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naqueles que não estavam
O novo inglês e o jour nal da medicina recebendo nenhum dos agentes.
CONCLUSÕES
Artigo original Entre os pacientes
hospitalizados com Covid-19
leve a moderada, o uso de
hidroxicloroquina, sozinha ou
Hidroxicloroquina com ou sem com azitromicina, não
Azitromicina na Covid-19 Mild-to-Moderate melhorou o estado clínico aos
15 dias, em comparação com
A.B. Cavalcanti, F.G. Zampieri, R.G. Rosa, L.C.P. Azevedo, V.C. Veiga, A. Avezum, os cuidados padrão.
L.P. Damiani, A. Marcadenti, L. Kawano-Dourado, T. Lisboa, D.L.M. Junqueira, (Financiado pela Coalizão
P.G.M. de Barros e Silva, L. Tramujas, E.O. Abreu-Silva, L.N. Laranjeira, A.T. Covid-19 Brasil e
Soares, L.S. Echenique, A.J. Pereira, F.G.R. Freitas, O.C.E. Gebara, EMS Pharma;
V.C.S. Dantas, R.H.M. Furtado, E.P. Milan, N.A. Golin, F.F. Cardoso, I.S. Maia, ClinicalTrials.gov número,
C.R. Hoffmann Filho, A.P.M. Kormann, R.B. Amazonas, M.F. Bocchi de Oliveira, NCT04322123).
A. Serpa-Neto, M. Falavigna, R.D. Lopes, F.R. Machado, e O. Berwanger, para a Os nomes completos dos autores, graus
acadêmicos e afiliações estão listados no
Coalizão Covid-19 Brasil I Investigadores* Apêndice. Endereço para pedidos de
reimpressão ao Dr. Cavalcanti no HCor
Research Institute, Rua Abílio Soares 250,
ABSTRACT 12th Fl., São Paulo, 04005-909, Brasil, ou
em um biasi@hcor
. com . br.
ANTECEDENTES
*Uma lista da Coalizão Covid-19 Brasil I
Hidroxicloroquina e azitromicina foram utilizadas para tratar pacientes com doença Investigadores é fornecida no apêndice
coronavírus 2019 (Covid-19). Entretanto, as evidências sobre a segurança e suplementar, disponível em NEJM.org.
eficácia dessas terapias são limitadas. Os Drs. Cavalcanti e Zampieri contribuíram
igualmente para este artigo.
MÉTODOS
Conduzimos um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em três grupos, Este artigo foi publicado em 23 de julho de
2020, no NEJM.org.
controlado, envolvendo pacientes hospitalizados com Covid-19 suspeito ou
DOI: 10.1056/NEJMoa2019014
confirmado que não recebiam oxigênio suplementar ou um máximo de 4 litros por

C
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minuto de oxigênio suplementar. Os pacientes foram designados aleatoriamente oronavírus
numa proporção de 1:1:1 para receber cuidados padrão, cuidados padrão mais 2019 (Covid-
hidroxicloroquina na dose de 400 mg duas vezes ao dia, ou cuidados padrão mais 19), a doença
hidroxicloroquina na dose de 400 mg duas vezes ao dia mais azitromicina na dose causada pela SRA-
de 500 mg uma vez ao dia durante 7 dias. O resultado primário foi o estado clínico CoV-2 (síndrome
aos 15 dias, avaliado com o uso de uma escala ordinal de sete níveis (com níveis respiratória aguda
que variam de um a sete e pontuações mais altas indicando uma condição pior) na grave coronavírus 2),
população modificada de intenção de tratamento (pacientes com diagnóstico está associada a uma
confirmado de Covid-19). A segurança também foi avaliada. morbidade e
RESULTADOS mortalidade
Um total de 667 pacientes foram submetidos à randomização; 504 pacientes tinham consideráveis. 1,2 A
confirmado o Covid-19 e foram incluídos na análise modificada de intenção de hidroxicloroquina tem
tratamento. Em comparação com os cuidados padrão, a probabilidade proporcional efeitos antivirais in
de ter uma pontuação mais alta na escala ordinal de sete pontos em 15 dias não foi vitro e, em associação
afetada apenas pela hidroxicloroquina (odds ratio, 1,21; intervalo de confiança de com a azitromicina,
95% [IC], 0,69 a 2,11; P = 1,00) ou hidroxicloroquina mais azitromicina (odds foi sugerido diminuir
ratio, 0,99; IC 95%, 0,57 a 1,73; P = 1,00). O prolongamento do intervalo QT a carga viral do SRA-
corrigido e a elevação dos níveis da enzima hepática foram mais freqüentes em CoV-2 em um
pacientes que receberam hidroxicloroquina, sozinhos ou com azitromicina, do que pequeno estudo não-
randomizado. 3,4 Com

