FARMACOLOGIA

DO ETANOL

FARMACOLOGIA
 FARMACOLOGIA DO ETANOL

INTRODUÇÃO
Historicamente, o consumo de álcool, principalmente o álcool etílico ou etanol,
presente nas bebidas alcoólicas, é bastante difundido na sociedade, sobretudo
na ocidental. Até o século XIX, cerveja e vinho se destacavam entre os principais
produtos consumidos diariamente.

Apesar de em baixas quantidades gerar redução na ansiedade, promovendo uma

sensação de bem-estar e euforia, o etanol está entre as substancias com maiores
índices de uso abusivo em termos mundiais, de forma que a dependência ao
álcool, ou alcoolismo se tornou um importante problema de saúde pública
gerando custos médicos e sociais.

FARMACOCINÉTICA

O etanol corresponde a uma molécula de baixo peso molecular, bastante

hidrossolúvel e, tais propriedades físico-químicas, permitem que ele seja
amplamente absorvido através do trato gastrointestinal, atingindo
concentrações plasmáticas máximas em até 30 min em jejum. A presença de
alimento na cavidade gástrica reduz a velocidade de esvaziamento gástrico e,
portanto, retarda a absorção. A distribuição é bastante rápida de forma que o
volume de distribuição apresente valores próximos ao volume de água corporal
do indivíduo. Dessa forma, as mulheres ao consumirem etanol, apresentarão
picos de concentração plasmática maiores que os homens, pois possuem volume
de água corporal menor além de diferenças relacionadas ao metabolismo
hepático de primeira passagem.

A maior parte do etanol consumido, cerca de 90%, é metabolizada a partir de

reações de oxidação hepáticas e, o restante é eliminado pelos pulmões e pela
urina. A quantidade excretada pela via pulmonar pode ser detectada e
quantificada a partir de testes com o ar expirado (“bafômetro”).

O metabolismo do etanol a acetaldeído envolve duas vias distintas, a via da

enzima álcool desidrogenase (ADH) e, a via do sistema microssômico de
oxidação do etanol. O acetaldeído então é convertido a acetato por ação da
enzima aldeído desidrogenase (ALDH).

VIA DA ENZIMA ÁLCOOL DESIDROGENASE (ADH)

A via da enzima álcool desidrogenase corresponde a principal via de

metabolização do etanol. Essa enzima faz parte de uma família de enzimas
citosólicas, localizadas principalmente no fígado e que são responsáveis por
catalisar a reação de conversão do etanol a acetaldeído. Tais enzimas
apresentam elevada variabilidade genética que reflete na taxa de metabolismo
do etanol e também no aumento ou redução da vulnerabilidade a dependência
ao álcool.

No processo de conversão do etanol a acetaldeído, forma-se NADH, cujo

excesso de produção pode gerar distúrbios metabólicos relacionados ao
alcoolismo crônico, como a acidose lática e a hipoglicemia.

VIA DO SISTEMA MICROSSÔMICO DE OXIDAÇÃO DO ETANOL

O sistema microssômico de oxidação do etanol ou sistema de oxidase e função

mista utiliza o NAPH como co-fator e engloba enzimas do complexo CYP450,
principalmente as CYPs 2E1, 1A2 e 3A4. Tal sistema é acionado em especial no
consumo crônico, de altas concentrações de etanol, a partir da indução da
atividade das enzimas envolvidas, que também pode estar envolvido nas
interações do etanol com outros fármacos. O consumo crônico de etanol também
está envolvido no aumento da geração de subprodutos tóxicos derivados das
reações de oxidação produzidas pelas CYPs como radiais livres.

METABOLISMO DO ACETALDEÍDO

O acetaldeído formado pela metabolização inicial do etanol é convertido a

acetato por ação da enzima hepática, mitocondrial aldeído desidrogenase
(ALDH). Tal processo catalítico é dependente de NAD.

A atividade da ALDH é inibida pelo fármaco dissulfiram, utilizado para o

tratamento da dependência ao álcool. O consumo de álcool concomitante ao uso
de dissulfiram gera acúmulo de acetaldeído, ocasionando náuseas, rubor facial,
tontura e cefaleia. Diversos outros fármacos também podem inibir a enzima
ALDH e ocasionarem manifestações semelhantes ao dissulfiram caso sejam
administrados em associação ao etanol.

