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Relatórios Farmacológicos
https://doi.org/10.1007/s43440-023-00546-5

EDIÇÃO ESPECIAL: REVISÃO

Medicina psicodélica: aplicações terapêuticas e implicações para pesquisas futuras

Ação psicodélica e esquizofrenia

Marzena Mackowiak1

Recebido: 25 de agosto de 2023 / Revisado: 9 de outubro de 2023 / Aceito: 16 de outubro de 2023

© O(s) Autor(es) 2023

Abstrato
Psicodélicos são compostos que atuam pela ativação do receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT)2A da serotonina e induzem diversas respostas
comportamentais. São de especial interesse devido aos seus efeitos positivos nos distúrbios neuropsiquiátricos (depressão e transtorno de
estresse pós-traumático). No entanto, várias descobertas revelaram que algumas ações psicodélicas são semelhantes aos sintomas observados
na esquizofrenia (psicose, deficiências de controle sensório-motor, atenção e déficits de memória de trabalho), o que pode limitar suas
aplicações clínicas. Os psicodélicos ativam alguns neurotransmissores, ou seja, serotoninérgicos e glutamatérgicos, que também estão
prejudicados na esquizofrenia. Portanto, o contexto neurobiológico dos psicodélicos e da esquizofrenia é parcialmente semelhante. Outro
aspecto importante a ser discutido é a perspectiva do uso de psicodélicos na terapia da esquizofrenia. Estudos post-mortem mostraram uma
perda de sinapses na esquizofrenia, e os efeitos positivos dos psicodélicos na neuroplasticidade (sinaptogênese, neurogênese e neuritogênese)
podem ser essenciais no contexto da terapia da esquizofrenia. No entanto, devido à ação psicótica dos psicodélicos, as doses recomendadas
de psicodélicos no tratamento da esquizofrenia não estão estabelecidas, e a dosagem subpsicodélica ou microdosagem são consideradas.
Estudos exploratórios são necessários para determinar a tolerabilidade do tratamento e o regime posológico apropriado. Outra opção
terapêutica é o uso de análogos psicodélicos não alucinógenos que também induzem resultados neuroplásticos, mas não apresentam efeitos
psicotogênicos. Mais estudos pré-clínicos e clínicos são necessários para reconhecer a eficácia potencial dos agonistas 5-HT2A na terapia da
esquizofrenia.

Palavras-chave Alucinógenos · Receptor 5-HT2A · Transtorno mental · Terapia

Abreviações Introdução
5-HT2A Receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina
AMPA ÿ-Amino-3-hidroxi-5-metil-4- Psicodélicos (manifestados pela mente) são substâncias psicoativas
receptor isoxazolpropiônico que induzem alterações no humor, processos de pensamento,
ASC Estados alterados de consciência percepções e experiências raramente experimentadas, exceto em
Estados mentais anormais APZ sonhos, contemplação e exaltação, e psicose aguda (conhecida
DMT N, N-Dimetiltriptamina como experiências psicodélicas ou viagens psicodélicas).
DOI 2,5-Dimetoxi-4-iodoanfetamina Eles também são chamados de psicotomiméticos (imitando psicose)
Escala de classificação de alucinógenos HRS ou psicolíticos (perdendo a psique) [1]. A maioria dos psicodélicos
IEG Gene imediato-precoce deriva de plantas ou semissintéticos e podem ser classificados pela
LSD Dietilamida do ácido lisérgico estrutura química em indolaminas e fenetilaminas.
Receptor metabotrópico mGlu O grupo da indolamina inclui dietilamida do ácido lisérgico (LSD),
Receptor NMDA N-Metil-d-aspartato ergosterol semissintético que ocorre naturalmente como alcalóide do
PPI Inibição pré-pulso do sobressalto acústico ergot ácido lisérgico no parasita do centeio; psilocibina, um composto
resposta encontrado em cogumelos mágicos; N,N-dimetiltriptamina (DMT), o
ingrediente ativo da ayahuasca; 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina (5-
MeO-DMT), o ingrediente ativo das ipomeias. O grupo da fenetilamina
* Marzena Mackowiak
inclui a mescalina, o ingrediente ativo do peiote e dos cactos Sant
mackow@if-pan.krakow.pl
Pedro, e a 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI) [2].
1
Laboratório de Farmacologia e Bioestrutura Cerebral,
Departamento de Farmacologia, Instituto Maj de Farmacologia,
Academia Polonesa de Ciências, Cracóvia, Polônia

Vol.:(0123456789) 1 3
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Os efeitos subjetivos dos psicodélicos foram avaliados usando o
questionário Hallucinogen Rating Scale (HRS) e Abnormal Mental
States (APZ) para medir estados alterados de consciência (ASC)
[3]. Os elementos do HRS foram colocados em seis grupos
conceitualmente coerentes: somaestesia, afeto, percepção,
cognição, volição e intensidade. Os ASCs são definidos por três
dimensões primárias: ilimitação oceânica (OSE, OBN e OB), medo
da dissolução do ego (AIA, DED e AED) e reestruturação visionária
(VUS, VRS e VR). A primeira dimensão (ilimitação oceânica) mede
fenómenos de desrealização e despersonalização associados ao
humor básico positivo. A segunda dimensão (medo da dissolução
do ego) mede a desordem do pensamento, a desintegração do ego
e a perda de autonomia e autocontrole associada à excitação,
ansiedade e sentimentos paranóicos. A terceira dimensão
(reestruturalização visionária) está relacionada com ilusões auditivas
e visuais, alucinações, sinestesias e alterações no significado de
diversas percepções [4]. A escala ASC foi revisada para escalas
OAV e, posteriormente, para a consciência pentadimensional de
estados alterados (5AD-ASC) [3].