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base nesta evidência, a hidroxicloroquina mais a azitromicina tem sido Randomização,
utilizada por alguns profissionais para tratar pacientes com Covid-19. Intervenções e
Além disso, algumas agências reguladoras nacionais autorizaram o uso de Acompanhame
hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com esta doença. 5,6 nto
Entretanto, estudos observacionais não sugeriram nenhum efeito benéfico Os pacientes foram
da cloroquina ou da hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com designados
Covid-19,7,8 Estudos anteriores randomizados e controlados não aleatoriamente numa
demonstraram nenhum benefício da hidroxicloroquina para a profilaxia proporção de 1:1:1 para
pós-exposição ou para o tratamento da Covid-19. 9-11 Realizamos um receber cuidados padrão
ensaio controlado multicêntrico, randomizado e aberto (Coalizão Covid- (grupo controle),
19 Brasil I) para avaliar se a hidroxicloroquina, isoladamente ou em cuidados padrão mais
combinação com azitromicina, seria eficaz para melhorar o estado clínico hidroxicloroquina na
aos 15 dias após a admissão hospitalar devido à Covid-19 leve a dose de 400 mg duas
moderada. vezes ao dia durante 7
dias (grupo
Métodos hidroxicloroquina
sozinha), ou cuidados
Desenho e Supervisão de Testes padrão mais
Realizamos este ensaio em 55 hospitais no Brasil. O estudo foi elaborado hidroxicloroquina na
pelo comitê executivo (veja o Anexo Complementar, disponível com o dose de 400 mg duas
texto completo deste artigo no NEJM.org) e aprovado pela Comissão vezes ao dia mais
Nacional de Ética em Pesquisa do Brasil, pela Agência Nacional de azitromicina na dose de
Vigilância Sanitária (ANVISA), e pelos comitês de ética dos centros 500 mg uma vez ao dia
participantes. O ensaio foi financiado pelos hospitais e institutos de durante 7 dias. A
pesquisa participantes da Coalizão Covid-19 Brasil (veja o Anexo aleatorização foi
Suplementar). A EMS Pharma forneceu financiamento adicional e apoio realizada em blocos de
logístico para o estudo e também doou e forneceu os medicamentos em seis e foi estratificada
estudo. A EMS Pharma não teve nenhum papel na condução do de acordo com o uso ou
julgamento, na análise ou na decisão de submeter o manuscrito para não uso de oxigênio
publicação. O julgamento foi supervisionado por um comitê internacional suplementar no
independente de monitoramento de dados e segurança. O comitê momento da
executivo garante a integridade e exatidão dos dados e a fidelidade do aleatorização. A
ensaio ao protocolo (disponível em NEJM.org). aleatorização foi
Participantes realizada de forma
O ensaio incluiu pacientes consecutivos com 18 anos de idade ou mais e que centralizada por meio de
haviam sido hospitalizados com Covid-19 suspeito ou confirmado com 14 um sistema de
dias ou menos desde o início dos sintomas. Entre as razões para a exclusão formulário eletrônico
do experimento estavam o uso de oxigênio suplementar a uma taxa superior (RedCap), conforme
a 4 litros por minuto como administrado por uma cânula nasal ou a um nível descrito no Apêndice
de pelo menos 40% como administrado por uma máscara Venturi; o uso de Suplementar. 12
oxigênio suplementar administrado por uma cânula nasal de alto fluxo ou O atendimento
ventilação invasiva ou não-invasiva; uso prévio de cloroquina, padrão atual do Covid-
hidroxicloroquina, azitromicina ou qualquer outro macrolídeo por mais de 19 ficou a critério dos
24 horas antes da inscrição (e desde o início dos sintomas); e um histórico médicos que o tratam. O
de taquicardia ventricular grave ou achados eletrocardiográficos com um uso de glicocorticóides,
intervalo QT corrigido (QTc) de pelo menos 480 msec. Informações outros
completas sobre os critérios de inclusão e exclusão são fornecidas no Anexo imunomoduladores,
Suplementar. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por antibióticos e agentes
escrito ou eletrônico antes da randomização. antivirais era permitido
(veja o Apêndice
Suplementar). A

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 Hidroxicloroquina e Azitromicina na Covid-19
administração de hidroxicloroquina ou cloroquina não era permitida no inscrito tivesse
grupo controle, e o uso de macrólidos não era permitido no grupo controle alcançado 15
ou no grupo hidroxicloroquina isolada. Foram fornecidas orientações aos dias de
investigadores sobre como ajustar ou interromper o tratamento de acordo acompanhame
com os efeitos colaterais e as anormalidades de laboratório. nto),
Os dados foram coletados diariamente, desde a aleatorização até o 15º dia, no estabelecemos
formulário eletrônico de relato de caso. Para pacientes que tiveram alta antes do 15º a capacidade
dia, uma chamada telefônica estruturada para o paciente ou para a família do de obter
paciente foi realizada no dia 15 ou depois, por um entrevistador que desconhecia o informações
grupo de estudo designado, a fim de avaliar o estado vital e retornar às atividades de 15 dias
de rotina. sobre
limitações nas
Resultados atividades com
O resultado primário foi o estado clínico aos 15 dias, avaliado com o uso de uma o uso de
escala ordinal de sete níveis. As pontuações na escala foram definidas da seguinte entrevistas
forma: uma pontuação de 1 indicava não hospitalizado sem limitações nas telefônicas
atividades; 2, não hospitalizado mas com limitações nas atividades; 3, cegas.
hospitalizado e não recebendo oxigênio suplementar; 4, hospitalizado e recebendo Portanto,
oxigênio suplementar; 5, hospitalizado e recebendo suplementação de oxigênio adicionamos
administrado por uma cânula nasal de alto fluxo ou ventilação não-invasiva; 6, outro nível ao
hospitalizado e recebendo ventilação mecânica; e 7, morte. resultado
Os resultados secundários incluíram estado clínico aos 7 dias, avaliado com o ordinal de seis
uso de uma escala ordinal de seis níveis (ver abaixo e ver o Anexo Suplementar); níveis,
uma indicação para intubação dentro de 15 dias; o recebimento de oxigênio dividindo o
suplementar administrado por uma cânula nasal de alto fluxo ou ventilação não- primeiro nível
invasiva entre a aleatorização e 15 dias; duração da hospitalização; morte (não
hospitalar; complicações tromboembólicas; lesão renal aguda; e o número de dias hospitalizado)
vivos e livres de suporte respiratório até 15 dias. Um dia vivo e livre de suporte em dois níveis
respiratório foi definido como qualquer dia em que o paciente não recebeu (nível 1, não
oxigênio suplementar ou ventilação mecânica invasiva ou não-invasiva, desde a hospitalizado e
aleatorização até o dia 15. Aos pacientes que morreram durante a janela de 15 dias sem limitações
foi atribuído um valor de 0 dias vivos e livres de suporte respiratório nesta de atividades;
avaliação. Os resultados de segurança estão listados no Apêndice Suplementar. e nível 2, não
Todos os resultados do estudo foram avaliados pelos investigadores do centro, que hospitalizado
estavam cientes das atribuições do grupo de estudo (exceto como observado acima mas com
para pacientes que tiveram alta antes do 15º dia e que foram avaliados para o limitações de
resultado primário por meio de uma entrevista telefônica cega). Nenhum atividades). A
julgamento formal dos resultados do estudo foi realizado. mudança na
população
Cálculo do tamanho da amostra e mudanças de protocolo modificada de
Tínhamos planejado originalmente que o estudo incluísse 630 pacientes, utilizando intenção de
a população de análise de intenção de tratamento, com um resultado ordinal de seis tratamento foi
níveis como resultado primário, conforme descrito no Apêndice Suplementar. adotada
Entretanto, antes da primeira análise intermediária ser conduzida, mudamos a porque, sob a
avaliação de resultados primários para a escala ordinal de sete níveis e a população hipótese de
de análise principal da população de intenção de tratamento para uma população de que o
intenção de tratamento modificada que incluía apenas pacientes com um tratamento
diagnóstico de Covid-19 que tinha sido confirmado pelo teste de reação em cadeia teria efeitos
de polimerase-transcrição reversa (RT-PCR) (usando o teste disponível em cada benéficos no
local). resultado
A mudança no uso da escala ordinal de sete níveis foi adotada primário
porque em 10 de abril de 2020 (antes que o primeiro paciente somente para