Alguns descendentes asiáticos expressam a isoforma 2 da ALDH (ALDH-2) em

sua forma inativa, apresentando concentrações sanguíneas elevadas ao
consumirem álcool, também manifestando os sintomas citados para o uso de
dissulfiram. Essa alteração genética gera uma ação protetora em relação ao
consumo excessivo de álcool nesses indivíduos.

EFEITOS DO CONSUMO AGUDO DO ETANOL

SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC)

O consumo de álcool afeta diretamente o SNC, provocando um alívio da

ansiedade, bem como sedação, fala arrastada, ataxia, desinibição e prejuízo do
discernimento. Esses sintomas aparecem de maneira progressiva e mais
pronunciada a medida que as concentrações sanguíneas de etanol aumentam.
De forma bastante semelhante aos fármacos sedativos-hipnóticos, o etanol é
caracterizado por ser um depressor do SNC e, em altas concentrações
sanguíneas pode provocar coma, depressão respiratória e morte.

O etanol afeta praticamente todos os sistemas neuroquímicos cerebrais de forma

simultânea e até mesmo interativa, alterando o equilíbrio entre as vias inibitórias
e excitatórias no cérebro. A exposição aguda ao álcool potencializa a ação do
GABA nos receptores de GABAA. O etanol inibe a capacidade do glutamato de
abrir os canais catiônicos associados ao subtipo N-metil-d-aspartato (NMDA) de
receptores de glutamato, influenciando em diversos aspectos da função
cognitiva, incluindo a aprendizagem e a memória. Os períodos de perda da
memória que ocorrem com altos níveis de álcool, os blecautes podem resultar da
inibição da ativação dos receptores de NMDA.

A tabela abaixo resume os efeitos gerados em diversos sistemas neuroquímicos

a partir do consumo de etanol.

Sistema Neurotransmissor Efeitos

Gabérgico – ação em GABAA Liberação de GABA, ↑ da densidade de
receptores.
Glutamatérgico – ação em NMDA Inibição dos receptores pós-sinápticos do
NMDA; com a ingestão crônica, hiper-
regulação.
Dopaminérgico ↑ dopamina sináptica, ↑ dos efeitos
gratificantes no núcleo accubens.
ACTH ↑ dos níveis no SNC e no sangue.
Opióide Liberação de β-endorfinas e ativação dos
receptores μ.
Serotoninérgico ↑ da 5-HT sináptica.
Canabinóide ↑ da atividade do CB1 → alterações das
atividades da dopamina, do GABA e do
glutamato.
SISTEMA CARDIOVASCULAR

O consumo moderado agudo de álcool provoca uma diminuição acentuada da

contratilidade cardíaca. Além disso, o etanol é vasodilatador, devido ao seu efeito
depressor do centro vasomotor, bem como do relaxamento direto do músculo
liso, causado pelo seu metabólito, o acetaldeído.

O etanol também relaxa o músculo liso uterino e, por esse efeito, já foi utilizado
por via intravenosa para a supressão do parto prematuro.

EFEITOS DO CONSUMO CRÔNICO DO ETANOL

A ingestão crônica de álcool afeta de maneira bastante proeminente diversos

órgãos vitais, em particular o fígado e o SNC, sistema cardiovascular,
gastrointestinal e imune. Além disso, esse perfil de consumo está bastante
relacionado a risco aumentado de morte ligado a doença hepática, câncer,
acidentes e suicídio.

FÍGADO E TRATO GASTROINTESTINAL

Uma considerável parcela entre os indivíduos consumidores crônicos de etanol

desenvolvem doença hepática grave, desenvolvendo inicialmente uma esteatose
alcoólica que pode evoluir para uma hepatite alcoólica, cirrose e insuficiência
hepática.

A doença hepática por consumo abusivo de álcool é multifatorial e envolve as de

oxidação do etanol no fígado, alteração das vias de oxidação e síntese dos ácidos
graxos, e ainda, ativação da imunidade inata pela soma dos efeitos diretos do
etanol e seus metabólitos e por endotoxinas bacterianas que tem acesso ao
fígado em consequência das alterações do trato intestinal induzidas pelo etanol.
O consumo abusivo de etanol também pode gerar um quadro de pancreatite
crônica e alterar a permeabilidade do epitélio pancreático promovendo a
formação de tampões de proteína e cálculos contendo carbonato de cálcio.