Os psicodélicos são alucinógenos serotoninérgicos clássicos
que atuam como agonista ou agonista parcial do receptor 5-
hidroxitriptamina (5-HT)2A da serotonina. Estudos farmacológicos
mostraram que os efeitos psicodélicos em humanos dependem da
ativação dos receptores 5HT2A, mas não dos receptores D2 da
dopamina . O pré-tratamento com cetanserina, um antagonista dos
receptores 5-HT2A/2C , bloqueou efetivamente os efeitos da
psilocibina em todas as três dimensões do ASC. Da mesma forma,
o pré-tratamento com um antipsicótico atípico, um 5-HT2A/D2 misto
antagonista, a risperidona atenuou os escores APZ no estudo da
psilocibina, mas nenhum efeito foi observado após a administração
de um antipsicótico típico, o haloperidol, um antagonista do receptor
D2 [5]. Estudos de neuroimagem em humanos também mostraram
ocupação significativa do receptor 5-HT2A da psilocibina no
cérebro, correlacionada com a experiência psicodélica [6].
Receptores 5-HT2A
O receptor 5-HT2A é expresso principalmente no córtex frontal de
humanos e roedores, e também é detectável em densidades
relativamente mais baixas em outras regiões do cérebro, ou seja,
hipocampo, tálamo e gânglios da base. No córtex, os receptores 5-
HT2A são encontrados predominantemente nos dendritos dos
neurônios piramidais glutamatérgicos excitatórios [7–9].
São conhecidas várias vias de sinalização acopladas ao
receptor 5-HT2A. A via de sinalização mais bem caracterizada é a
ativação mediada por Gq/11 de uma proteína citoplasmática
fosfolipase C (PLC) que cliva o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2),
um fosfolipídeo na membrana plasmática, seguida por uma geração
de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). IP3 evoca a
liberação de CA2+
do retículo endoplasmático e a estimulação da proteína quinase C
(PKC) [10–13]. O receptor 5-HT2A também pode
13
M. Mackowiak
ligam-se a outras proteínas G e vias efetoras a jusante.
Os agonistas do receptor 5-HT2A estimulam a fosfolipase A2
(PLA2) e a liberação de ácido araquidônico (AA). A ativação da
PLA2 não depende da estimulação Gq/11, mas se correlaciona com
a via Gi/o e Src, e com a ativação G12/13 de Rho [14–16]. A
ativação do receptor 5-HT2A também induz a estimulação associada
a Gÿÿ dependente de Gi / o da quinase regulada por sinal
extracelular, p44 / p42 (ERK1 / 2) (17). Existem várias vias adicionais
ligadas à estimulação do receptor 5-HT2A, ou seja, pERK através
da ÿ-arrestina [18] ou fosfolipase D (PLD) pela ativação do fator de
ribosilação ADP (SRF) da pequena proteína G [19].
Diversas descobertas indicam que as respostas alucinógenas
causadas pelos agonistas do receptor 5-HT2A dependem da
ativação de vias de sinalização específicas. Um estudo in vitro
demonstrou que os agonistas do receptor 5-HT2A alucinógenos e
não alucinógenos estimulam as vias de sinalização do PLC,
enquanto as reações dependentes de alucinógenos também incluem
proteínas Gi/o heterotriméricas sensíveis à toxina pertussis (PTX)
[20]. Os resultados de estudos in vivo e in vitro indicam que os
alucinógenos ativam seletivamente a sinalização dependente de
Gi/o, enquanto os agonistas 5-HT2A não alucinógenos não estimulam Gi/o [21].
O agonismo tendencioso do receptor 5-HT2A também foi
observado ao nível da transcrição. Ambos os agonistas 5-HT2A
alucinógenos e não alucinógenos induziram transcrições de c-Fos
e IÿBÿ. No entanto, os transcritos Egr-1 e Egr-2 foram ativados
apenas por alucinógenos (DOI, DOM, DOB, mescalina, LSD,
psilocina), mas não por agonistas não alucinógenos de 5-HT2A (R-
lisurida, S-lisurida, ergotamina ) [20, 22]. As impressões digitais do
transcriptoma característico do alucinógeno dependiam da
modulação de Gq/11 e Gi/o. Descobertas recentes indicam que
respostas comportamentais semelhantes às alucinógenas ao 5-HT2A
agonistas (contração da cabeça em animais) parecem estar
relacionados à ativação das vias Gq e Gs . Os agonistas
alucinógenos (DOM, 25C-NBOH) ativam as proteínas Gq e Gs e
produzem uma resposta de contração da cabeça. Em contraste,
os agonistas não alucinógenos (lisurida e TBG) apenas ativam a
sinalização Gq e não induzem comportamento semelhante ao alucinógeno [23].
A observação acima sugere que, no caso do receptor 5-HT2A, é
detectado um agonismo tendencioso relacionado às diversas vias
de transdução de sinal estimuladas pelos agonistas do receptor 5-
HT2A. Assim, as distintas respostas comportamentais e moleculares
produzidas por agonistas do receptor 5-HT2A alucinógenos e não
alucinógenos que atuam pela mesma população de receptores 5-
HT2A piramidais corticais podem ser explicadas por esse fenômeno.
Esquizofrenia
A esquizofrenia é um transtorno grave e crônico com sintomas
divididos em três grupos: sintomas positivos (delírios, alucinações,
mudanças comportamentais inexplicáveis e distúrbios do
pensamento), sintomas negativos (avolição, anedonia,
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Ação psicodélica e esquizofrenia
asocialidade, afeto embotado e alogia) e déficits cognitivos
(aprendizado deficiente, deficiências de atenção e memória de
trabalho e retenção de informações verbais) [24–26].
Vários achados indicam que a esquizofrenia é um distúrbio do
neurodesenvolvimento com os primeiros sintomas observados no
final da adolescência ou na idade adulta jovem. A idade de
aparecimento da esquizofrenia depende do sexo. No caso dos
homens, os primeiros sinais são observados entre o final da
adolescência e o início dos 20 anos, nas mulheres entre os 20 e os
30 anos [27]. Os estudos epidemiológicos sugerem o início dos
sintomas negativos aproximadamente cinco anos antes do episódio
psicótico inicial, e os sintomas positivos iniciam-se próximo à primeira
internação [28, 29].