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pacientes que tivessem um diagnóstico confirmado, a inclusão de O resultado
casos não confirmados diminuiria o tamanho e o poder do efeito primário foi
estimado. Como mudança relacionada, adicionamos o julgamento analisado por
externo de casos não confirmados, que foram classificados como regressão
prováveis, possíveis ou provavelmente não Covid-19 (veja o logística
Apêndice Suplementar). ordinal mista
O tamanho da amostra foi revisto com o uso da distribuição com
geral do resultado ordinal de sete níveis no dia 15 observado entre interceptação
os primeiros 120 pacientes, com os níveis de 1 a 7 tendo as aleatória de
seguintes proporções de pacientes: 60%, 19%, 7%, 1%, 1%, 1%, acordo com o
5%, e 7%, respectivamente. Com 630 pacientes que haviam sido local,
submetidos à randomização e 510 pacientes incluídos na análise de assumindo
intenção de tratamento modificada, calculamos que o ensaio teria odds
80% de potência para detectar uma razão de probabilidade de 0,5 proporcionais.
entre os grupos (duas por duas comparações), a um nível de
significância de 5% e com ajuste de Bonferroni para comparações
múltiplas (α = 5%, dividido por 3 para cada comparação). 13 Análise
estatística
Tabela 1. Características dos Pacientes na Linha de Base (Intenção de Tratar População).*

Hidroxicloroquina
mais Azitromicina Hidroxicloroquina (N = Controle Total (N
Característica (N = 217) 221) (N = 227) = 665)
Idade - yr 49.6±14.2 51.3±14.5 49.9±15.1 50.3±14.6
Sexo masculino - no. (%) 123 (56.7) 142 (64.3) 123 (54.2) 388 (58.3)
Condição de coexistência - nº (%)

Hipertensão arterial 81 (37.3) 94 (42.5) 83 (36.6) 258 (38.8)

Diabetes 40 (18.4) 47 (21.3) 40 (17.6) 127 (19.1)
Fumantes atuais ou antigos 17 (7.8) 12 (5.4) 15 (6.6) 44 (6.6)
Obesidade 29 (13.4) 37 (16.7) 37 (16.3) 103 (15.5)
Câncer 7 (3.2) 4 (1.8) 8 (3.5) 19 (2.9)
Insuficiência cardíaca 4 (1.8) 3 (1.4) 3 (1.3) 10 (1.5)
COPD 4 (1.8) 4 (1.8) 4 (1.8) 12 (1.8)
AIDS 1 (0.5) 0 3 (1.3) 4 (0.6)
Doença renal crônica 2 (0.9) 1 (0.5) 2 (0.9) 5 (0.8)
Asma 16 (7.4) 9 (4.1) 15 (6.6) 40 (6.0)
Uso anterior de medicamentos - nº (%)

Glucocorticoide 4 (1.8) 1 (0.5) 3 (1.3) 8 (1.2)

Inibidor da ECA 16 (7.4) 19 (8.6) 13 (5.7) 48 (7.2)
Antagonista do Angiotensin II-receptor 39 (18.0) 36 (16.3) 41 (18.1) 116 (17.4)
NSAID 8 (3.7) 12 (5.4) 9 (4.0) 29 (4.4)
Localização da aleatorização - nº (%)

Departamento de emergência ou ala 187 (86.2) 189 (85.5) 197 (86.8) 573 (86.2)
ICU 30 (13.8) 32 (14.5) 30 (13.2) 92 (13.8)

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 Hidroxicloroquina e Azitromicina na Covid-19
Teste para Covid-19 - no. (%)

Positivo em RT-PCR 172 (79.3) 159 (71.9) 173 (76.2) 504 (75.8)
Negativo em RT-PCR ou indisponível 45 (20.7) 62 (28.1) 54 (23.8) 161 (24.2)
Pontuação na escala ordinal de sete
níveis - no. (%)†
3: Hospitalizado e não recebendo 125 (57.6) 132 (59.7) 130 (57.3) 387 (58.2)
oxigênio suplementar
4: Hospitalizado e recebendo oxigênio 92 (42.4) 89 (40.3) 97 (42.7) 278 (41.8)
suplementar
Uso do julgamento medication‡

