AMILOIDOSE

 Rheumatology Secrets, Fourth Edition - cap 73

PONTOS CHAVE:

 A amiloidose sistémica é multiforme nas suas manifestações e pode mimetizar as doenças reumáticas mais
comuns, como a AR soronegativa
 A aspiração do tecido adiposo abdominal é o método mais fácil e seguro de se obter tecido para examinar a
deposição de amilóide.
 O diagnóstico é estabelecido por biópsia de tecido e microscopia polarizada do tecido (o amilóide corado de
vermelho Congo exibe uma marca birrefringente em luz polarizada). As colorações imunohistoquímicas
podem identificar a subunidade da proteína amilóide específica.
 O tratamento varia dependendo do tipo de amiloidose:
I. AL por eliminação de células B clonais;
II. AA, controlando a inflamação crónica;
III. ATTR, por transplante hepático ou redução dos níveis de transtirretina (TTR);
IV. Amiloidose localizada por excisão cirúrgica ou a laser.

Amiloidose: Distúrbio no dobramento das proteínas em que as proteínas normalmente solúveis são depositadas
como um material proteico insolúvel na matriz extracelular dos tecidos. Pelo menos 30 proteínas precursoras
humanas podem formar amilóide. Os depósitos podem ser localizados num órgão ou podem ser sistémicos. A
deposição de amilóide pode ser subclínica ou pode produzir uma variedade de manifestações clínicas . Os
depósitos amilóides invadem os tecidos parenquimatosos, comprometendo sua função. O comprometimento de
órgãos está relacionado com a localização, quantidade e taxa de deposição, que varia dentro e entre os tipos de
amilóide.

Sem coloração, a amiloide aparece como um material extracelular homogéneo, amorfo e hialino.

A amiloide cora homogeneamente com Vermelho Congo (congofílico) como resultado de seu β-configuração de
folha plissada. A visualização de tecido corado com vermelho do Congo sob microscopia polarizada produz uma
birrefringência verde-maçã patognomónica.

Existem 4 CIRCUNSTÂNCIAS que predispõem à deposição de amiloide:

1. Altas concentrações sustentadas de proteínas normais (ou seja, amilóide A sérica na inflamação
crónica e β2-microglobulina na insuficiência renal)
2. Exposição a concentrações normais de uma proteína fracamente amiloidogénica por um período
prolongado (ou seja, amiloide β-proteína na doença de Alzheimer)
3. Proteína ADQUIRIDA Com uma estrutura amiloidogénica (ou seja, cadeias leves de imunoglobulina
monoclonal na amiloide AL)
4. Proteína variante HERDADA com estrutura amiloidogénica (ou seja, TTR, outras).

A patogénese a partir da qual certas proteínas são capazes de formar fibrilas amiloides não está clara!!!

 Fatores genéticos: mutações em certas proteínas que circulam normalmente no plasma podem resultar em
mudanças estruturais que as predispõem a sofrer alterações conformacionais, levando à formação de uma
configuração em folha beta-pregueada antiparalela quando a proteína se deposita no tecido.
 Certas variantes de proteínas são conhecidas por serem "amiloidogénicas" e podem ser mais suscetíveis ao
processamento que leva à amiloidose. Por exemplo, na amiloidose AL sistémica, a cadeia leve gama de
imunoglobulina está altamente associado à amiloidose, enquanto as cadeias leves kappa não.
 Na amiloide AA certos fenótipos de SAA têm maior probabilidade de formar amiloide
 Na amiloidose hereditária as variantes de um único aminoácido de TTR são mais comumente encontradas.

Notavelmente, pouca reação tecidual ocorre em torno da amiloide e, uma vez depositada, a amiloide resiste à
proteólise e fagocitose. As características das proteínas precursoras e/ou fatores do hospedeiro podem resultar num
processamento anormal por células fagocíticas mononucleares ou degradação ineficaz.