A etiologia da esquizofrenia ainda está sob investigação.
No entanto, as evidências epidemiológicas e genéticas sugerem que
o desenvolvimento da doença resulta da interação do contexto
genético com as condições ambientais. Os fatores acima afetam a
maturação cerebral durante o início da vida e a adolescência [30].
Além disso, mecanismos epigenéticos prejudicados, interagindo
com fatores de risco ambientais e controlando a expressão genética,
também são considerados na etiologia da esquizofrenia [31].
A fisiopatologia da esquizofrenia ainda está sendo explorada. No
entanto, várias anormalidades neuroanatômicas e neurotransmissoras
são detectadas na esquizofrenia. Estudos neuroanatômicos não
mostraram alterações no número total de neurônios na esquizofrenia,
mas foram detectados um aumento na densidade neuronal e uma
redução no neurópilo. Comprimento dendrítico mais curto, espinhas
dendríticas mais baixas nos neurônios piramidais e uma diminuição
no nível de sinaptofisina, um marcador dos terminais do axônio, e
menor densidade da vesícula sináptica também são observados [32–
36] . Algumas evidências mostram perda de sinapses de 60% na
esquizofrenia [37]. A hipótese da esquizofrenia sugere que a poda
excessiva nas sinapses, principalmente entradas glutamatérgicas nos
interneurônios corticais, perturba o equilíbrio de excitação/inibição (E/
I), resultando no desenvolvimento de sintomas negativos e cognitivos
[38].
A hipótese acima é apoiada por alterações neuroanatômicas que
implicam disfunção de neurotransmissores, principalmente excitatórios.
Alterações na sinalização do glutamato podem estar relacionadas à
disfunção dos receptores glutamatérgicos, ou seja, o receptor N-metil-
d-aspartato (NMDA), ÿ-amino-3-
receptor hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) ou receptor
metabotrópico (mGlu). Estudos genéticos especificaram genes que
codificam subunidades do receptor de glutamato, GRIN2A para
receptor NMDA, GRIA1, GRIA3 para receptor AMPA ou GRM3 para
receptor mGlu3 como genes de risco de esquizofrenia [39 ]. Além
disso, a hipofunção do receptor NMDA é postulada com base nos
efeitos dos antagonistas não competitivos do receptor NMDA,
cetamina e fenciclidina (PCP).
Eles foram originalmente desenvolvidos como anestésicos
dissociativos, mas são conhecidos por induzirem anomalias
semelhantes à esquizofrenia em humanos saudáveis. Os sintomas incluemdo
não apenas5-HT2A no córtex pré-frontal em nenhum dos tratados com
receptor
positivos (psicose, transtorno de pensamento), mas também negativos
e déficits cognitivos [40]. Os efeitos antipsicóticos de drogas que
atuam seletivamente através da sinalização glutamatérgica foram
explorados. Os agonistas clássicos do receptor NMDA causam
excitotoxicidade e danos aos neurônios, e não são considerados no
tratamento da esquizofrenia. No entanto, a estimulação do receptor
NMDA é indireta por glicinérgicos (serina, cicloserina) atuando como
coagonistas de NMDA e inibidores do transporte de glicina (GlyT1)
( bitopertina) foram estudados. Em ensaios clínicos, eles demonstram
alguns efeitos nos sintomas negativos da esquizofrenia [41].
Moduladores alostéricos positivos de receptores AMPA ou mGlu e
agonistas de mGlu também são alvos promissores para novos
medicamentos antipsicóticos. No entanto, eles ainda estão sob
investigação e precisam de avaliação em ensaios clínicos [42, 43].
Outra hipótese propõe que a desinibição da projeção cortical
excitatória induz a desregulação dos neurônios dopaminérgicos
mesostriatais e sintomas psicóticos [38]. Os sintomas positivos
resultam da hiperatividade na transmissão dopaminérgica nas vias
límbicas, enquanto os sintomas negativos surgem do funcionamento
hipodopaminérgico nas estruturas frontais. Essas interpretações são
apoiadas pelo fato de que todos os antipsicóticos têm afinidade com
o receptor D2 e a maioria deles são antagonistas desse receptor [44].
Além disso, estudos associados a genes mostraram uma possível
relação entre o risco de esquizofrenia e algumas variantes em genes
relacionados à sinalização de dopamina, ou seja, catecol-O-
metiltransferase (COMT), monoamina oxidase (MAO), transportador
de dopamina (SLC6A3). ) e proteína 1 de ligação à distrobrevina
(DTNBP1) (39).
O papel da serotonina, especialmente o receptor 5-HT2A na
patogênese da esquizofrenia, também é considerado. Esta hipótese
baseia-se no fato de que os psicodélicos que causam psicose são
agonistas do receptor 5-HT2A. Por outro lado, os antagonistas 5-
HT2A podem ter propriedades antipsicóticas, principalmente em
sintomas negativos [44]. Alvos alternativos de 5-HT também são
investigados no contexto do tratamento da esquizofrenia, ou seja,
agonistas de 5-HT1A, inibidores de recaptação de 5-HT, antagonistas
e agonistas de 5-HT2C, antagonistas de 5-HT3, 5-HT6.
antagonistas, antagonistas de 5-HT7. No entanto, ainda não existem
medicamentos com perfil farmacológico seletivo de serotonina
utilizados na terapia da esquizofrenia [41].