Hidroxicloroquina - nº (%) 23 (10.6) 20 (9.0) 19 (8.4) 62 (9.3)

Azitromicina - no./total no. (%) 74/217 (34.1) 76/221 (34.4) 90/226 (39.8) 240/664 (36.1)
Tempo médio desde a admissão até a 1 (0–1) 1 (0–1) 1 (0–1) 1 (0–1)
aleatorização (IQR) - dias
Tempo médio desde o início dos sintomas 7 (5–9) 7 (5–8) 7 (4–9) 7 (5–9)
até a aleatorização (IQR) - dias
* Os valores P lus-minus são meios ±SD. A população com intenção de tratar incluía todos os pacientes que haviam sido submetidos à
aleatorização. As informações sobre as condições de coexistência foram obtidas dos prontuários médicos. Os valores mostrados são baseados
nos dados disponíveis. As porcentagens podem não totalizar 100 por causa dos arredondamentos. ACE denota enzima conversora de
angiotensina, síndrome de imunodeficiência adquirida com AIDS, doença pulmonar obstrutiva crônica COPD, unidade de terapia intensiva da
UTI, faixa interquartil IQR, medicamento antiinflamatório não esteróide NSAID, e reação de transcriptase reversa em cadeia RT-PCR.
† O nly pacientes hospitalizados que não estavam recebendo oxigênio suplementar ou que estavam recebendo até 4 litros por minuto de
oxigênio suplementar eram elegíveis para o ensaio. Os pacientes que tinham pontuação em outros níveis da escala ordinal de sete níveis não
eram elegíveis.
‡ U se de medicamento em estudo foi definido como o uso de hidroxicloroquina ou azitromicina durante o período de 24 horas antes da
randomização.

Escala Ordinal de Sete Níveis: 1 2 3 4 5 6 7

Relatamos todas
as comparações
duas a duas. Os
Hidroxicloroquina
mais Azitromicina
69 13 9 3 5 2 resultados
binários foram
avaliados com o
Hidroxicloroquina 64 17 8 4 1 3 3
uso de um
modelo misto de
logística-
Controle 68 17 5 3 1 4 3
regressão, exceto
para a
0 25 50 75 100 mortalidade intra-
Porcentagem de hospitalar, que foi
Pacientes avaliada com um
Figura 1. Status dos Pacientes no 15º dia. modelo de risco
O resultado primário foi o estado clínico avaliado em 15 dias de acordo com uma escala ordinal de sete níveis. As proporcional de
pontuações na escala foram definidas da seguinte forma: uma pontuação de 1 indicava não hospitalizado sem Cox. Os
limitações de atividades; 2, não hospitalizado mas com limitações de atividades; 3, hospitalizado e não recebendo resultados
oxigênio suplementar; 4, hospitalizado e recebendo oxigênio suplementar; 5, hospitalizado e recebendo contínuos foram
suplementação de oxigênio administrado por uma cânula nasal de alto fluxo ou ventilação não-invasiva; 6,
avaliados por
hospitalizado e recebendo ventilação mecânica; e 7, morte. As porcentagens mostradas foram arredondadas para
números inteiros.
meio de regressão
linear

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generalizada ou modelos mistos para variáveis repetidas,
conforme o caso. Todos os modelos foram ajustados para
a idade e o uso de oxigênio suplementar na admissão.
Também realizamos análises de sensibilidade que
incluíram todos os pacientes que haviam sido submetidos
à randomização (população de intenção de tratamento) e
análises de sensibilidade para o resultado primário para
os seguintes grupos: pacientes com Covid-19 definitivo,
provável ou possível; e pacientes com Covid-19
definitivo ou provável. Duas populações adicionais foram
consideradas. Uma população de eficácia incluiu
pacientes com diagnóstico confirmado que receberam
pelo menos uma dose do medicamento em estudo
designado. A população de segurança incluiu pacientes
de acordo com os medicamentos recebidos,
independentemente do grupo de ensaio designado ou do
resultado dos testes de Covid-19.
Planejamos três análises interinas, a serem realizadas
quando 120 pacientes, 315 pacientes, e 504 pacientes
tivessem completado 15 dias de acompanhamento.
Entretanto, apenas a primeira análise interina foi
conduzida. Devido a uma inscrição mais rápida do que o
esperado, os dados de primeira para a segunda e terceira
análises interinas só estavam disponíveis após o término
do recrutamento para o ensaio. Após discussão com o
comitê de monitoramento de dados e segurança, a
segunda e a terceira análises interinas foram canceladas.
O comitê de monitoramento de dados e segurança usou
os limites de parada Haybittle-Peto14, com um limiar de
valor P inferior a 0,001 para interromper o ensaio por
segurança e um limiar de valor P inferior a 0,0001 para
interromper o ensaio por eficácia. Não ajustamos os
valores finais do teste de hipóteses para análises
seqüenciais.
As análises foram realizadas com o uso do software R
(R Core Team). Os valores de 15 P para o resultado
primário foram ajustados com o uso da correção
Bonferroni. Nenhum valor de P é informado para os
resultados secundários; as larguras dos intervalos de
confiança para os resultados secundários não foram
ajustados para comparações múltiplas, portanto os
intervalos não devem ser usados para inferir efeitos
definitivos do tratamento. Os valores de P para as
análises de segurança não foram ajustados, dada a
importância de identificar sinais potenciais de danos.
Detalhes adicionais sobre as análises estatísticas são
fornecidos no apêndice suplementar.
Resultados
Características dos Pacientes
Recrutamos 667 pacientes, incluindo 504 pacientes com
Covid-19 confirmado. Os números de pacientes inscritos

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 TabelaResultados Primários e Secundários (Modified Intention-to-Treat
2. Population).*
Hidroxicloroquina
mais Azitromicina Hidroxicloroquina Controle
Resultad N N N = 173) Estimativa de Efeito (95% CI)
( = 172) ( = 159) (
o
Hidroxicloroquina Hidroxicloroquina
mais Azitromicina Hidroxicloroquina mais Azitromicina
vs. Controle vs. Controle vs. Hidroxicloroquina