O álcool também pode afetar a cavidade gástrica, de forma a causar gastrite e

aumentar a perda de proteínas do sangue e plasma contribuindo para anemia e
deficiência proteica. Além disso, pode provocar lesões no intestino delgado,
gerando quadros de diarreia, perda de peso e deficiência de diversas vitaminas.

SNC

O consumo crônico de álcool pode levar ao desenvolvimento de quadros de

tolerância, dependência química e dependência psicológica. A tolerância envolve
diversos processos de grande complexidade que desencadeiam alterações no
SNC e no metabolismo desse composto.

A manifestação de crises de abstinência por consumidores frequentes de etanol

ao serem forçados à redução desse consumo sinaliza, a existência de uma
dependência física dessa substância. Os principais sintomas da crise de
abstinência ao álcool são a hiperexcitabilidade, convulsões, psicose tóxica e
delirium tremens.

A dependência psicológica envolve a manifestação do desejo contínuo e

compulsivo aos efeitos do álcool e também uma maneira de se evitar a crise de
abstinência.

O álcool, assim como a maioria das substância de abuso, afeta o sistema límbico,
aumentando a liberação de dopamina do núcleo accubens e alterando também
as concentrações locais de outros neurotransmissores como a serotonina e os
opióides.
Alguns estudos envolvendo o uso de modelos animais, demonstram que o
consumo de etanol e a busca por ele são reduzidos por antagonistas de
receptores canabinóides do subtipo CB, importantes reguladores do sistema de
recompensa cerebral.

Além de todas as questões abordadas até aqui, é importante destacar que o

etanol se constitui como uma substancia neurotóxica, capaz de levar ao
desenvolvimento de déficits neurológicos bastante significativos, como lesão
generalizada dos nervos periféricos, alterações degenerativas, demência, doença
desmielinizante e a Síndrome de Wernicke-Korsakoff. Tal síndrome é rara, e é
caracterizada pela paralisia dos músculos externos do olho, ataxia e estado de
confusão que pode evoluir para o coma e a morte. Essa síndrome esta associada
a deficiência de tiamina, entretanto, raramente é observada na ausência de
alcoolismo. Dessa forma, pacientes com suspeita de Síndrome de Wernicke-
Korsakoff devem receber terapia com tiamina.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

O álcool afeta o sistema cardiovascular de maneiras diversas com efeitos um

tanto quanto complexos. Induz alterações nas células cardíacas de forma a gerar
cardiomiopatia dilatada com fibrose e hipertrofia ventricular.

Ademais, o uso abusivo de álcool está associado com arritmias atriais e/ou
ventriculares, hipertensão arterial e doença arterial coronariana, com capacidade
de aumentar os níveis séricos de HDL colesterol e inibir alguns dos processos
inflamatórios subjacentes a aterosclerose, enquanto aumenta também a
produção do anticoagulante endógeno, ativador do plasminogenio tecidual.
SANGUE

O etanol pode alterar a hematopoiese por conta de seus efeitos metabólicos além
de inibir a proliferação dos elementos celulares na medula óssea.

Dessa forma, o indivíduo pode apresentar um quadro de anemia e diversas

síndromes hemolíticas.

SISTEMA ENDÓCRINO

Existem diversos estudos clínicos que associam o uso crônico de álcool com
ginecomastia e atrofia testicular.

Além disso, indivíduos com doença hepática crônica podem manifestar

desequilíbrio eletrolítico, desencadeando ascite, edema e derrames. As
alterações nos níveis séricos de potássio, bem como o aldosteronismo
secundário podem contribuir para uma fraqueza muscular.

O uso crônico de álcool pode gerar hipoglicemia, que está relacionada à redução
da gliconeogênese hepática e cetose, gerada pelo aumento exacerbado de
fatores lipolíticos, como o cortisol e o hormônio do crescimento.