Estudos post-mortem examinando o nível de estudo de ligação
tein mostrou resultados inconsistentes. O [ 3 de 5-HT2A pro-H]
cetanserina revelaram uma diminuição na densidade de receptores
5-HT2A em áreas corticais de pacientes com esquizofrenia [45]. Como-
3
nunca, outro [ H] exame de ligação à cetanserina relatado
3
um aumento no número de [ H] locais de ligação da
cetanserina ao receptor 5-HT2A no córtex pré-frontal post-mortem
de indivíduos esquizofrênicos livres de antipsicóticos, mas não em
indivíduos tratados com antipsicóticos [46]. Por outro lado, uma
análise de western blot não mostrou alterações na imunorreatividade
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antipsicóticos ou pacientes com esquizofrenia não tratados, mas
uma diminuição no nível de mRNA foi encontrada apenas em
pacientes tratados com antipsicóticos [47]. Os resultados acima
indicam que o nível do receptor 5-HT2A na esquizofrenia pode
depender da terapia antipsicótica, mas também dos métodos
utilizados nos estudos. Assim, o papel do receptor 5-HT2A no
patomecanismo da esquizofrenia ainda não está definitivamente definido. artefatos) e extraordinárias (quimeras, espíritos e alienígenas). . Na
Efeitos psicodélicos semelhantes aos da esquizofrenia
Os psicodélicos induzem sintomas semelhantes aos da esquizofrenia,
ou seja, psicose, deficiências de controle sensório-motor e déficits
de memória de trabalho (Tabela 1).
Psicose
A psicose é uma síndrome clínica representada por vários sintomas,
ou seja, delírios, alucinações e transtornos de pensamento [48]. A
psicose é uma característica comum tanto das ações psicodélicas
em voluntários normais quanto em pacientes com esquizofrenia.
Os psicodélicos induzem uma síndrome semelhante à psicose
em voluntários normais, caracterizada por distúrbios do ego, ilusões
e alucinações, distúrbios de pensamento, pensamento paranóico e
alterações de humor e afeto [4, 5, 49 ] . Vários sintomas psicóticos
induzidos por psicodélicos são semelhantes aos sintomas positivos
observados nos estágios iniciais dos episódios agudos de
esquizofrenia. As alucinações e a perda de autocontrole sobre os
processos de pensamento após a administração de psicodélicos são
semelhantes às experimentadas na psicose aguda da esquizofrenia.
Além disso, as alucinações visuais típicas dos psicodélicos ocorrem
mais frequentemente em situações agudas do que
Tabela 1 Comparação entre esquizofrenia e efeitos psicodélicos
Anormalidades Psicodélicos
Resposta comportamental
Psicose Principalmente alucinações visuais, geométricas,
complexas, avaliação da realidade presente,
episódios psicóticos transitórios, com duração
de algumas horas
Significado existencial/metafísico
Controle sensório-motor Principalmente prejudicado, dependendo do estado psicológico
edélicos
Memória de trabalho Prejudicado
Antecedentes neuroquímicos
Atividade neuronal Hiperfrontalidade
Receptor 5-HT2A Ativação: alucinógenos Gq11 e Gi/o
vias, não alucinógenos Gq11
caminho
Complexo 5-HT2A-mGlu2 de transmissão glutamatérgica , ativação indireta de
receptores NMDA e AMPA
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M. Mackowiak
esquizofrenia crônica [4]. No entanto, as alucinações observadas em
voluntários saudáveis que usam psicodélicos ou em pacientes com
esquizofrenia diferem em muitos aspectos. As alucinações induzidas
por psicodélicos são principalmente visuais e tanto elementares
(figuras geométricas de cores vivas) quanto complexas (imagens de
cenas e paisagens) com entidades comuns (humanos, animais e
esquizofrenia, as alucinações são principalmente auditivas, e as
alucinações visuais geralmente incluem imagens em tamanho real
(rostos, pessoas, objetos, eventos) e são reais, detalhadas e
ancoradas no espaço. Em ambos os casos, as alucinações têm
fortes significados existenciais/metafísicos. Geralmente, a avaliação
da realidade não é prejudicada em pessoas que usam alucinógenos,
e elas conseguem distinguir entre efeitos psicodélicos e consciência
normal. Em contraste, os pacientes com esquizofrenia têm uma
fraca monitorização e percepção da realidade. A duração dos
episódios psicóticos também é diferente. Os psicodélicos induzem
episódios psicóticos transitórios que duram algumas horas, ao
contrário dos pacientes com esquizofrenia, onde os episódios
psicóticos são recorrentes e podem durar semanas ou meses [50].
A atividade neuronal durante a psicose foi examinada usando
tomografia por emissão de pósitrons (PET) e [F-18] -fuorode-
oxiglicose (FDG) que pode analisar a organização do cérebro
humano com a função neuronal [51] . Os resultados dos estudos
mostraram hiperfrontalidade metabólica durante episódios psicóticos
em voluntários saudáveis usando psicodélicos (psilocibina,
mescalina) [49, 52]. O padrão metabólico hiperfrontal também foi
associado a sintomas psicóticos positivos na esquizofrenia aguda
não medicada do primeiro episódio [53, 54] e também em pacientes
crônicos não medicados e medicados com episódios psicóticos
agudos [55, 56]. Assim, a hiperfrontalidade metabólica
Esquizofrenia Referências
Alucinações visuais na fase aguda [4, 50]
encenar imagens em tamanho real, reais,
detalhadas, ancoradas no espaço,
alucinações auditivas na fase crônica, mau
monitoramento da realidade, episódios psicóticos
recorrentes com duração de semanas ou meses
Significado existencial/metafísico
Prejudicado [61–63, 70–73]
Prejudicado [5, 75, 76, 79–83]
Hiperfrontalidade em episódios agudos, [49, 51–59]
hipofrontalidade na fase crônica
polimorfismo, dados inconsistentes relacionados ao [20–22, 45–47, 67, 68, 77, 78]
nível de 5-HT2A
Predisposição genética, hipofunção NMDA [39, 40, 84, 85, 95]
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Ação psicodélica e esquizofrenia
as alterações estão associadas a episódios psicóticos agudos em
esquizofrênicos e também são induzidas por psicodélicos, com
contrastes com a hipofrontalidade observada em pacientes com
esquizofrenia crônica [57–59].