Resultado primário: sete níveis

†
ordinais resultado em 15
dias
Pontuação mediana 2) 2) para 1.73)‡ para 2.11)‡ para 1.43)‡
1 (1– 1 (1– 1 (1–2) 0.99 (0.57 1.21 (0.69 0.82 (0.47
(IQR)
Distribuição - nº (%)
hospitalizado
Nãotições sobre -sem 118 (68.6) 102 (64.2) 117 (67.6)
limite
as atividades
1:
hospitalizado,
Nãotições sobre - mas 22 (12.8) 27 (17.0) 29 (16.8)
comaslimite
atividades
2:
Hospitalizado,
oxigênio não- 15 (8.7) 12 (7.5) 8 (4.6)

n inglês j med
recebendo sup
plemental
3:
Hospitalizado,
oxigênio - 5 (2.9) 6 (3.8) 5 (2.9)
recebendo
mental
4:

nejm.org
suplementação
Hidroxicloroquina e Azitromicina na Covid-19

Hospitalizado, recebendo
- 0 2 (1.3) 2 (1.2)
ventilação
cânula ou alto
não-inva
fluxo
nasal
5:
Hospitalizados,
ventilação - 9 (5.2) 5 (3.1) 7 (4.0)

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recebendo mecânicos
das calças
6:
3 (1.7) 5 (3.1) 5 (2.9)
7:
Resultados Mort
secundários e
Seis níveis de resultado ordinal a 7
dias§ Pontuação mediana 3) 2) 1.22) 1.38) 1.34)
2 (1– 2 (1– 2 (1–3) para para para
0.81 (0.54 0.92 (0.61 0.89 (0.58
Distribuição
(IQR) - no./total no. (%)

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Não 84 (48.8) 67 (42.1) 75 (43.4)
1: hospitalizado
Hospitalizado,
oxigênio não 38 (22.1) 53 (33.3) 45 (26.0)
recebendo
suplementar
2:

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Hospitalizado,
oxigênio - 31 (18.0) 25 (15.7) 38 (22.0)
recebendo
plementalo sup
3:
Hospitalizado, - 3 (1.7) 2 (1.3) 4 (2.3)
ventilação invasiva
cânula
recebendo nasal
não
alta
de
ou fluxo
4:

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pacientes de acordo com o local são
apresentados na Tabela S1 do Apêndice
Suplementar. Um total de 217 pacientes
foram designados aleatoriamente para
receber hidroxicloroquina mais
azitromicina, 221 para receber
hidroxicloroquina, e 229 para receber
cuidados padrão (grupo de controle) (Fig.
S1). O primeiro paciente foi submetido à
randomização em 29 de março de 2020; o
último paciente foi submetido à diferenças significativas entre os grupos nas
randomização em 17 de maio de 2020; e o
acompanhamento foi concluído em 2 de
junho de 2020. Dois pacientes foram
excluídos após a randomização (1 retirou o
consentimento após a randomização e 1
tinha sido inscrito duas vezes). O
acompanhamento de 15 dias foi completado
para todos os 665 pacientes restantes.
As características dos pacientes são
mostradas na Tabela 1 e na Tabela S2. A
maioria dos pacientes (584 pacientes
[87,8%]) foi submetida à randomização
dentro de 10 dias após o início dos
sintomas. A idade média dos pacientes era
de 50 anos, e 58% de todos os pacientes
incluídos eram homens. Um total de 42%
dos pacientes estava recebendo oxigênio
suplementar na linha de base. Os dados da
linha de base para a população de intenção
de tratamento modificada são mostrados na
Tabela S3. Uma comparação entre os
pacientes da população de intenção de
tratamento modificada e aqueles sem um
diagnóstico confirmado de Covid-19 (161
pacientes) é mostrada na Tabela S4. Os
pacientes sem um diagnóstico confirmado
de Covid-19 tinham uma maior prevalência
de doença pulmonar obstrutiva crônica ou
tabagismo, uma menor prevalência de
diabetes, e estavam recebendo menos
freqüentemente oxigênio suplementar do
que os pacientes que tinham um diagnóstico
confirmado. Detalhes sobre a adesão ao
regime de ensaio e o uso de outros
medicamentos são apresentados nas Tabelas
S5 e S6, respectivamente.
n inglês j med
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Resultado primário
O resultado primário (status na escala
ordinal de sete pontos no dia 15) foi
avaliado em todos os pacientes que ainda
estavam no hospital exatamente no dia 15 e
em pacientes ambulatoriais (por meio de
entrevista por telefone) o mais próximo
possível do dia 15 (ver o Apêndice
Suplementar e Fig. S2). Entre os pacientes
com Covid-19 confirmado, não houve
chances proporcionais de ter uma
pontuação mais alta (pior) na escala ordinal
de sete pontos aos 15 dias
(hidroxicloroquina mais azitromicina vs.
controle: odds ratio, 0.99; intervalo de
confiança 95% [CI], 0,57 a 1,73; P = 1,00;
só hidroxicloroquina vs. controle: odds
ratio, 1,21; 95% CI, 0,69 a 2,11; P = 1,00; e
hidroxicloroquina mais azitromicina vs. só
hidroxicloroquina: odds ratio, 0,82; 95%
CI, 0,47 a 1,43; P = 1,00) (Tabela 2). A
distribuição dos resultados dos pacientes na
escala ordinal de sete níveis em 15 dias é
mostrada na Figura 1.
As estimativas e os erros padrão para a análise do
modelo misto do resultado primário são mostrados na
Tabela S7. A distribuição dos pacientes nas
categorias em escala ordinal ao longo do tempo é
mostrada na Figura 2. Nesta figura, os níveis 1 e 2 da
escala de sete níveis são combinados (equivalente à
escala de seis níveis descrita anteriormente) porque
os dados sobre limitação de atividade não estavam
disponíveis diariamente para pacientes ambulatoriais.
Na análise da intenção de tratamento, também não
houve efeito significativo do tratamento com
hidroxicloroquina mais azitromicina ou
hidroxicloroquina isoladamente em comparação com
o grupo de controle (Tabela S8). Outras análises de
sensibilidade apresentaram resultados similares
(Tabela S9). Os resultados para o resultado primário
não foram diferentes entre os três subgrupos pré-
especificados (Tabela S10).
Resultados secundários
Não houve diferenças significativas em nenhum dos
resultados secundários (Tabela 2). Um total de 43
pacientes receberam ventilação mecânica durante os
primeiros 15 dias (11,0% dos pacientes designados
para receber hidroxicloroquina mais azitromicina,
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 O novo inglês e o jour nal da medicina