SISTEMA IMUNE

Enquanto em alguns sistemas, como o respiratório, por exemplo, o álcool inibe a

função imune, em outros, em particular o sistema hepático e o pancreático, tal
função está patologicamente hiperativa.

No pulmão ocorre supressão da atividade dos macrófagos alveolares, inibição da

quimiotaxia dos granulócitos e redução do número e da função das células T. No
fígado, há um aumento na função das células essenciais do sistema imune inato
e na produção de citocinas.

SÍNDROME ALCOÓLICA FETAL

O consumo abusivo de álcool pela mãe, durante a gravidez está relacionado com
efeitos teratogênicos podendo gerar deficiência intelectual e malformações
congênitas.

A Síndrome Alcoólica Fetal inclui tudo isso e pode ser caracterizada

principalmente por:

• Retardo do crescimento intrauterino;

• Microcefalia;

• Coordenação precária;

• Subdesenvolvimento da região mesofacial (aparência de face achatada);

• Anomalias articulares menores.

Casos mais graves da síndrome podem gerar alterações cardíacas congênitas,

além da deficiência intelectual.

O álcool prontamente atravessa a barreira placentária alcançando no feto

concentrações bastante semelhantes às encontradas na mãe. Como o feto
apresenta baixa atividade da enzima álcool desidrogenase, o metabolismo e
eliminação fica todo a cargo do organismo materno.
O etanol provoca neurodegeneração e migração neuronal e glial aberrante no
SNC fetal em desenvolvimento, além de redução no crescimento dos axônios.

AUMENTO DO RISCO DE CÂNCER

O consumo abusivo e crônico de álcool está associado a um aumento no risco de

desenvolvimento de câncer de boca, faringe, laringe, esôfago e fígado, com
evidencias para o desenvolvimento de tumores mamários também.

Esse risco não está diretamente ligado ao etanol em si, mas a seu metabólito, o
acetaldeído, que pode lesionar o DNA de maneira semelhante a espécies reativas
de oxigênio.

INTERAÇÕES ETANOL-FÁRMACOS

O etanol é um indutor das enzimas metabolizadoras, principalmente das

pertencentes ao complexo CYP450, dando origem a principal interação
relacionada à farmacocinética. Ao induzir tais enzimas em consumo crônico, o
álcool aumenta o metabolismo de diversos fármacos, em particular do
paracetamol. Tal interação resulta em hepatoxicidade, pois ocorre um aumento
da conversão do paracetamol a metabólitos reativos hepatotóxicos.

O consumo agudo de álcool poderá, em contrapartida diminuir o metabolismo de

alguns fármacos, visto que agudamente há uma redução da atividade
enzimática, bem como do fluxo sanguíneo hepático. Esse tipo de interação é
comum com alguns antidepressivos e também com fármacos sedativos-
hipnóticos.

Além das interações farmacocinéticas, também são observadas interações

farmacodinâmicas que estão ligadas ao efeito depressor que o álcool produz no
SNC. Logo, o consumo de álcool é contraindicado para indivíduos que fazem uso
de fármacos que apresentem essa mesma característica depressora como os
barbitúricos e os benzodiazepínicos por exemplo.

INTOXICAÇÃO AGUDA POR ETANOL: COMO TRATAR?

Os principais objetivos do tratamento da intoxicação aguda por etanol consistem

no impedimento da ocorrência de depressão respiratória grave e aspiração dos
vômitos.

Durante a abordagem é necessário corrigir os eletrólitos, podendo envolver ainda

o tratamento para a hipoglicemia e cetoacidose, com a administração de glicose
e solução eletrolítica.

SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA AO ÁLCOOL

Indivíduos dependentes, ao terem a retirada abrupta do álcool, manifestam uma

série de sintomas como ansiedade, agitação motora, insônia e redução do limiar
convulsivo, característicos da síndrome de abstinência.

A gama de sintomas, bem como a gravidade dos mesmos se relaciona com o

grau e duração do abuso, bem como as condições de saúde do indivíduo
(diabético ou não, lesão hepática ou não...). Em sua forma mais suave, a síndrome
é caracterizada pelo aumento do pulso e da pressão arterial, tremor, ansiedade
e insônia. Normalmente ocorre em 6 a 8 horas após a interrupção do consumo.
Geralmente os efeitos reduzem em 1 a 2 dias. Na forma mais grave da síndrome,
os pacientes apresentam elevado risco de convulsões por abstinência ou
alucinações durante os primeiros dias de privação.

