O espectro da doença hepática alcoólica inclui:

• esteatose hepática

• hepatite alcoólica

• cirrose

A maioria dos óbitos por cirrose hepática é atribuível a:

• insuficiência hepática

• sangramentos de varizes esofágicas

• insuficiência renal

Algumas estimativas sugeriram que existam 14 milhões de alcoólicos nos EUA.

Cerca de 10% desenvolverão cirrose se continuarem a beber

exageradamente.

- Metabolismo do Álcool

O álcool é prontamente absorvido no sistema digestório e é uma das poucas

substâncias que podem ser absorvidas no estômago. Como substância química,

o álcool situa-se em algum ponto entre alimento e droga ilícita, ou seja,

fornece calorias que não podem ser decompostas ou armazenadas na forma

de proteínas, gordura ou carboidratos. Como alimento, o metabolismo do

álcool produz 7,1 kcal/g. Cerca de 80 a 90% do álcool que um indivíduo ingere

são metabolizados pelo fígado. O restante é excretado pelos pulmões, rins e

pele. O metabolismo do álcool (etanol ou álcool etílico) ocorre

simultaneamente por meio de duas vias metabólicas:

• sistema da álcool-desidrogenase (ADH) localizado no citoplasma dos

hepatócitos.

• sistema de oxidação microssomal do álcool (SOMA) situado no retículo

endoplasmático.

As vias da ADH e do SOMA produzem transtornos metabólicos e tóxicos

específicos. Uma terceira via metabólica menos importante – via da catalase,

localizada nos peroxissomos – pode decompor o etanol em condições

excepcionais. A via principal de metabolismo do álcool envolve a ADH, uma

enzima que catalisa a conversão do álcool em acetaldeído. Com a oxidação do

álcool mediada pela ADH, há formação de acetaldeído e hidrogênio. Os íons

hidrogênio (H+) são transferidos ao cofator dinucleotídio de nicotinamida e

adenina (NAD), que é convertido em sua forma reduzida (NADH). O

acetaldeído formado perde novamente hidrogênio e é metabolizado em

acetato, do qual grande parte é liberada na corrente sanguínea.

Consequentemente, o metabolismo do etanol gera quantidades excessivas de

NADH, que parecem contribuir para a lesão hepática frequentemente

associada à ingestão excessiva de álcool. O NAD também é necessário em

muitos outros processos metabólicos, inclusive metabolismo dos piruvatos,

uratos e ácidos graxos. Como o álcool compete pela utilização do NAD, ele

tende a interromper outras funções metabólicas do fígado.

O uso preferencial do NAD no metabolismo do álcool pode aumentar a

produção e a acumulação de ácido láctico no sangue. Com a redução da

quantidade de NAD disponível, o álcool também limita a função hepática de

formar glicose a partir dos aminoácidos e de outros precursores da glicose.

A hipoglicemia induzida pelo álcool pode ocorrer quando há ingestão excessiva

durante períodos de esgotamento das reservas hepáticas de glicogênio. A via

do SOMA, localizado no retículo endoplasmático liso, forma acetaldeído e

radicais livres. A ingestão excessiva e prolongada de álcool acarreta indução

enzimática e aumenta a atividade do SOMA. Uma das enzimas mais

importantes desse sistema – um membro do sistema CYP P450 – também oxida

alguns outros compostos, inclusive vários fármacos (p. ex., paracetamol,

isoniazida), toxinas (p. ex., tetracloreto de carbono, halotano), vitaminas A e

D e agentes carcinogênicos (p. ex., aflatoxina, nitrosaminas). A atividade

exacerbada desse sistema aumenta a suscetibilidade dos indivíduos que

ingerem grande quantidade de álcool aos efeitos hepatotóxicos das outras

substâncias.

Os produtos finais do metabolismo do álcool (p. ex., acetaldeído, radicais

livres) são responsáveis por várias alterações metabólicas que podem causar

lesão hepática. Por exemplo, o acetaldeído causa vários efeitos tóxicos nas

células hepáticas e na função do fígado. Idade e sexo desempenham um papel

importante no metabolismo do álcool e na formação de metabólitos perigosos.

O sistema da ADH é deprimido pela testosterona. Desse modo, as mulheres

tendem a produzir quantidades maiores de acetaldeído e estão mais

predispostas a desenvolver lesão hepática induzida pelo álcool que os homens.

A idade também parece afetar a capacidade de o fígado metabolizar álcool e

a resistência aos efeitos hepatotóxicos. Além disso, fatores genéticos podem

afetar a gravidade da doença hepática induzida pelo álcool. A ADH tem várias

isoenzimas e, hoje em dia, seu polimorfismo genético tem sido estudado em

termos de possíveis implicações clínicas.