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Classificação da amiloidose (é pelo principal componente proteico da fibrila):

• Isso também se tornou a base para definir as síndromes clínicas

• As colorações de rotina não identificam a proteína principal da fibrila e colorações imunohistoquímicas
específicas são necessárias para a identificação!!!

::::: AMILOIDOSE AL SISTÉMICA:

A amiloidose AL sistémica, anteriormente chamada de amiloidose PRIMÁRIA, é causada pela deposição de proteína
derivada de fragmentos de cadeia leve de imunoglobulina.

 A amilóide AL parece representar um espectro de doenças:

numa extremidade, a fonte das cadeias leves é um clone maligno de células plasmocitárias (associado ao
mieloma)
na outra extremidade, as cadeias leves são derivadas de uma pequena população de células
plasmocitárias não proliferativas (discrasia de imunócitos).

Epidemiologia amiloidose AL sistémica:

 Ocorre em 2% dos indivíduos com discrasias de células B monoclonais

 > de 80% dos casos estão associados a gamapatias monoclonais “benignas; restante dos casos está
associado com o mieloma múltiplo ou, menos frequentemente, doença de Waldenstrom ou linfoma não-
Hodgkin.
 H=M
 A idade média no diagnóstico é de 65 anos (IDOSOS)
 99% dos pacientes têm> 40 anos.
 Os brancos são afetados com mais frequência

Sintomas iniciais mais comuns nos doentes com amiloidose AL sistémica:

• Fadiga (54%) • Perda de peso (42%) • Dor (15%) • Púrpura (16%) • Hemorragia grave (8%)

O diagnóstico costuma ser atrasado dada a natureza inespecífica dos sintomas!!!!

 A perda de peso pode ser impressionante, excedendo 18kg nalguns doentes e levando à pesquisa de
neoplasia oculta.
 A dor é mais comum se houver mieloma (40%) do que naqueles sem mieloma (8%). Nestes, a dor é
frequentemente atribuída à neuropatia periférica (10%) e/ou STC (20%).

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  A deposição de amilóide nos vasos pode levar ao enfraquecimento da parede do vaso e à fácil formação de
hematomas. Uma manifestação rara (8%) da amilóide AL é uma diátese hemorrágica como resultado de uma
deficiência adquirida de fator X (causada pela ligação do fator X a fibrilas amilóides depositadas)

Outros sintomas estão frequentemente presentes em função do envolvimento de órgãos específicos:

 edema na síndrome nefrótica devido ao envolvimento renal;

 dispneia de esforço e edema devido a uma cardiomiopatia restritiva;
 desconforto abdominal por hepatoesplenomegalia;
 artropatia soronegativa semelhante a AR;
 parestesias dolorosas com neuropatia periférica;
 ortostase, síncope, impotência e dismotilidade intestinal resultante de neuropatia autonómica.

Achados físicos são comuns em doentes com amiloidose AL sistémica:

• Edema (+++ comum) • Fígado palpável (34%) • Macroglossia (10% –20%; PATOGNOMÓNICO quando presente)

• Púrpura (16%) • STC (10% –20%): pode causar mão em garra • Polineuropatia sensorial dolorosa (10% –20%)

 Edema: síndrome nefrótica, IC congestiva e, raramente, enteropatia perdedora de proteínas.

 Macroglossia e púrpura devem levantar suspeita particularmente de amiloidose AL sistémica; podem ser
uma fonte de queixas do doente e são facilmente esquecidos.
 A púrpura cutânea geralmente está localizada na parte superior do tórax, pescoço e rosto.
A púrpura das pálpebras é uma pista que só é vista quando os olhos do doente estão fechados. Beliscar
suavemente as pálpebras pode causar hematomas (púrpura de pinça) devido à fragilidade vascular causada
pela deposição de amiloide nos vasos sanguíneos. A púrpura ao redor dos olhos é chamada de sinal de
“olhos de guaxinim”.