A farmacoterapia da abstinencia ao álcool tem por objetivo e prevenção de

convulsões, arritmias e alucinações. Além disso, as reposições de eletrólitos,
principalmente potássio, magnésio e fosfato também são feitas. Em todos os
casos também se administra tiamina para prevenção do desenvolvimento da
síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Em casos ainda mais graves, utilizam-se fármacos sedativo-hipnóticos,

principalmente os benzodiazepínicos de ação longa em substituição ao álcool,
com redução gradativa da dose. Nesse contexto, o diazepam ou clordiazepóxido
são os preferidos por permitirem uma menor frequência de administração da
dose. Porém, esses fármacos podem gerar hepatotoxicidade por acúmulo de
seus metabólitos.

TRATAMENTO DO ALCOOLISMO

O tratamento do alcoolismo envolve tanto uma abordagem não farmacológica

que engloba a psicoterapia, quanto uma abordagem farmacológica que inclui
uma diversidade de fármacos já conhecido clinicamente para o tratamento de
diversos outros distúrbios.

A abordagem farmacológica considera a grande possibilidade de outros

distúrbios como depressão e ansiedade coexistirem em determinado paciente já
que é uma característica bastante frequente e observada em termos clínicos. O
uso desses fármacos contribui para a diminuição do risco de recaídas em
dependentes.

NALTREXONA

A naltrexona atua como um fármaco antagonista de receptores opióides do

subtipo μ, que demonstrou reduzir a recaída e o desejo compulsivo pelo álcool
em estudos clínicos. Esse fármaco é administrado 1 vez ao dia em uma dose de
50 mg por via oral. Também há disponível uma formulação de liberação
prolongada que pode ser usada por via intramuscular 1 vez ao mês.
A naltrexona pode causar toxicidade hepática dependente da dose e, o paciente
que fizer uso desse fármaco precisará fazer o acompanhamento dos níveis
séricos de aminotransferases.

ACAMPROSATO

O acamprosato é um fármaco com múltiplas ações, mas as que são mais bem
caracterizadas correspondem ao fraco antagonismo sobre os receptores
glutamatérgicos do subtipo NMDA e ao efeito ativador de receptores
gabaérgicos do subtipo GABAA.

O acamprosato demonstrou em estudos clínicos, ser capaz de reduzir as taxas

de recaída a curto e longo prazo quando associado à psicoterapia e, pode ser
administrado até 3 vezes ao dia em doses de aproximadamente 300 mg na
forma de comprimidos de revestimento entérico. Os pacientes podem apresentar
alguns efeitos adversos com o uso do acamprosato como náuseas, vômitos e
diarreia.

DISSULFIRAM

O dissulfiram é um fármaco denominado de aversivo, pois apresenta como

mecanismo de ação, a inibição da enzima aldeído desidrogenase hepática,
gerando acúmulo de acetaldeído. Tal acúmulo gera efeitos como rubor, cefaleia
pulsátil, náuseas vômitos, sudorese, hipotensão e confusão logo após o consumo
de álcool por indivíduo fazendo uso de dissulfiram.

Em razão da diversidade dos efeitos aversivos gerados, a adesão ao tratamento

com o dissulfiram é baixa, além de ser um fármaco muito pouco utilizado na
clínica.
Vários outros fármacos demonstraram ser eficazes na redução da taxa de
recaída do desejo compulsivo. Esses fármacos incluem, por exemplo, a
ondansetrona, um antagonista dos receptores de serotonina 5-HT3, o
topiramato, o baclofeno, um antagonista dos receptores de GABA usado como
espasmolítico e propranolol pelo seu efeito ansiolítico.

REFERÊNCIAS BIBLIOGÁFICAS

BRUNTON, Laurence L. et al. GOODMAN & GILMAN: AS BASES

FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 12ª Edição. Porto Alegre (RS): Mc
Graw Hill/Artmed, 2012.

KATZUNG, Bertram G. et al. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 13a Edição.

Porto Alegre (RS): Mc Graw Hill/Artmed, 2017.