- Hepatopatia Alcoólica

O metabolismo do álcool acarreta agressão química de algumas membranas do

fígado, mas ainda não está claro se este dano é causado pelo acetaldeído ou

por outros metabólitos. O acetaldeído é conhecido por sua capacidade de

bloquear o sistema de transporte de elétrons mitocondrial, sistema

responsável pelo metabolismo oxidativo e pela produção de ATP;

consequentemente, os íons hidrogênio produzidos nas mitocôndrias são

desviados para a síntese de lipídios e a cetogênese. Acúmulos anormais dessas

substâncias são encontrados nos hepatócitos (i. e., fígado gorduroso ou

esteatose hepática) e no sangue. A ligação do acetaldeído às outras moléculas

dificulta a destoxificação dos radicais livres e a síntese de proteínas. Além

disso, o acetaldeído estimula a síntese de colágeno e a fibrogênese. Os danos

associados à lesão hepatocelular tendem a ser mais difundidos na região

centro-lobular que circunda a veia central, onde se concentram as vias de

metabolismo do álcool. Isso corresponde à parte do lóbulo que tem menor

pressão de oxigênio e, aparentemente, a concentração baixa de oxigênio

desta área do fígado pode contribuir para a lesão hepática.

A quantidade de álcool necessária para causar doença hepática crônica varia

amplamente, dependendo do tamanho corporal, da idade, do sexo e da etnia,

mas o limite superior da faixa é de cerca de 80 g/dia durante 10 a 12 anos.

Essa quantidade de álcool pode ser ingerida na forma de 240 mℓ de uísque

com teor alcoólico de 86 (41% de álcool), duas garrafas de vinho ou seis latas

de cerveja de 350 mℓ. Mesmo depois que a ingestão de álcool seja

interrompida e que todo o álcool tenha sido metabolizado, os processos de

lesão das células hepáticas podem continuar por algumas semanas ou meses.

Os efeitos clínicos e bioquímicos geralmente são agravados antes que a

doença regrida. Em geral, a acumulação de gordura desaparece depois de

algumas semanas, e a colestase e a inflamação também regridem com o tempo.

Entretanto, a fibrose e as retrações fibróticas persistem. Os lóbulos

hepáticos tornam-se distorcidos à medida que hepatócitos novos regeneram

e formam nódulos.

Embora o mecanismo pelo qual o álcool produz seus efeitos tóxicos nas

estruturas do fígado esteja indefinido até certo ponto, as alterações que

ocorrem podem ser divididas em três estágios:

1. alterações gordurosas

2. hepatite alcoólica

3. cirrose

A esteatose hepática (fígado gorduroso) caracteriza-se por acumulação de

gordura nos hepatócitos. O fígado torna-se amarelado e aumenta de tamanho

em consequência da acumulação excessiva de gordura. A patogênese da

esteatose hepática não está totalmente esclarecida e pode depender da

quantidade de álcool consumida, do teor de gordura da dieta, das reservas

corporais de gordura, do estado hormonal e de outros fatores. Existem

evidências de que a ingestão de grandes quantidades de álcool possa causar

alterações gorduras no fígado, mesmo quando a dieta é adequada. As

alterações gordurosas que ocorrem com a ingestão de álcool geralmente não

causam sintomas e podem regredir quando a ingestão é interrompida.

Hepatite alcoólica é o estágio intermediário entre as alterações gordurosas

e a cirrose. Em geral, essa condição é observada depois de um aumento súbito

da ingestão de álcool e é comum nos “bebedores de farra”. Uma revisão da

literatura recente demonstrou que a hepatite alcoólica estava associada à

taxa de mortalidade de 34%. A hepatite alcoólica caracteriza-se por

inflamação e necrose das células do fígado. Em geral, esse estágio evidencia-

se por hipersensibilidade hepática, dor, anorexia, náuseas, febre, icterícia,

ascite e insuficiência hepática, mas alguns pacientes podem não ter sintomas.

Essa condição sempre é grave e pode ser fatal em alguns casos. O prognóstico

imediato está relacionado com a gravidade da lesão dos hepatócitos. Em

alguns casos, a doença progride rapidamente para insuficiência hepática e

morte. Nos pacientes que sobrevivem e continuam a beber, a fase aguda

geralmente é seguida de hepatite alcoólica persistente com progressão para

cirrose dentro de 1 a 2 anos.

Cirrose alcoólica é o resultado final dos episódios repetidos de lesão hepática

causada pela ingestão alcoólica e marca o início da hepatopatia alcoólica

terminal. O aspecto macroscópico da cirrose hepática em estágio inicial é

evidenciado por nódulos pequenos e homogêneos na superfície do fígado.

Tradicionalmente, essa condição é conhecida como cirrose micronodular ou

de Laennec. Com a progressão da cirrose, os processos regenerativos

resultam na formação de nódulos maiores e mais irregulares em tamanho e

forma. À medida que isso ocorre, os nódulos provocam a reorganização dos

lóbulos hepáticos em razão da formação de novos sistemas porta e canais de

drenagem venosa. Os nódulos podem comprimir as veias hepáticas, desviando

o fluxo sanguíneo para fora do fígado e causando hipertensão porta, shunts

portossistêmicos extra-hepáticos e colestase.

- Cirrose