Controle sensório-motor
A capacidade de ativação sensório-motora regula as informações
sensoriais que são transmitidas aos sistemas de saída motora. As
informações sensoriais processadas centralmente requerem algum grau
de filtragem ou controle antes de acessar e impactar a saída do motor [60].
A inibição pré-pulso (PPI) da resposta de sobressalto acústico foi
estabelecida como uma medida operacional de ativação sensório-
motora, e o nível de PPI pode indicar a integridade atual dos
mecanismos de ativação sensório-motora. O PPI ocorre quando um
estímulo sensorial relativamente fraco (pré-pulso) é apresentado 30–
500 ms antes de um forte estímulo induzido por sobressalto (pulso) e
reduz a magnitude da resposta de sobressalto. Acredita-se que o
mecanismo fundamental que inicia essa inibição se assemelhe ao
processo normal de filtragem de estímulos sensoriais recebidos [61].
Em humanos, o sobressalto é medido a partir da resposta do piscar de
olhos por meio de registros eletromiográficos do músculo orbicular do
olho, e o sobressalto é usado para estímulos acústicos ou táteis [60].
Déficits de IBP são observados em pacientes com esquizofrenia [61–
63], seus parentes não afetados [64] e pacientes com transtorno de
personalidade esquizotípica [65].
As funções de controle sensório-motor são moduladas por vários
sistemas neurotransmissores, ou seja, dopaminérgico, glutaminérgico,
serotonérgico, ácido ÿ-aminobutírico (GABA) -érgico e colinérgico,
atuando em estruturas corticais, límbicas, estriatais e do tronco
cerebral [61, 66 ] . Alguns estudos indicam que, entre outros, os
receptores de serotonina 5-HT2A estão envolvidos no controle sensório-
motor adequado e os polimorfismos dos receptores 5-HT2A podem
contribuir para os déficits de IBP na esquizofrenia [67, 68]. A análise do
polimorfismo do receptor 5HT2A (A-1438G, T102C e H452Y) mostrou
que os pacientes portadores do T102CTT e do alelo A-1438GAA
demonstraram níveis mais elevados de IBP do que todas as outras
variantes. Portadores do alelo T102C-C/A-1438G-G exibiram um IBP
significativamente menor do que pacientes homozigotos para o alelo
T102C-T/A-1438G-A. Por outro lado, o polimorfismo H452Y do receptor
5-HT2A não afetou os parâmetros de sobressalto (68). Outra evidência
indica que modificações epigenéticas (metilação do DNA) do alelo do
receptor 5-HT2A também estão envolvidas na regulação do receptor 5-
HT2A, especialmente em um estágio inicial do início da doença [67].
Assim, o contexto genético e o mecanismo epigenético podem implicar
a função do receptor 5-HT2A no controle sensório-motor.
Postula-se que os alucinógenos funcionam interrompendo os
mecanismos de filtragem sensorial, resultando em sobrecarga sensorial
e disfunção cognitiva [4, 69]. Os efeitos dos psicodélicos no IBP foram
analisados em humanos e os resultados obtidos revelaram diversos
efeitos das substâncias psicodélicas no IBP. O DMT não afetou o IBP
em nenhum intervalo entre estímulos (ISI) [70].
No caso da psilocibina, alguns estudos mostram um aumento no PPI
em 100 ms ISI [71], enquanto outros indicam que o efeito da psilocibina
no PPI dependia do ISI. A psilocibina reduziu o PPI em intervalos
curtos (30 ms), não teve efeito no médio (60 ms) e aumentou o PPI em
intervalos longos (120–2000 ms) [72]. Por outro lado, o LSD não
demonstrou um impacto semelhante ao da psilocibina no PPI e diminuiu
o PPI em 30 ms, 60 ms e 120 ms ISI [73]. Assim, os alucinógenos
alteram o IBP em humanos, mas os efeitos dependem da substância
utilizada e do ISI aplicado nos estudos.
Memória de trabalho
A memória de trabalho é um sistema de memória de curto prazo ativo e
de capacidade limitada que mantém informações para orientar e
controlar o comportamento [74]. Os déficits de memória de trabalho são
uma característica cognitiva permanente da esquizofrenia e os
comprometimentos de memória estão presentes durante o estágio
prodrômico e persistem durante toda a esquizofrenia [74]. Déficits de
memória operacional espacial foram observados em pacientes
esquizofrênicos em uma tarefa espacial de resposta retardada (DRT)
(75). A memória de trabalho também foi estudada no Teste de
Reconhecimento de Itens de Sternberg (SIRT), e a ressonância
magnética funcional (fMRI) mostrou que o comprometimento da memória
em pacientes esquizofrênicos estava relacionado a uma redução na
eficiência do processamento de informações, especialmente no córtex
pré-frontal dorsal, ou a falta de um aumento na ativação do fMRI
durante a apresentação da tarefa estava levando a prejuízos de desempenho [76].
Variantes genéticas funcionais têm um impacto específico nas
habilidades cognitivas de uma população normal. Um estudo de dois
polimorfismos (rs6313 e rs4941573) no receptor 5-HT2A mostrou que o
rs4941573 estava associado à memória de trabalho espacial [77].
Alguns estudos indicam que o polimorfismo nos loci T102C e A-1438G
do receptor 5HT2A está correlacionado com o comprometimento da
memória de trabalho em pacientes com esquizofrenia, e os homozigotos
T102C CC e A-1438G GG apresentam pior desempenho em tarefas de
memória de trabalho [78].
A memória de trabalho também foi examinada em participantes
saudáveis utilizando alucinógenos que atuam pelo receptor 5-HT2A
(psilocibina e LSD). A psilocibina (0,25 mg/kg) induziu déficits de
memória espacial em humanos, conforme medido por DRT. Esses
déficits estavam ligados à ativação de 5-HT2A, mas não de receptores
D2 [5]. Outra descoberta relatou que a psilocibina (215 ÿg/kg) reduziu a
capacidade de rastreamento da atenção analisada em um teste de
rastreamento de múltiplos objetos, mas não afetou a memória de
trabalho espacial medida no teste Spatial Span da Cambridge
Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB).