Como os sintomas são inespecíficos e os achados físicos insensíveis, quais síndromes clínicas devem sugerir a
presença de amiloidose AL sistémica?

A manifestação clínica inicial mais comum é a síndrome nefrótica.

• O principal sinal que a distingue de outras causas de síndrome nefrótico é o achado de uma proteína
monoclonal no soro ou urina (eletroforese e imunofixação devem ser feitas).

Embora a IC congestiva possa ocorrer em até 1/3 dos doentes, depósitos de amiloide cardíacos são eventualmente
observados em exames de imagem em 90%.

A neuropatia periférica se assemelha clinicamente à neuropatia observada na diabetes, incluindo o curso crónico. A
neuropatia autonómica pode se sobrepor à neuropatia periférica ou ocorrer isoladamente. Uma história de STC é
uma pista muito importante para a presença de amiloidose. É tipicamente bilateral e o tratamento cirúrgico pode
não proporcionar alívio completo.

Pistas que alertam para presença de amiloidose hepática:

1. Proteinúria - alta associação com envolvimento renal concomitante.

2. Corpos de Howell no esfregaço de sangue periférico resultantes de infiltração esplénica causando
hiposplenismo.
3. Hepatomegalia (> 15 cm) desproporcional aos testes de função hepática (1/3 com hepatomegalia
apresentará resultados de teste normais).
4. FA elevada> 1,5 vezes maior que o LSN

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Achados característicos da cardiomiopatia amilóide.

1. NT-proBNP: níveis normais excluem amilóide cardíaca. Níveis elevados de NT-proBNP e troponina T cardíaca
são preditores de baixa sobrevida, +++ se não diminuírem com a terapia.
2. ECG: voltagem reduzida como resultado da substituição do miocárdio por amiloide.
3. A ecocardiografia bidimensional tem alta sensibilidade para detetar depósitos de amiloide, que podem
causar cardiomiopatia restritiva.
O espessamento simétrico da parede ventricular esquerda (> 12 mm) ou o espessamento do septo
interventricular podem levar a um diagnóstico erróneo de hipertrofia ventricular esquerda concêntrica ou
hipertrofia septal assimétrica.
A hipocinesia pode sugerir infarto “silencioso” prévio.
A combinação de aumento da ecogenicidade “cintilante” do miocárdio e aumento da espessura septal (> 6
mm) é 60% sensível e 100% específico para o diagnóstico de amiloidose.
4. A imagem por ressonância magnética (RNM) cardíaca mostra realce subendocárdico tardio (tardio) com
gadolínio.

Três apresentações de amiloidose que mimetizam outras doenças reumáticas:

I. O envolvimento vascular pela amiloide pode levar à claudicação das extremidades e da mandíbula, tal como
na arterite temporal.
II. A artropatia amilóide pode mimetizar a AR soronegativa. As pistas são a falta de inflamação e o
envolvimento frequente do quadril e ombro com infiltração amilóide periarticular, que leva ao aumento da
cintura pélvica ou do ombro (sinal da almofada do ombro). A análise do líquido sinovial pode ser útil na
detecção de depósitos de amiloide.
III. A infiltração de amiloide no músculo pode causar fraqueza ou dor, simulando polimiosite. O aumento dos
músculos envolvidos (pseudo-hipertrofia) pode ser marcante e não pode estar associado a outros sintomas.

Além da amiloidose AL sistémica, identifique dois tipos de amiloidoses que ocorrem mais comumente nos idosos:

I. Amiloidose relacionada com a idade (senil)/ Wild-type Transthyretin Amyloidosis (ATTR):

depósitos de transtirretina amilóide normal (ATTR) são comuns em doentes > 70 anos.
+++ Homens.
Acomete sobretudo o coração, e os doentes podem apresentar cardiomiopatia restritiva.
Alguns têm STC.
Outros órgãos raramente são envolvidos clinicamente.
II. Aβ protein amyloidosis:
depósitos de β-proteína nas placas de Alzheimer.
Também pode ser depositado nos vasos sanguíneos cerebrais (angiopatia amilóide cerebral) levando a
derrames e hemorragia, que pode mimetizar vasculite do sistema nervoso central.