7,5% dos pacientes do grupo hidroxicloroquina Segurança

sozinhos e 6,9% dos pacientes do grupo controle). Os
números médios (±SD) de dias vivos e sem suporte Os eventos adversos na população de segurança são
respiratório foram 11,1±4,9 no grupo designado para relatados na Tabela 3. Foram relatados mais eventos
receber hidroxicloroquina mais azitromicina, adversos em pacientes que receberam
11,2±4,9 no grupo hidroxicloroquina-solitária, e
11,1±4,9 no grupo controle. Escala Ordinal de Sete Níveis: Falta: 1e2 3 4 5 6 7

Um total de 18 pacientes morreram no hospital

durante o ensaio (5 pacientes designados para
receber hidroxicloroquina mais azitromicina, 7 no
grupo hidroxicloroquina isolada e 6 no grupo de
controle). Não houve diferenças significativas
entre os grupos com relação aos resultados
secundários de complicações tromboembólicas ou
lesão renal aguda dentro de 15 dias, seja nas
análises pré-especificadas (Tabela 2) ou nas
análises pós-hoc que contabilizaram o risco de
morte concorrente (Tabela S11). As estimativas
marginais dos efeitos para os resultados primários
e secundários são mostradas na Tabela S12.

Figura 2. Distribuição dos Resultados em Escala Ordinal ao longo do tempo.

Mostrado é o curso dos resultados em escala ordinal, conforme avaliados ao
longo do tempo desde a randomização. Entretanto, nem todos os níveis da
escala de sete níveis são mostrados. Como os dados sobre limitação de
atividades não estavam disponíveis diariamente para pacientes ambulatoriais,
os níveis 1 e 2 (ou seja, os níveis para pacientes que não foram hospitalizados e
não tinham limitações de atividades e para aqueles que não foram
10 n inglês j med nejm.org
hospitalizados mas que tinham limitações de atividades, respectivamente)
The New England Journal
foramof Medicine (equivalentes à escala de seis níveis descrita na seção
combinados
Download do nejm.org em 23 de julho de 2020. Métodos).
Apenas para uso pessoal.
Assim, Nenhum
nesta figura, outro 1uso
os níveis e 2sem permissão.
indicam não hospitalizados. Um
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de 36 pacientes tiveram alta após um dia de internação hospitalar (7
pacientes que haviam sido designados para receber hidroxicloroquina mais
azitromicina, 8 no grupo hidroxicloroquina-solitária, e 21 no grupo controle).
Os dados em falta são mostrados na parte inferior dos gráficos.
 Hidroxicloroquina e Azitromicina na Covid-19

hidroxicloroquina mais azitromicina (39,3%) ou Discussão

apenas hidroxicloroquina (33,7%) do que naqueles
Neste estudo aberto, multicêntrico, randomizado e
que receberam apenas azitromicina (18,0%) ou
controlado, envolvendo pacientes hospitalizados com
nenhum dos medicamentos em estudo (22,6%). Os
Covid-19 de meio a moderado confirmado, um curso
eventos adversos graves ocorreram em nove
de 7 dias de hidroxicloroquina com azitromicina ou
pacientes (Tabela 3). O prolongamento do intervalo
sozinho não resultou em melhores resultados
QTc foi mais comum em pacientes que receberam
clínicos, medidos por uma escala ordinal de sete
hidroxicloroquina mais azitromicina ou
níveis em 15 dias. Também não houve efeito em
hidroxicloroquina sozinhos do que em pacientes do
nenhum dos resultados secundários. A ocorrência de
grupo controle; entretanto, menos pacientes do grupo
qualquer evento adverso, elevação dos níveis da
controle tiveram estudos eletrocardiográficos
enzima hepática e prolongamento do intervalo QTc
seriados realizados durante o acompanhamento do
foi mais freqüente em pacientes que receberam
que pacientes dos outros dois grupos. A elevação dos
hidroxicloroquina com azitromicina ou
níveis da enzima hepática foi mais comum em
hidroxicloroquina sozinhos do que naqueles que não
pacientes que receberam hidroxicloroquina mais
receberam nenhum agente.
azitromicina do que no grupo de controle. Os eventos
A prescrição de cursos curtos (<28 dias) de hidroxicloroquina o
adversos na população de intenção de tratamento e na
2000% entre 21 de março de 2019 e 21 de março de 2020, co
população de intenção de tratamento modificada são
hidroxicloroquina foi formalmente recomendada para o tratamento d
mostrados nas Tabelas S13 e S14, respectivamente.
março de 2020, para casos graves e desde 20 de maio de 2020, para
foi observado até o momento em ensaios randomizados e controlados
Covid-19,9-11 Além disso, doses mais a

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 TabelaEventos adversos (população de
3. segurança).*
Hidroxicloroquina Nem Hydroxychloroquine
mais Azitromicina Hidroxicloroquina Azitromicina nem Azitromicina Total