[79]. A cetanserina não bloqueou o efeito da psilocibina no desempenho
da atenção, sugerindo um envolvimento do receptor 5-HT1A da
serotonina nos déficits observados [79]. O efeito da psilocibina em
médio 115 ÿg e alto 250 ÿg/
As condições de dose kg na memória de trabalho espacial no teste
Spa-tial Span também foram examinadas por outros [80]. Significativo
13
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prejuízos no desempenho da tarefa foram observados na condição de dose
alta, mas não na condição de dose média. A memória de trabalho também
foi avaliada com a tarefa de letras N-back da Penn Computerized
Neurocognitive Battery, e a psilocibina (10, 20 e 30 mg/70 kg) dependente da
dose prejudicou o desempenho no teste N-back [81] .
Os resultados acima indicam que o efeito da psilocibina na memória de
trabalho pode depender da dose utilizada nos estudos. Outro psicodélico, LSD
(100 ÿg) prejudicou a memória de trabalho examinada pela tarefa de turno
intra/extradimensional (IED) e pela tarefa de memória de trabalho espacial
(SWM) do CANTAB [82]. Os usuários de Ayahuasca também mostraram
prejuízos no desempenho da memória de trabalho testado na tarefa de
memória de trabalho de Stenberg e na tarefa da Torre de Londres [83].
Descobertas recentes indicam que o polimorfismo do receptor 5-HT2A,
bem como a ativação do receptor 5-HT2A por psicodélicos, podem induzir a
perturbação da memória de trabalho que é observada em pacientes com
esquizofrenia.
Transmissão glutamatérgica em ação psicodélica
Numerosos estudos em animais mostraram que os efeitos dos psicodélicos
podem estar relacionados a outras coisas além da transmissão serotoninérgica
(Tabela 1). Descobertas iniciais indicam que genes precoces imediatos (IEGs),
ou seja, c-Fos, proteínas Arc induzidas por psicodélicos, ou seja, DOI, não
são expressos nas células positivas para 5-HT2A [9, 84, 85]. Os resultados
observados da ação DOI foram diretamente relacionados à ativação de 5-
HT2A, mas não aos receptores 5-HT2C [84, 85]. Estudos posteriores
mostraram que a expressão de c-Fos evocada por psicodélicos (LSD e DOI)
está presente em células positivas para mRNA de 5-HT2A [20], mas a falta de
5-HT2A
a imunorreatividade em células que demonstram a transcrição de IEGs
estimulados por DOI pode sugerir um efeito indireto dos alucinógenos na
ativação de IEGs.
É indicado que a desregulação da sinalização glutamatérgica está
envolvida na patogênese da esquizofrenia [40], e algumas evidências também
implicam que a transmissão glutaminérgica está envolvida nas ações
alucinógenas após 5-HT2A
ativação do receptor. Um estudo recente mostrou que a psilocibina aumenta a
liberação de glutamato no córtex frontal de ratos [86] e no córtex pré-frontal
medial humano [87]. Outras descobertas indicaram que um antagonista do
receptor AMPA, GYKI 52466, ou um antagonista do receptor de glutamato
NMDA, MK-801, atenuou um aumento na expressão de IEGs (Arc, c-Fos)
induzido por DOI [84 , 85 ]. Os resultados acima implicam que a ativação do
receptor ionotrópico, isto é, NMDA e AMPA, é necessária para atividades
transcricionais induzidas por psicodélicos. Além disso, um estudo recente
revelou que a psilocibina aumentou o nível das subunidades do receptor
NMDA, principalmente GluN2B, mas não afetou a proteína das subunidades
do receptor AMPA (GluA1, GluA2) no córtex frontal do rato [86] . As
descobertas acima indicam que os receptores ionotrópicos de glutamato
podem desempenhar um papel essencial na ação dos psicodélicos.
13
M. Mackowiak
Estudos eletrofisiológicos revelaram que o aumento da transmissão
glutamatérgica induzida pelo receptor 5-HT2A no córtex pré-frontal foi
suprimido pela ativação do receptor metabotrópico glutamatérgico mGlu2/3
[88, 89] e um agonista de mGlu2/3 também reduziu c-induzido por DOI.
Expressão Fos [89]. Os achados acima sugerem que a ativação dos
autorreceptores mGlu2 pré-sinápticos bloqueou a estimulação da transmissão
glutamatérgica induzida por agonistas do receptor 5-HT2A alucinógeno [90].
Outra evidência implica que o crosstalk entre os receptores 5-HT2A e mGlu2
está relacionado à sua presença na parte pós-sináptica dos neurônios
piramidais corticais. Os estudos de receptores acoplados à proteína G
(GPCRs) no córtex de camundongos e humanos mostraram que o 5-HT2A
acoplado a Gq11 e o receptor mGlu2 acoplado a Gi / o formam um complexo
heteromérico GPCR específico [20, 91, 92].
O complexo receptor 5-HT2A-mGlu2 parece ser essencial para os
comportamentos semelhantes aos alucinógenos causados pelos agonistas
5HT2A, ou seja, contração da cabeça em animais. O agonista do receptor 5-
HT2A (DOI, LSD) não induziu comportamento de contração da cabeça em
camundongos knock-out para mGlu2 (93). Além disso, as respostas comportamentais do 5-HT2
a ativação do receptor foi retornada em camundongos com superexpressão
de mGlu2 no córtex frontal usando um método de expressão de transgene
mediado por vírus (HSV) [92].
Os resultados de estudos em animais têm grande potencial de tradução,
uma vez que a análise post-mortem do córtex frontal de indivíduos
esquizofrênicos revelou as alterações na expressão dos receptores 5-HT2A
e mGlu2 [46, 92, 94]. Além disso, crosstalk funcional entre os receptores 5-
HT2A e mGlu2 também foi encontrado na esquizofrenia porque a ativação da
sinalização Gq11 pelo agonista do receptor mGlu2 foi desregulada no córtex
frontal post-mortem de indivíduos esquizofrênicos (94). Assim, uma interação
entre os receptores 5-HT2A e mGlu2 poderia ser uma explicação relevante do
mecanismo envolvido no tratamento da psicose e da esquizofrenia [95].