Amiloidose AL localizada - o que é e como se apresenta

A amilóide pode ocorrer em depósitos localizados, assemelhando-se a tumores.

• Locais mais comuns: pulmão, a pele, a laringe, o olho e a bexiga

• Os depósitos são atribuídos a um infiltrado focal de células B monoclonais que produzem cadeias leves
amiloidogênicas.
• Se os depósitos de amiloide estão interferindo na função do órgão ou causando sangramento, pode-se
realizar uma excisão cirúrgica ou a laser.
• A progressão desta forma localizada para doença sistêmica ou mieloma é extremamente rara.

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Tratamento amiloidose AL sistémica: O controlo da produção de cadeias leves por células plasmáticas em
proliferação tem justificado o uso de agentes citotóxicos. Os regimes contendo melfalano e dexametasona
demonstraram ser eficazes.

• Em pacientes de baixo risco sem envolvimento cardíaco: quimioterapia de alta dose com transplante
autólogo de células-tronco do sangue periférico
• Em pacientes de risco intermediário e alto: quimioterapia sem transplante de células-tronco é recomendada.
• Os regimes com bortezomibe e lenalidomida estão sendo investigados.
• O dartumumabe (anti- CD38) também pode ser adicionado a esses regimes para eliminar as células B clonais.
• Qualquer uma dessas terapias deve diminuir os níveis séricos/urinários das cadeias leves livres em > 50%
para aumentar a sobrevida.
• Digitálicos, bloqueador do canal de cálcio e beta-bloqueadores devem ser evitados em doentes com
envolvimento cardíaco devido aos eventos cardíacos adversos consequentes.

Uma terapia que está sendo investigada para todos os tipos de amiloidose é: miridesap + dezamizumabe

• miridesap, que se liga a SAP e faz com que seja eliminada do sangue
• dezamizumabe, que é um anticorpo contra SAP que fixa o complemento e estimula macrófagos a ingerir
depósitos de amiloide no tecido

Fatores de prognóstico na amiloidose AL sistémica:

A sobrevida média geral para amiloidose AL sistémica é de 12 a 15 meses!!!!!!!

• Causa mais comum de morte: envolvimento cardíaco.

• A presença de mieloma múltiplo reduz significativamente a sobrevida média.

A presença de insuficiência cardíaca está associada ao pior prognóstico (sobrevida média, 6 meses).
O melhor prognóstico é em doentes com neuropatia periférica, se ocorre como manifestação única (sobrevida
média de 56 meses)
A presença de um aumento da creatinina sérica e a ausência de diminuição das cadeias leves livres no soro/urina
com a terapia são sinais de mau prognóstico

::::: AMILOIDOSE AA SISTÉMICA:

A amiloidose AA sistémica, anteriormente chamada de amiloidose secundária ou reativa, é atribuível à deposição

de fragmentos de SAA que formam fibrilas amilóides.

Pode complicar qualquer doença inflamatória crónica (infecciosa, neoplásica, reumática ou síndromes febris
periódicas hereditárias)

• MAS até 7% dos doentes com amiloidose AA não apresentam doença inflamatória crónica  alguns deles
podem ter uma síndrome autoinflamatória não diagnosticada ou doença de Castleman.

A característica clínica mais comum na amiloidose AA é o ENVOLVIMENTO RENAL (70% -90%) seguido por
hepatoesplenomegalia.

• A doença cardíaca clínica e o envolvimento do sistema nervoso autónomo são menos comuns do que na
amiloidose AL.

Doentes com amiloidose AA atribuível a uma doença inflamatória crónica (reumática, doença de Crohn) têm uma
progressão lenta VERSUS doentes com amiloidose AA atribuível a uma infeção crónica não tratada que pode ser
rapidamente progressiva.

