO, sistema canabinoide) e mecanismo de "redox".
BEBENISTA, 2014. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern.

É um pouco menos eficaz do que os AINEs. Tem melhor atividade analgésica em dor
aguda pós-cirúrgica do que na dor de longo prazo de osteoartrite. Não possui efeito anti-inflamatório significativo

Usado por via intravenosa no pós-operatório como parte de regimes de analgesia

multimodal.
BEBENISTA, 2014. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern

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Fev/2008

FARMACOCINÉTICA
Administração – via oral
Absorção – conc. plasmática máxima em 30-60 min
LPP: 20-30%
Biotransformação – hepática
É antipirético pela inibição de COX-2, e mais provável que atua sobre a COX-2 t1/2: 2 horas
dependente da produção de PGE2 induzida que ocorre em células endoteliais cerebrais após
Excreção - Filtração Glomerular
desafio inflamatório.
No entanto, sua ação antipirética pode ser distinta do seu efeito antinociptivo que Secreção Tubular Ativa
pode ser exercida por diferentes modos de ação.
(Ek et al. , 2001; Engström et al, 2012;.. Yamagata et al, 2001).
Engström Ruud et al., 2013

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Biotransformação
Biotransformação do Acetoaminofen

Morte da cel. hepática

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EFEITOS INDESEJÁVEIS
- Hepatotoxicidade*
TRATAMENTO PARA INTOXICACAO COM
- Reações Cutâneas Alérgicas
- Leve alteração na contagem de leucócitos PARACETAMOL

HEPATOTOXICIDADE menos de 36h desde a ingestão

Lesão grave no fígado → 10-15g – (150-250mg/Kg de paracetamol)
20-25g ou mais - fatais

N-ACETIL CISTEÍNA
Primeiras 24 h – náusea, vomito, dor abdominal e anorexia
2-4 dias após ingestão – sinais clínicos:
aumento das aminotransferases plasm. 140 mg/Kg – VO- dose de ataque
aumento da bilirrubina 70 mg/Kg – VO – 4/4h → em 17 doses sucessivas
tempo de protombina prolongado

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CONTA-INDICAÇÕES
INDUTORES
HEPATOTÓXICOS
- Bebidas Alcoólicas ENZIMÁTICOS
- Diarréia a mais de 48 horas
- Febre elevada prolongada (>39,5°C) • Barbitúricos • Alcool
• Hidantoínas • Retinóicos
- Vômito contínuo a mais de 12 horas
• Carbamazepina • Macrolídeos
- Desnutrição • Isoniazida • Estatinas
- Associação com indutores enzimáticos • Sulfimpirazona • Biguanidas
- Hepatites e outras doenças hepáticas • Rifampicina
- DENGUE Informe SNVS/Anvisa/UFARM nº 2, de 25/02/2002

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POSOLOGIA NOMES COMERCIAIS

✓ Adultos e crianças acima de 12 anos: Acetofen® (Medley)
de 325 a 1000 mg 3-4 x dia Cefalex® (Geyer)
35-55 gts 3-4 x dia (sol. 200mg/mL) Dôrico® (Sanofi)
650 mg via retal Paracetamol® (Makros, Neovita, Teuto Brasileiro)
Tylenol® (Janssen-Cilag)
DOSE MÁXIMA DIÁRIA: 4 G/DIA

✓ Crianças abaixo de 12 anos:

1 gt / Kg de peso 4-5 x dia (sol. 200mg/mL)

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dipirona
Novalgina®

fenilbutazona
DERIVADOS DA Butazolidina®
PIRAZOLONA

oxifembutazona
Tanderil®

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MECANISMO DE AÇÃO DA DIPIRONA

Pirazolona Analgésica e Antipirética –
1. Bloqueio direto do curso da sensibilização nociceptiva:
DIPIRONA – desde 1922
comp., solução oral, sol. gts., injetável, supositório Dipirona promove ativação da via:

L-arginina → NO

GCs

GTP GMPc

PKG

abertura dos canais de K sensíveis ao ATP

Hiperpolarização

Redução do impulso nociceptivo

SACHS,CUNHA & FERREIRA, 2004; DUARTE et al., 1992

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VIA DE SINALIZAÇÃO DE NO ANALGÉSICO PERIFÉRICO

Ativação canais de K sensíveis ao ATP:
▪ Diminuição do estímulo das fibras A delta e C
▪ (Neugebauer et al., 1994)

▪ Aumento da liberação de endorfinas

▪ (Akman et al., 1996)

▪ Inibição da síntese de PG no SN central e periférico por inibição de COX

(Lorenzetti & Ferreira, 1996; Campos et al., 1998; Campos et al., 1999)

via dos canais NO-cGMP / K+ATP/hiperpolarização/redução da condução

do impulso
F. Gomes, F. I., Cunha, F. Q., & Cunha, T. M. (2020).

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FARMACOCINÉTICA DA DIPIRONA
FARMACOCINÉTICA
Excreção
Rápida absorção por via oral Pró-fármaco A maior parte da dose administrada (mais do que 90%) é excretado através dos rins,
Biodisponibilidade de 100% (metabólitos ativos) na forma de metabolitos:
Hidrolise não enzimática no TGI em metabólito biologicamente ativo: AAA (aproximadamente 50%),
4-metilaminoantipirina (MAA) FAA (aproximadamente 25%),
Distribuição: lipossolúvel AA (aproximadamente 15%)
LPP: A extensão da ligação de proteína do plasma é MAA (aproximadamente 10%)
57,6%, - MAA - 4-metilaminoantipirina Meia vida de eliminação:
47,9% - AA - 4-aminoantipirina
17,8% - FAA - 4-formilaminoantipirina
14,2% - AAA - 4-acetilaminoantipirina
DOSE DIPIRONA T1/2 DOS METABÓLICOS
Metabolismo:
MAA
No fígado MAA é metabolizada, pela N-acetiltransferase a um segundo (4-metilaminoantipirina)
AA - 4-aminoantipirina
metabolito ativo, AA.
CYP 3A4 do citocromo P-450 estão envolvidos na metabolismo alguns 750 mg 2,5 3,5
metabólitos. 3000mg 4 5,5

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POSOLOGIA

Transtornos gastrintestinais • Adultos:

Dipirona® comp - 1 comp. 500mg de 4/4 horas
Erupções cutâneas
Formas líquidas: Novalgina® 20 gotas – 500mg
EFEITOS COLATERAIS

Danos hepáticos e Renais 35 gotas – 800mg

Anador® 30 gotas – 500mg
Agranulocitose
Lisador® 30 gotas – 500mg
Anemia aplástia e hemolítica Magnopyrol® 40 gotas – 500mg

Queda de PA • Crianças:
Novalgina® 1 gota/2kg de peso
Danos no SNC

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NOMES COMERCIAIS
Dipirona -

Anador® (Boehringer)

Magnopyrol® (Abbott)

Novalgina® (Hoechst)

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