Receptor 5ÿHT2A como alvo no tratamento da
esquizofrenia
Antagonistas do receptor 5-HT2A
Os antipsicóticos são um grupo de medicamentos usados no tratamento da
esquizofrenia. Eles são divididos com base em dados de liberação (primeira
vs. segunda geração), eficácia e efeitos colaterais. No entanto, todos os
antipsicóticos partilham um bloqueio do receptor D2 como um mecanismo
necessário para a sua ação [96]. Eles são predominantemente úteis nos
sintomas positivos da esquizofrenia e têm sérias limitações na terapia,
incluindo baixa eficácia para sintomas negativos e déficits cognitivos e efeitos
colaterais (por exemplo, ganho de peso, distúrbios metabólicos, sintomas
extrapiramidais (SEP), acatisia, hiperprolactina -mia e distúrbios do sono) [97].
Os antipsicóticos de primeira geração (clorpromazina e haloperidol) são
caracterizados por sua afinidade relativamente alta
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Ação psicodélica e esquizofrenia
antagonismo no receptor D2 e são eficazes nos sintomas positivos da
esquizofrenia. Em contraste, a maioria dos antipsicóticos de segunda
geração (clozapina, risperidona e olanzapina) têm antagonismo
relativamente menor do receptor D2 , mas possuem antagonismo
relativamente maior do receptor 5-HT2A, o que supostamente aumenta
sua eficácia no tratamento de sintomas negativos. e anormalidades
cognitivas na esquizofrenia [97]. Recentemente, um novo antipsicótico, a
lumateperona, foi aprovado pela Drug and Food Administration (FDA).
A lumateperona é um antagonista dos receptores 5-HT2A e D2 pós-
sinápticos , mas também atua como um agonista parcial do receptor D2
da dopamina pré-sináptico . Semelhante a outros antipsicóticos de
segunda geração, tem maior afinidade pelo 5-HT2A
receptor em comparação com o receptor D2 . Estudos clínicos revelam
que a lumateperona reduz significativamente os sintomas positivos e
negativos da esquizofrenia e não apresenta EPS e efeitos adversos
metabólicos geralmente observados no tratamento antipsicótico [98, 99].
Assim, a lumateperona parece ser uma opção promissora para o
tratamento da esquizofrenia em pacientes com disfunção metabólica e
intolerância ao EPS.
Um estudo de meta-análise indicou que os antagonistas de 5-HT2A
podem ser úteis no tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia
[100]. Descobertas recentes também sugerem que a afinidade antipsicótica
pelo receptor 5-HT2A não está significativamente associada a efeitos
colaterais específicos, ou seja, sedação, EPS, aumento de prolactina e
ganho de peso [101].
O uso clínico de antagonistas seletivos do receptor 5-HT2A na
farmacoterapia da esquizofrenia não foi aprovado pelo FDA. Antagonistas
5-HT2A , como roluperidona (MIN-101), eplivanserina (SR46349B),
fananserina e ritanserina, foram verificados em ensaios clínicos, no
entanto, sua eficácia no tratamento da esquizofrenia não foi satisfatória
[97] . No momento, não existem antipsicóticos não dopaminérgicos
aprovados pela FDA para terapia da esquizofrenia. Por outro lado, a
pimavanserina, um agonista reverso do receptor 5-HT2A com afinidade ao
5-HT2C, mas não ao receptor D2 , é utilizada no tratamento de alucinações
e delírios associados.
com psicose da doença de Parkinson [97]. Além disso, o tratamento
combinado de pimavanserina com uma dose subeficaz de risperidona
aumentou os efeitos terapêuticos e aumentou a segurança do tratamento
com risperidona na esquizofrenia [102].
Assim, o receptor 5-HT2A pode ser um alvo promissor na farmacoterapia
da esquizofrenia, mas uma afinidade e antagonismo apenas ao receptor
5-HT2A não são suficientes para obter efeitos antipsicóticos completos.
Agonistas do receptor 5ÿHT2A
As propriedades alucinógenas dos agonistas 5-HT2A excluem a
esquizofrenia da lista atual de potenciais alvos terapêuticos dos
psicodélicos. Dado o contexto histórico da administração de psicodélicos a
pacientes com esquizofrenia nas décadas de 1950 e 1960, mostrando
seus efeitos psicotomiméticos e
propriedades alucinógenas [103, 104], suas aplicações clínicas requerem
extrema cautela. No entanto, em alguns estudos das décadas de 1950 e
1960, a administração de psicodélicos a jovens com autismo e esquizofrenia
melhorou o domínio dos sintomas hoje chamados de sintomas negativos.
Além disso, nem sempre foi observada exacerbação da psicose [105, 106].
Atualmente, as pessoas com histórico familiar pessoal de psicose são
geralmente excluídas dos ensaios clínicos de compostos psicodélicos
[107]. No entanto, existem algumas suposições de que os agonistas 5-
HT2A podem ser dignos de consideração na terapia da esquizofrenia,
especialmente quando os sintomas negativos e os défices cognitivos são
predominantes nas características da doença [108], e estes défices estão
associados a alterações estruturais. alterações cerebrais, ou seja,
afinamento cortical significativo [109–111], redução do volume da
substância cinzenta [112], redução nas proteínas sinápticas e perda
sináptica [33, 113]. No contexto das alterações neuroanatômicas acima
observadas na esquizofrenia, a capacidade do agonista do receptor 5-
HT2A de produzir mudanças rápidas e duradouras na plasticidade neural
pode ser essencial do ponto de vista da terapia da esquizofrenia.