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Distúrbios infeciosos e neoplásicos mais comumente associados à amiloidose AA sistémica:

As três doenças reumáticas mais comumente complicadas pela com amiloidose AA sistémica:

• Incidência de 5% a 15% na AR, artrite idiopática juvenil (AIJ) e espondilite anquilosante (EA).
• Com as novas terapias disponíveis para essas doenças, a frequência da amiloidose AA sistémica é muito
menor (<1%).

Tratamento e o prognóstico da amiloidose AA sistémica:

Um princípio básico é controlar a doença inflamatória subjacente.

• Agentes biológicos estão disponíveis para controlar as artrites inflamatórias (AR, AIJ e AS) e as síndromes
autoinflamatórias.
• A colchicina profilática (1,2-1,8 mg/dia) é eficaz na supressão dos episódios inflamatórios e na amiloidose
subsequente observada na febre familiar do Mediterrâneo.
• Foi relatado que o tratamento cirúrgico da osteomielite com amputação e terapia cirúrgica agressiva para a
doença de Crohn reverte ou resolve a síndrome nefrótica.
• A medição dos níveis de SAA pode monitorizar o sucesso da terapia.
• A sobrevida média em pacientes com amiloidose AA cuja doença inflamatória subjacente não é suprimida é
de 5 a 10 anos, com 40% a 60% dos pacientes morrendo de insuficiência renal

Formas de amiloide localizadas no tecido endócrino

 ACal (calcitonina) - carcinoma medular da tiroide.

 AANF (fator natriurético atrial) - amiloide atrial isolado.
 AIAPP (polipeptídeo de ilhota amilóide) - diabetes mellitus tipo 2, insulinoma.
 APro (prolactina) - amiloide local em prolactinomas

::::: Β2 MICROGLOBULIN AMYLOIDOSIS

A amiloidose associada à diálise é causada por depósitos deβ2-microglobulina amilóide

• β2-microglobulina é o cadeia invariante da molécula de classe I do complexo principal de

histocompatibilidade.
• Os níveis séricos deβ2-microglobulina estão aumentados em 50 a 100 vezes o normal em doentes sob
diálise. MAS altos níveis por si só não predizem o desenvolvimento de amilóide.
• Geralmente, os doentes com amiloidose estarão em hemodiálise por pelo menos 5 anos.
• Até 80% dos pacientes que se submetem à diálise por > 15 anos terão evidência de amiloidose.

Apresentam QUEIXAS PRINCIPALMENTE OSTEOARTICULARES:

I. STC é a primeira e mais comum apresentação clínica.

II. Artralgias crónicas, especialmente dos ombros, também podem ocorrer.
III. Incapacidade de levantar os braços acima da cabeça.
IV. Derrames articulares não inflamatórios persistentes em grandes articulações podem ocorrer

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 V. Depósitos deβ2-microglobulina amilóide podem ser encontrados no sedimento do líquido sinovial com a
coloração vermelho do Congo
VI. Espondiloartropatia com destruição do disco intervertebral (simula infecção) e erosões paravertebrais.
VII. Alterações ósseas císticas (carpais e outros ossos) podem ocorrer  formação de cistos.

Raramente, outras áreas (pele, trato gastrointestinal, coração) estão envolvidas.

O tratamento é o transplante renal

::::: HEREDITARY AMYLOIDOSIS

A polineuropatia amilóide familiar é uma doença autossómica dominante com início de pico entre 20 e 60 anos.

• As características clínicas são semelhantes às da amiloidose AL.

Uma história familiar de amiloidose deve ser pesquisada e pode ou não estar presente porque as mutações ATTR
espontâneas podem ocorrer esporadicamente (variantes num único aminoácido de TTR)

Clínica:

• Neuropatia periférica e autonómica progressiva.

• O coração e o sistema de condução também podem estar envolvidos.