12
Even ( N =239) ( N = 199) ( N = 50) ( N = 177) ( N = 665)
to
5 (2.1) 2 (1.0) 0 2 (1.1) 9 (1.4)

1 (0.4) 1 (0.5) 0 0 2 (0.3)

2 (0.8) 0 0 1 (0.6) 3 (0.5)
0 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.3)
2 (0.8) 0 0 0 2 (0.3)
Other adverse
94 (39.3) 67 (33.7) 9 (18.0) 40 (22.6) events 210 (31.6)
17/116 (14.7) 13/89 (14.6) 0/6 1/58 (1.7) 31/269 (11.5)

3 (1.3) 3 (1.5) 0 1 (0.6) 7 (1.1)

2 (0.8) 1 (0.5) 0 1 (0.6) 4 (0.6)
1 (0.4) 2 (1.0) 0 0 3 (0.5)
0 0 0 0 0
O novo

1 (0.4) 0 0 0 1 (0.2)
1 (0.4) 0 0 0 1 (0.2)
2 (0.8) 0 0 0 2 (0.3)
0 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
0 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
2 (0.8) 0 0 0 2 (0.3)
0 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)

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n inglês j med
0 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
inglês e o jour nal da medicina

6 (2.5) 9 (4.5) 0 2 (1.1) 17 (2.6)

0 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)

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Anemia — no. (%)‡ 23 (9.6) 14 (7.0) 5 (10.0) 11 (6.2) 53 (8.0)

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Elevated ALT or AST level — no. (%)§ 26 (10.9) 17 (8.5) 2 (4.0) 6 (3.4) 51 (7.7)
0 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
1 (0.4) 5 (2.5) 0 2 (1.1) 8 (1.2)
Leukopenia — no. (%)‖ 6 (2.5) 3 (1.5) 2 (4.0) 3 (1.7) 14 (2.1)

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 Hidroxicloroquina Nem Hydroxychloroquine
mais Azitromicina Hidroxicloroquina Azitromicina nem Azitromicina Total
N N N N N = 665)
( = 239) ( = 199) ( = 50) ( = 177) (
(%)** 29 (12.1) 17 (8.5) 2 (4.0) 16 (9.0) 64 (9.6)
)†† 17 (7.1) 14 (7.0) 1 (2.0) 18 (10.2) 50 (7.5)
Reportou um evento adverso grave, de
0 0 0 0 0 classificação
acordo com †
ded patients accordingfor the medications received
to hydroxychloroquine the occurrence of any
events (pair-wise comparisons: hy Risk to life — no. (%)
alone(as
vs.treated).
control). P<0.001
P for the
foroccurrence ofdverse
a corrected
a QT (QTc) interval of more P<0.001
than 480for
-msec
hromycin vs. control;= P
for hydroxychloroquine plus azithromycin vs. control;
= P for hydroxychloroquine alone vs. control). P for the occurrence of an Extension of hospitalization — no. (%)
mparisons:= P = =
for hydroxychloroquine plus azithromycin vs. control; P for
nsferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level (pair-wise comparisons:
= P = Clinically significant event — no. (%)
vs. control). 0.09
Death — no. (%)
ved hydroxychloroquine plus azithromycin, the serious adverse events were pulmonary embolism ents),
(in QTc
2 pati
prolongation (in 1; considered to
yocardial infarction (in 1), and abdominal-wall hemorrhage (in 1); among patients who received xychloroquine
hydro only, the serious adverse events were
umothorax (in 1); and among patients who received neither hydroxychloroquine nor azithromycin, rious adverse
the0.02
se events were bradycardia (in 1) and
Any adverse event — no. (%)
two serious adverse events leading to death were myocardial infarction and abdominal-wallehemorrhag
with shock, both of which occurred in patients - re
and azithromycin.
e0.01 QTc interval >480 msec within 7 days — no./
men and lower than 10.5 g per deciliter for women.
emoglobin level lower than 11 g per deciliter for0.01 total no. (%)
el was defined as a level that was more than 3 times the upper limit of the normal range.
as a glucose level below 40 mg per deciliter (2.2 mmol per liter). Arrhythmia — no. (%)
less than 2500 leukocytes per cubic millimeter. 0.01 Bradycardia — no. (%)
s defined as less than 650 lymphocytes per cubic millimeter.
fined as a platelet count below 125,000 per cubic millimeter. Supraventricular tachycardia — no. (%)
0.02
Ventricular tachycardia — no. (%)
Myocardial infarction — no. (%)

liters
Abdominal-wall hemorrhage — no. (%)

n inglês j med
Pulmonary embolism — no. (%)

case series.4
per
Pneumothorax — no. (%)
Bronchospasm — no. (%)

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Hidroxicloroquina e Azitromicina na Covid-19

Epistaxis — no. (%)

minute

Bloodstream infection — no. (%)

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Itching — no. (%)
of

Nausea — no. (%)

Vomiting — no. (%)

Hypoglycemia — no. (%)¶

supplemental

Elevated bilirubin level — no. (%)

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more effective earlier in the course of the disease.

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after symptom onset (median, 7 days), which is earlier

between the groups with respect to the primary outcome,

included patients up to 14 days after the beginning of

point estimate of effect suggests no major difference
twice daily for 10 days) were possibly associated with

from symptom onset to randomization was 7 days, we

19 in participating hospitals. The enrollment of patients
adherence to the assigned treatments, a lack of
than the median time from symptom onset to treatment in

challenging, so we decided to enroll patients provided that

limit viral replication (e.g., hydroxychloroquine) may be

clinicians and patients led to some protocol deviations.

symptoms; it is conceivable that interventions that may

limited to 24 hours. Finally, although the median time
benefit of the trial drugs or a substantial harm. For the

with no previous use of these medications was

Fourth, the use of hydroxychloroquine plus azithromycin

their previous use since the onset of symptoms was

blinded. Third, despite intense efforts to maintain
example, our data are compatible with odds ratios as low
the trial cannot definitively rule out either a substantial

was widespread among patients hospitalized with Covid-

medications that were perceived as beneficial by
as 0.69 and as high as 2.11. Second, the trial was not
improve outcomes as had been suggested by observational
Hydroxychloroquine was administered relatively early
oxygen.