Várias descobertas indicam que os psicodélicos (DOI, psilocibina, LSD,
DMT) aumentam a complexidade do mandril dendrítico, promovem o
crescimento da coluna dendrítica e estimulam a formação de sinapses
(114–118). As alterações acima estão relacionadas aos efeitos
neurotróficos dos psicodélicos. Eles aumentam os níveis do fator
neurotrófico, ou seja, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e
ativam seu receptor TrkB (115, 119–122). Os níveis de neurotrofinas
estão prejudicados na esquizofrenia e a terapia antipsicótica tem diversos
efeitos em seu nível [123]. Assim, o tratamento psicodélico pode ter
resultados positivos na perda de sinapses e nos déficits cognitivos
observados na esquizofrenia, ao normalizar os níveis de neurotrofina.
As evidências indicam que a janela de efeitos neuroplásticos para
psicodélicos é de algumas horas a alguns dias, embora algumas alterações
de neuroplasticidade possam ser observadas por pelo menos um mês
[124]. Os psicodélicos também induzem mudanças transcriptômicas e
epigenômicas de longa duração, e a maioria delas está relacionada a
genes associados à plasticidade sináptica (axonogênese, organização de
sinapses, montagem de sinapses).
No entanto, alguns deles estão correlacionados com o risco genético para
o desenvolvimento de esquizofrenia (Cntnap2, Nfasc, Drd2, Grin2b, Prkca,
Slc1a2) [114, 125, 126].
Os benefícios potenciais do uso de agonistas do receptor 5-HT2A no
tratamento da esquizofrenia provocam uma discussão sobre estratégias
para evitar os efeitos psicotogênicos dos psicodélicos, mantendo os efeitos
neuroplásticos. Nas doses utilizadas na terapia dos transtornos
psiquiátricos, todas as drogas psicodélicas induzem a “viagem”. Os
pacientes necessitaram de observação até 24 horas após o tratamento
[127]. Atualmente, as doses usadas em estudos clínicos com psilocibina
são de 20 a 25 mg/70 kg para adultos selecionados para estimular efeitos
evidentemente experimentados subjetivamente na percepção, na cognição
e no humor [107] . No
13
Machine Translated by Google
por outro lado, algumas descobertas indicam que os psicodélicos podem
ser usados em microdoses para obter efeitos terapêuticos [128, 129].
A microdose psicodélica é definida como 10% da dose que induz
efeitos psicodélicos no adulto médio, ou seja, para psilocibina 2,0–2,5
mg [130]. A microdosagem psicodélica poderia ser operada no
tratamento da esquizofrenia sem induzir efeitos psicóticos. No entanto,
mais estudos serão necessários para determinar a dose e o regime de
dosagem apropriados, dados os benefícios terapêuticos na melhoria
dos sintomas negativos e cognitivos com ausência de efeitos
psicotogénicos, e também na tolerabilidade do tratamento [107].
Estudos farmacológicos mostraram que alguns agonistas de 5-
HT2A não possuem propriedades alucinógenas [131] e possuem
diferentes impressões digitais do transcriptoma [22]. Além disso, algumas
evidências indicam que os análogos psicodélicos não alucinógenos
podem ser uma opção terapêutica devido à sua capacidade de induzir
efeitos neuroplásticos sem uma viagem [132-134].
No entanto, mais estudos são necessários para verificar sua utilidade
no tratamento da disfunção negativa ou cognitiva da esquizofrenia.
Assim, a microdosagem psicodélica ou a administração de agonistas
não alucinógenos podem ser consideradas uma opção terapêutica
alternativa no tratamento da esquizofrenia. No entanto, actualmente os
agonistas de 5-HT2A não são utilizados no tratamento de pacientes com
esquizofrenia.
Sumário e conclusões
Os estudos sobre o uso de psicodélicos na terapia clínica de transtornos
psiquiátricos começaram nas décadas de 1950 e 1960, mas revelaram
que os efeitos comportamentais psicodélicos compartilhavam algumas
semelhanças com os sintomas da esquizofrenia. Estudos bioquímicos
subsequentes em modelos animais indicaram que existe uma certa
semelhança entre os antecedentes fisiopatológicos dos psicodélicos e
da esquizofrenia, incluindo o polimorfismo do receptor 5-HT2A na
esquizofrenia e a disfunção da transmissão glutamatérgica em ambos
os casos. No entanto, no caso dos psicodélicos, uma interação entre
os receptores 5-HT2A e mGlu2 parece desempenhar um papel
importante no aparecimento do alucinógeno; na esquizofrenia, sugere-
se hipofunção do receptor NMDA.
Actualmente, existem muitos dados que mostram uma oportunidade de
utilização de substâncias psicadélicas na terapia de vários distúrbios
psiquiátricos (depressão ou perturbações de stress pós-traumático),
mas a sua utilização no tratamento da esquizofrenia ainda é incerta.
Os efeitos neuroplásticos dos alucinógenos e não alucinógenos 5-HT2A
agonistas seriam de interesse no tratamento de déficits negativos e
cognitivos na esquizofrenia, e a opção mais segura seria usar os não
alucinógenos. Atualmente, não há dados suficientes para prever a
aplicação adicional de 5-HT2A
agonistas no tratamento da esquizofrenia, embora possa ser um alvo
benéfico para novas terapias. Pré-clínico adicional
13
M. Mackowiak
e investigações clínicas são necessárias para confirmar a eficácia dos
psicodélicos no tratamento da esquizofrenia.
Contribuição dos autores MM: concepção do trabalho e redação do manuscrito.
Financiamento Este trabalho foi apoiado pela atividade estatutária do Maj Institute of
Pharmacology, Academia Polonesa de Ciências, Cracóvia, Polônia.
Disponibilidade de dados O compartilhamento de dados não é aplicável a este artigo,
pois nenhum conjunto de dados foi gerado ou analisado durante o estudo atual.
Declarações
Conflito de interesses Não aplicável.
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Commons Atribuição 4.0, que permite o uso, compartilhamento, adaptação, distribuição
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creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
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