Tratamento:

• Transplante hepático, que remove a fonte da produção de TTR variante e a substitui por TTR normal.
• A morte ocorre dentro de 5 a 15 anos sem transplante hepático.
• Foi demonstrado que um tratamento médico, tafamidis meglumina, se liga aos tetrâmeros TTR e estabiliza-
os, evitando a formação de fibrilas e deposição de amiloide.
• Curiosamente, diflunisal, um anti-inflamatório não esteroide, também estabiliza os tetrâmeros TTR
• Outras terapias em estudos incluem patisiran e inotersen  terapias direcionadas a RNA que interferem na
síntese hepática de TTR.

Outras formas de amiloidose hereditária sistémica foram relatadas:

Além das 100 formas variantes de TTR que foram relatadas como causadoras de amiloidose, outras proteínas
variantes que podem causar depósitos e sintomas de amiloide incluem:

• mutações em genes para cistatina C (angiopatia amilóide cerebral com hemorragia em pacientes islandeses)
• mutações em genes para a gelsolina (neuropatias cranianas)
• mutações da lisozima, fibrinogênio Aα-e a apolipoproteína AI e AII podem causar amilóide visceral,
geralmente causando nefropatia.

Estas formas autossómicas dominantes de amiloidose têm um prognóstico pior do que a polineuropatia amiloidótica
familiar (mutações TTR).

::::: DIAGNÓSTICO DE AMILOIDOSE: confirmado por biópsia tecidular !!!!

Os depósitos amilóides aparecem como material hialino na microscopia de luz. O tecido corado com vermelho Congo
mostra a birrefringência verde-maçã característica sob luz polarizada. A coloração com tioflavina T produz uma
fluorescência verde-amarela intensa. A coloração imunohistoquímica do tecido pode ser feita para caracterizar o
tipo de subunidade da proteína da fibrila amilóide, especialmente AA e ATTR amilóide.

Local de biopsia e sua rentabilidade:

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A aspiração do tecido adiposo abdominal é realizada injetando soro fisiológico na gordura da parede abdominal
cerca de 10 cm lateralmente ao umbigo usando uma agulha conetada a uma seringa de 20 mL e sugando de volta. A
gordura obtida é processada para coloração com vermelho do Congo.

• É positivo em 80% a 90% dos pacientes com amiloidose AL ou ATTR

• É positivo em 60% a 70% dos pacientes com amiloidose AA.
• 15% dos pacientes com amiloidose AL sistémica terão uma aspiração do tecido adiposo abdominal e biópsia
de medula óssea negativa!!!!!!!!!!

Se os exames de biópsia forem negativos, a biópsia de um local clinicamente envolvido pode ser realizada, atenção
ao risco de hemorragia que pode ser substancial.

 Portanto, não biopsar um fígado muito aumentado.

Que estudos laboratoriais e de imagem adicionais devem ser realizados:

• TODOS OS DOENTES com amiloidose sistémica devem ser avaliados quanto à evidência de uma discrasia de
células plasmáticas associada, solicitando eletroforese e imunoeletroforese e cadeias leves livres no soro e
urina. Se todos esses testes forem negativos, é improvável que a amiloidose seja atribuída a uma discrasia de
células plasmáticas.
• Em doentes com sintomas consistentes com amiloidose sistémica hereditária, deve-se realizar uma análise
de DNA para identificar a proteína variante amiloidogênica.
• RNM ou ecografia das articulações envolvidas (especialmente ombros): manguito rotador > 8 mm de
espessura com depósitos ecogénicos (sensibilidade 72%, especificidade 97%).
• Cintilografia com componente SAP (captação de componente P de substância amilóide) pode ser usada para
estabelecer a extensão da doença e monitorar a resposta à terapia. A sensibilidade é de 90% para a detecção
de amilóide AL e AA, mas apenas 48% para ATTR.

Firestein & Kelly's Textbook of Rheumatology- cap123 - Tabelas

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