Our trial has several limitations. First, although the

Furthermore, the addition of azithromycin did not
moderate Covid-19 who were receiving no more than 4
higher mortality.17 Our trial enrolled patients with mild-to-

comparison between hydroxychloroquine and control, for

a trial of remdesivir treatment for Covid-19. 18
 severe vomiting (in 1)

‖ Leukopenia was defin

droxychloroquine plu

was de
be clinically importan

†† Thrombocytopenia w
** A low lymphocyte lev
within 7 days (pair-w
elevated alanine ami

§ An elevated ALT or A
† Among patients who

bradycardia (in 1) an

ceiving hydroxychlor
* The safety populatio

hydroxychloroquine
Thrombocytopenia —

‡ Anemia was defined

Low lymphocyte level

Hypoacusis — no. (%)

¶ Hypoglycemia 0.04
O novo inglês e o jour nal da medicina

In this trial involving hospitalized patients with mild-to-moderate Covid-19, we did not find a
Event

significant difference in a 15-day ordinal clinical-status outcome among groups that received
o

standard care, hydroxychloroquine alone, or hydroxychloroquine plus azithromycin. Patients who

received hydroxychloroquine, either with azithromycin or alone, had more frequent events of QTc
interval prolongation and elevation of liver-enzyme levels than patients who did not receive either
agent.
Supported by institutions participating in the Coalition Disclosure forms provided by the authors are available with Covid-19 Brazil and by EMS
Pharma, which provided partial the full text of this article at NEJM.org.
funding, the trial drugs, and logistic support. A data sharing statement provided by the authors is available with the full text
of this article at NEJM.org.

Appendix
The authors’ full names and academic degrees are as follows: Alexandre B. Cavalcanti, M.D., Ph.D., Fernando G. Zampieri, M.D., Ph.D., Regis G.
Rosa, M.D., Ph.D., Luciano C.P. Azevedo, M.D., Ph.D., Viviane C. Veiga, M.D., Ph.D., Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., Lucas P. Damiani, M.Sc.,
Aline Marcadenti, Ph.D., Letícia Kawano-Dourado, M.D., Ph.D., Thiago Lisboa, M.D., Ph.D., Debora L. M. Junqueira, M.D., Pedro G.M. de
Barros e Silva, M.D., Ph.D., Lucas Tramujas, M.D., Erlon O. Abreu-Silva, M.D., Ligia N. Laranjeira, Ph.D., Aline T. Soares, M.D., Ph.D.,
Leandro S. Echenique, M.D., Adriano J. Pereira, M.D., Ph.D., Flávio G.R. Freitas, M.D., Ph.D., Otávio C.E. Gebara,
M.D., Ph.D., Vicente C.S. Dantas, M.D., Ph.D., Remo H.M. Furtado, M.D., Ph.D., Eveline P. Milan, M.D., Ph.D., Nicole A. Golin, M.D., Fábio F.
Cardoso, M.D., Israel S. Maia, M.D., Conrado R. Hoffmann Filho, M.D., Adrian P.M. Kormann, M.D., Roberto B. Amazonas,
M.D., Ph.D., Monalisa F. Bocchi de Oliveira, M.D., Ary Serpa-Neto, M.D., Ph.D., Maicon Falavigna, M.D., Ph.D., Renato D. Lopes,
M.D., Ph.D., Flávia R. Machado, M.D., Ph.D., and Otavio Berwanger, M.D., Ph.D.
The authors’ affiliations are as follows: HCor Research Institute (A.B.C., F.G.Z., L.P.D., A.M., L.K.-D., T.L., D.L.M.J., P.G.M.B.S.,
L.T., E.O.A.-S., L.N.L., I.S.M.), Brazilian Research in Intensive Care Network (A.B.C., F.G.Z., R.G.R., L.C.P.A., V.C.V., T.L., F.G.R.F., A.S.-N.,
F.R.M.), Hospital Sírio Libanês Research and Education Institute (L.C.P.A.), BP–A Beneficência Portuguesa de São Paulo (V.C.V.), International
Research Center, Hospital Alemão Oswaldo Cruz (A.A.), Brazilian Clinical Research Institute (P.G.M.B.S., R.D.L.), Hospital São Camilo
(A.T.S.), Hospital Moriah (L.S.E.), Academic Research Organization of Hospital Israelita Albert Einstein (R.H.M.F., O.B.), Hospital Israelita
Albert Einstein (L.S.E., A.J.P., A.S.-N.), Hospital Sepaco (F.G.R.F.), and Hospital Santa Paula
(O.C.E.G.), São Paulo, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre (R.G.R., M.F.), Hospital Naval Marcílio Dias, Rio de Janeiro (V.C.S.D.),
Hospital Giselda Trigueiro, Natal (E.P.M.), Instituto Tacchini de Pesquisa em Saúde, Hospital Tacchini, Bento Gonçalves (N.A.G.), Hospital
Bruno Born, Lajeado (F.F.C.), Hospital Baia Sul, Florianópolis (I.S.M.), Hospital Regional Hans Dieter Schmidt, Joinville (C.R.H.F.); Angiocor
Blumenau, Blumenau (A.P.M.K.), and EMS Pharma, Hortolândia (R.B.A., M.F.B.O.) — all in Brazil; and Duke Clinical Research Institute, Duke
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